马斯克的又一次认可：减肥补充剂真的神奇吗？

Wegovy 是一种 GLP-1 受体激动剂药物，在社交媒体上引发了讨论。GLP-1 药物现已成为制药巨头诺和诺德和礼来公司的金矿，推动诺和诺德超越路威登集团，成为欧洲最有价值的公司。

据说，坚持每周注射一次，体重可以减轻15％。像埃隆·马斯克这样的名人在各种平台上都对此表示赞赏。这些新型减肥药不仅仅是化妆品；它们将使全球数十亿与肥胖作斗争的普通人受益。

据统计，超过五分之一的全球人口超重或肥胖。世界肥胖联合会预测，到2035年，这一数字将增加到40亿以上，超过一半的人口面临超重或肥胖问题。

肥胖是一种疾病，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）药物目前被认为是科学有效的治疗方法。 在过去的几十年中，解决肥胖问题的方法主要侧重于鼓励生活方式的改变，而不是药物治疗。这是因为以前的减肥药物治疗方法无效或不可靠。但是，人们对肥胖是一种可能导致糖尿病、心脏病、高血压、中风、痛风和各种癌症的真正疾病的理解正在发生变化。随着诺和诺德的Wegovy等新药的开发和商业化，现在有科学有效的治疗方法可用，特别是 GLP-1 受体激动剂药物。

GLP-1 目前是减肥领域的主流研究目标，市场空间超过1000亿美元。 GLP-1 受体激动剂的全球市场规模已经超过200亿美元，摩根大通预测，到2030年，大约有1500万肥胖患者将使用 GLP-1 药物，年销售额超过1000亿美元。仅在美国市场的销售额就有望接近500亿美元。

根据杰富瑞集团的数据，到2031年，这些药物的市场规模预计将超过1500亿美元。这与所有抗癌药物的总销售额相当，约为1850亿美元。换句话说，GLP-1 药物将像 β 受体阻滞剂或他汀类药物一样普遍。

肥胖受进化、遗传、环境、饮食和生活方式等各种因素的影响。以食物供应过剩、高卡路里加工食品、久坐不动的行为和现代习惯为特征的现代生活方式会导致肥胖。许多人通过节食来减肥，但是身体经常通过减缓新陈代谢来努力恢复体重。这导致人们在不增加体重的情况下可以摄入的食物量逐渐减少，这使得持续节食变得困难。

另一方面，GLP-1RA 药物具有多种益处，包括降低血糖、调节血脂水平、控制体重和降低血压。与其他方法相比，它们在实现血糖目标方面的成功率更高，发生低血糖的风险也更低。

GLP-1 是一种类似激素的药物，可以与特定的受体结合，并通过多种途径参与调节和维持稳定的血糖水平。它的作用包括促进胰岛素分泌、抑制过多的胰高血糖素分泌和延缓胃排空。此外，GLP-1 可以增加饱腹感。临床研究表明，GLP-1 受体的持续激活与体重减轻有关。换句话说，GLP-1 可以整合营养信号来控制食物摄入、能量吸收和同化。

当血糖水平升高时，GLP-1 与胰腺 β 细胞的受体（GLP-1 受体）结合，通过四种主要方式实现生物调节：1）促进胰岛素分泌和生物合成；2）促进胰腺 β 细胞的增殖和新生；3）抑制胰腺 β 细胞的凋亡；4）减少内质网应激和抑制细胞代谢障碍。此外，GLP-1 还可以通过与胰腺 α 细胞的受体结合或间接抑制 α 细胞分泌胰高血糖素来调节血糖水平。

胰腺 β 细胞中的 GLP-1 受体依赖性细胞内信号通路。GLP-1R 激活参与胰岛素分泌和生物合成（绿色）、β 细胞增殖和新生（蓝色）、抑制细胞凋亡（红色）和缓解内质网压力（紫色）。

GLP-1 受体不仅存在于胰腺细胞中，还存在于胃肠道、心脏、皮肤和神经系统等多个组织中表达。 GLP-1 通过抑制胃排空和胃酸分泌、影响中枢神经系统、降低食欲和诱发饱腹感来发挥其作用，从而通过各种途径实现体重控制。

此外，GLP-1 与参与胰岛素作用的其他靶器官结合，例如肝脏、骨骼肌和脂肪组织，促进这些组织中的糖原合成和脂肪形成， 产生血压和降脂作用，同时保护心血管系统。

GLP-1 还可以作用于中枢神经系统，增强学习和记忆功能，从而提供 神经保护.

GLP-1 受体激动剂 (GLP-1RA) 在糖尿病治疗中起着重要作用，尤其是在降低心血管风险方面。 心血管疾病（CVD）是糖尿病患者死亡的主要原因，受多种因素的影响。控制心血管危险因素可以显著降低心血管事件的风险。因此，糖尿病管理的新概念还强调降低糖尿病的心血管疾病风险。

美国糖尿病协会强调了GLP-1RA在降低心血管风险方面的证据，并建议使用它们。 根据一项研究，与其他降糖药物相比，GLP-1RA 药物，尤其是利拉鲁肽、索玛鲁肽和度拉鲁肽，具有明显的心血管益处。它们通过多种机制发挥心脏保护作用，从而提高心血管安全性并降低心血管疾病风险。

如果诺和诺德的关键CVOT研究SELECT证明其药物可以显著降低心脏病发作、中风和心血管死亡的风险，那么该公司将进一步升值。 在2023年欧洲心脏病学会（ESC）大会上，诺和诺德公布了其分期试验的中期结果。STEP HfPef试验的结果表明，在射血分数保持不变（HfpEF）的肥胖心力衰竭患者中，与安慰剂相比，使用Wegovy可改善心力衰竭的严重程度并降低心力衰竭住院率。Wegovy的疗效与批准的心力衰竭特异性药物相当。

根据STEP Hfpef和SELECT试验的主要结果，Wegovy可以将诊断为心血管疾病的患者的主要心血管不良事件（MACE）减少20％。 这表明使用Wegovy可以降低患心血管疾病的风险，这凸显了心血管疾病治疗模式转变的必要性，将重点放在肥胖治疗上。Wegovy SELECT试验的积极结果将导致心脏病学实践的模式转变，肥胖治疗应成为未来治疗策略的核心。

总体而言，STEP HfPef数据本身支持在HfpEF患者中使用Wegovy，这些患者占肥胖总人口的1-2％。SELECT试验的更多研究数据将在2023年11月的美国心脏协会（AHA）会议上公布，这可能会导致心血管疾病治疗模式的转变，进一步支持诺和诺德的强劲增长。

2022年12月，符合条件的Wegovy人群扩大到12岁及以上的青少年，使其成为第一个也是唯一一个每周为青少年开一次的抗肥胖药物（基于STEP-TEENS）。这进一步证明了这种药物在治疗肥胖方面的潜力和有效性。

Mounjaro/Wegovy 的疗效通常持续两年。 使用Wegovy和Mounjaro后，患者通常会持续减肥两年。如果体重减轻不持续，则应考虑联合疗法（Wegovy加芬特明）。

由于停药后体重恢复的可能性以及减肥药物的潜在依赖性，因此间接延长了吸毒时间。 诺和诺德尚未透露Wegovy等药物的平均用药时间。但是，据《经济学人》报道，那些开始服用新药的人很可能会终身依赖新药。如果停止服药，体重就会恢复，这与大多数传统的节食方法类似。在停用2.4 mg剂量的索玛鲁肽后的第一年，人们的体重往往会恢复到先前体重的三分之二。有些人的体重甚至可能比开始服药之前增加更多。制药公司已经认识到持续注射的必要性，但由于缺乏有关终身用药长期影响的数据，医生更加谨慎。英国的国家指南草案规定，索玛鲁肽减肥治疗的持续时间不应超过两年。

患者不仅对恢复减肥感兴趣，而且还看重更广泛的健康益处。如果疗效数据支持患者对心血管有益，医生会建议长期使用这些药物。 预计继续治疗的患者比例将增加50％以上。大多数患者会坚持治疗至少一年，而有些患者在体重减轻稳定后可能会过渡到间歇性使用。

在美国，Wegovy每月的费用约为1300美元，而Ozempic的费用约为900美元。根据这些价格，终身处方可能显得昂贵。但是，医疗保险的参与将改善这种情况，特别是考虑到它们对改善心血管疾病（CVD）的影响。处方者和付款人将偏爱减肥药物，以减少并发症并降低更广泛的医疗成本。此外，摩根大通预测，肥胖（和T2D）的价格将每年下降，到2030年将达到每年约4,000美元的净价格。

预计市场将在多种适应症中扩大 GLP-1 的前景。全球 GLP-1 类似物的开发已从 2 型糖尿病和肥胖逐渐扩展到其他领域，例如非酒精性脂肪肝病、帕金森氏病和糖尿病并发症的改善。根据诺和诺德的2022年财务报告演示材料，除了糖尿病和肥胖症的适应症外，索玛鲁肽还可用于心血管疾病、非酒精性脂肪肝病、慢性肾脏病、阿尔茨海默病和心力衰竭的适应症。这些都是具有巨大临床潜力的领域。

礼来公司预计将在2024年第一季度获得睡眠呼吸暂停的数据，并在2024年第二季度获得高频心力衰竭的数据。此外，GLP-1 类似物预计将在2024年底至2025年之间用于治疗慢性肾衰竭，并在2026/2027年用于治疗重大心血管不良事件（MACE）。

多靶激动剂已成为当前的研究热点。 截至2023年8月，几种全球双/多靶点激动剂已进入临床试验阶段，主要集中在GLP1R/GIPR、GLP-1R/GCGR等组合上，在GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR的双靶组合中，礼来、阿斯利康和默沙东等公司已经做出了战略安排。多靶点药物在疗效和患者依从性方面具有显著的优势。