马斯克再次背书：这种减肥补品真的神奇吗？

Wegovy在社交媒体上引发了讨论，它是一种GLP-1受体激动剂药物。GLP-1药物现如今已成为诺和诺德和伊利莎白·莉莉制药巨头的摇钱树，推动诺和诺德成为欧洲市值最高的公司，超过了路威酩轩集团。

据说坚持每周注射，体重可以减少15%。像埃隆·马斯克这样的名人在各个平台上都对它大加赞赏。这些新型减肥药不仅仅是化妆品产品；它们将惠及全球数十亿与肥胖作斗争的普通人。

据统计，全球超过五分之一的人口超重或肥胖。世界肥胖联盟预测，到2035年，这一数字将增至40亿以上，超过一半的人口将面临超重或肥胖问题。

肥胖是一种医学状况，而胰高血糖素样肽-1（GLP-1）药物目前被公认为科学有效的治疗方法。 在过去几十年里，对付肥胖的方法主要集中在鼓励改变生活方式而不是药物治疗上。这是因为以前的减肥药物治疗方法是无效或不可靠的。然而，对于肥胖作为真正可以导致糖尿病、心脏病、高血压、中风、痛风和各种癌症的医学状况的理解正在改变。随着诺和诺德的Wegovy等新药物的研发和商业化，现在有了科学有效的治疗方法，特别是GLP-1受体激动剂药物。

GLP-1目前是减肥领域的主流研究目标，市场空间超过1000亿美元。 GLP-1受体激动剂全球市场规模已超过200亿美元，J.P.摩根预测到2030年，约有1500万肥胖患者将使用GLP-1药物，年销售额将超过1000亿美元。仅美国市场的销售额预计将接近500亿美元。

根据杰富瑞的报告，到2031年，这些药物的市场规模预计将超过1500亿美元。这相当于所有癌症药物的销售额，约为1850亿美元。换句话说，GLP-1类药物将变得和β受体阻滞剂或他汀类药物一样普及。

肥胖受到发展、遗传、环境、饮食和生活方式等多种因素的影响。现代生活方式以过量供应食物、高卡路里加工食品、久坐行为和现代习惯为特征，这些都导致了肥胖的发生。许多人通过节食减轻体重，但身体往往通过减缓新陈代谢来抵抗重新增重。这导致了在不增重的情况下能摄入的食物量逐渐减少，使得保持节食的努力变得具有挑战性。

另一方面，与其他方法相比，GLP-1RA药物提供了多种好处，包括降低血糖、调节血脂水平、控制体重和降低血压。它们在达到血糖目标的成功率方面更高，并且低血糖的风险更低。

GLP-1是一种类似激素的药物，可以与特定受体结合，通过多种途径参与调节和维持稳定的血糖水平。它的作用包括促进胰岛素分泌、抑制过多的胰高血糖素分泌和延缓胃排空。此外，GLP-1还可以增加饱腹感。临床研究表明，持续激活GLP-1受体与减重有关。换句话说，GLP-1可以整合营养信号，控制食物摄入、能量吸收和消化。

当血糖水平升高时，GLP-1与胰岛β细胞上的受体（GLP-1受体）结合，并通过四种主要方式实现生物调节：1）促进胰岛素分泌和合成；2）促进胰岛β细胞增殖和新生；3）抑制胰岛β细胞凋亡；4）减少内质网应激并抑制细胞代谢紊乱。此外，GLP-1还可以通过与胰岛α细胞上的受体结合或间接抑制α细胞的葡萄糖生成素分泌来调节血糖水平。

胰岛β细胞中GLP-1受体依赖的胞内信号传导通路。GLP-1R的激活涉及胰岛素分泌和合成（绿色）、β细胞增殖和新生（蓝色）、抑制细胞凋亡（红色）以及减轻内质网应激（紫色）。

GLP-1受体不仅存在于胰腺细胞中，还表达在多种组织如胃肠道、心脏、皮肤和神经系统中。 GLP-1通过抑制胃排空和胃酸分泌，影响中枢神经系统，减少食欲，诱导饱腹感，从而通过各种途径实现体重控制。

此外，GLP-1还与其他参与胰岛素作用的靶器官结合，如肝脏、骨骼肌和脂肪组织，促进这些组织中的糖原合成和脂肪形成， 从而产生降血压和降脂作用，同时保护心血管系统。

GLP-1还可以作用于中枢神经系统，增强学习和记忆功能，从而提供 神经保护.

GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）在糖尿病治疗中起着重要作用，特别是在减少心血管风险方面。 心血管疾病（CVD）是糖尿病患者的主要死因，受多种因素的影响。控制心血管危险因素可以显著降低心血管事件的风险。因此，糖尿病管理的新概念还强调在糖尿病患者中降低CVD风险。

美国糖尿病协会强调GLP-1RAs在降低心血管风险方面的证据，并推荐它们的使用。 根据一项研究，与其他降糖药物相比，GLP-1RA药物，特别是利拉鲁肽、塞鲁司肽和度拉鲁肽，具有明显的心血管益处。它们通过多种机制发挥心脏保护作用，从而改善心血管安全性和降低CVD风险。

如果诺和诺德的关键CVOt研究SELECt证明其药物能够显著减少心脏病发作、中风和心血管死亡的风险，公司将进一步得到股价升值。 在2023年欧洲心脏病学会（ESC）大会上，诺和诺德宣布了其临床试验阶段的中期结果。STEP HFpEF试验的结果显示，在患有保留射血分数（HFpEF）的肥胖患者中，使用Wegovy相较于安慰剂，改善了心力衰竭症状并降低了心力衰竭住院率。Wegovy展现了与已批准的心力衰竭特定药物相似的疗效。

根据STEP HFpEF和SELECt试验的主要结果，Wegovy在诊断为心血管疾病的患者中，可以将主要不良心血管事件（MACE）的发生率减少20%。 这表明使用Wegovy可以降低心血管疾病的风险，突显了需要转变对心血管疾病的治疗范式，重点放在肥胖治疗上。Wegovy SELECt试验的积极结果将导致心脏病学实践的范式转变，肥胖治疗应成为未来治疗策略的核心。

总体而言，STEP HFpEF数据本身支持在HFpEF患者中使用Wegovy，这些患者占总体肥胖人口的1-2%。来自SELECt试验的进一步研究数据将于2023年11月在美国心脏协会（AHA）大会上呈现，这可能会导致心血管疾病治疗范式的转变，进一步支持诺和诺德的强劲增长。

2022年12月，Wegovy的适用人群扩大到12岁及以上的青少年，成为首个也是唯一一个每周一次的处方药物，用于青少年肥胖症治疗（基于STEP-TEENS研究）。这进一步展示了这种药物在治疗肥胖症中的潜力和有效性。

Mounjaro / Wegovy的疗效通常持续两年。 在使用Wegovy和Mounjaro之后，患者通常能够持续两年减重。如果减重无法持续，应考虑联合治疗（Wegovy加上苯丙胺）。

由于停药可能导致体重回升以及减重药物的潜在依赖性，药物使用的持续时间间接延长。 诺和诺德尚未透露像Wegovy这样的药物的平均用药时间。然而，据《经济学人》报道，那些开始服用新药物的人很可能终身依赖于这些药物。如果停药，体重会回升，类似于大多数传统节食方法。在停用2.4毫克剂量的塞麦古列之后的第一年，人们的体重往往恢复到之前体重的三分之二。有些个体甚至可能比开始用药前体重更重。制药公司已经意识到持续注射的必要性，但由于缺乏关于终身用药的长期效果的数据，医生更加谨慎。英国草拟的《全国指南》指出，塞麦古列用于减重的治疗时间不应超过两年。

患者不仅对恢复失去的体重感兴趣，还重视更广泛的健康效益。如果疗效数据支持患者获得心血管益处，医生将建议长期使用这些药物。 预计继续接受治疗的患者比例将增加50%以上。大多数患者将至少坚持治疗一年，而一些人在体重稳定后可能过渡到间歇使用。

在美国，Wegovy的成本约为每月1300美元，而Ozempic的成本约为每月900美元。基于这些价格，终身处方可能显得昂贵。然而，医疗保险的介入将改善这种情况，特别是考虑到它们对改善心血管疾病(CVD)的影响。处方者和支付方将偏爱减少并发症并降低更广泛的医疗成本的减重药物。此外，根据J.P.摩根的预测，肥胖症(和2型糖尿病)的定价将每年下降，到2030年达到约4000美元的净价格。

欧洲预计将扩大GLP-1在多个适应症中的前景。全球GLP-1类似物的开发已逐渐从2型糖尿病和肥胖症扩展到其他领域，如非酒精性脂肪肝病，帕金森病和改善糖尿病并发症。根据诺和诺德2022年财务报告的展示资料，在糖尿病和肥胖症适应症之外，赛诺美昂也定位于心血管疾病，非酒精性脂肪肝病，慢性肾病，阿尔茨海默病和心力衰竭等适应症领域。这些都是具有巨大临床潜力的领域。

Eli Lilly预计将在2024年第一季度获得关于睡眠呼吸暂停的数据，并在2024年第二季度获得关于高频心力衰竭的数据。此外，预计GLP-1类似物将用于治疗慢性肾功能不全在2024年年底到2025年之间，并且预计在2026/2027年用于治疗主要不良心血管事件(MACE)。

多靶点激动剂已成为当前研究的热点。 截至2023年8月，几种全球双重/多靶点激动剂已进入临床试验阶段，主要集中在GLP1R/GIPR，GLP-1R/GCGR等组合上。在GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR的双重靶点组合中，Eli Lilly，阿斯利康和默克等公司已经做出了战略布置。多靶点药物在疗效和患者依从性方面具有重大优势。