■アンジェス＜4563＞のEmendoBioの開発状況
2. 事業戦略
Emendoは2023年まで独自のOMNIヌクレアーゼの開発にあたり、その探索と最適化を労働集約的に行ってきたため、開発人員が100名を超えていたが、現在はこれまで蓄積した大量のデータベースにコンピューティング技術を活用して開発を行う知識集約型の研究開発体制に移行しており、イスラエルの研究所の人員規模も約30名までスリム化した。一方、米国では臨床試験開始に向けた準備を進めると同時に、同社主導で開発パイプラインやOMNIプラットフォーム技術に関するライセンス活動を強化していく方針となっており、体制を構築するための準備を進めている状況にある。
2024年3月には初のライセンス契約も締結した。具体的には、がん免疫療法の一種である遺伝子改変T細胞療法※1の1つであるTCR-T細胞治療薬の開発で業界をリードするスウェーデンのAnocca※2と、OMNI-A4ヌクレアーゼの使用権についての非独占的ライセンス契約を締結した。AnoccaはOMNI-A4ヌクレアーゼを用いて安全かつ効率的に開発を進め、難治性固形がんにおけるKRAS変異を標的とした初の臨床試験を2024年に開始する予定となっている。Anoccaでは、遺伝子編集技術としてOMNIプラットフォームとCRISPR/Cas9の両方の技術を試した結果、OMNIプラットフォームを高く評価し、今回の契約に至っている。Anoccaでは両技術を比較した研究成果も論文として発表する予定であり、同論文が発表されれば、さらに注目度も高まるものと予想される。なお、今回の契約締結によってEmendoは契約一時金（50万米ドル）と開発マイルストーンを合わせて総額で最大約100百万米ドルを受領する可能性があり、製品が販売された場合にはロイヤリティも受領することになる。
※1 遺伝子改変T細胞療法とは、患者自身から取り出したT細胞内にがん抗原特異的T細胞受容体（TCR）やキメラ抗原受容体（CAR）を遺伝子改変操作によって発現させ、同細胞を増殖させて体内に戻すことでがん細胞を攻撃する治療法。国内ではCAR-T細胞療法の「キムリア（R）」（ノバルティス ファーマ(株)）が2019年に製造販売承認されている。CAR-Tは血液がん領域、TCR-Tは固形がん領域で副作用の少ない治療法として開発が進められている。
※2 2014年の設立で、科学者、エンジニア、ソフトウェア開発者を中心に従業員数は100名を超える。特定の抗原を認識するTCRを発現するT細胞を選別、培養する技術を保有しており、複数のがん標的に対するTCR-T療法のライブラリーを持ち、40を超える製品候補を抱えている。これまでに150百万米ドルの資金調達を行った。
そのほかの企業との契約交渉についても、特定の開発プロジェクトで同技術を利用したい企業と、複数の開発プロジェクトで包括的に同技術を利用したい企業等がある。いずれにしてもEmendoでは疾患別に非独占的ライセンス契約を締結し、幅広い企業や医療機関等で同技術を活用してもらい、遺伝性疾患の治療技術の進歩に貢献したい考えだ。
なお、開発パイプラインのうち、ELANE（好中球エラスターゼ遺伝子）変異による重症先天性好中球減少症
（SCN）※を対象とした臨床試験については、FDAとIND申請に向けた協議と並行してライセンス交渉も進めている。同治療技術に関心を寄せる医療機関等も多いため非独占的契約となる可能性が高いが、2024年内の進捗が期待できそうだ。
※重症先天性好中球減少症とは、骨髄における顆粒球系細胞の成熟障害により発症する遺伝性疾患で、遺伝子変異により出生後の早期から好中球減少による中耳炎、気道感染症、蜂窩織炎、皮膚感染症を反復し、肺炎や敗血症などその他の疾患に至るケースもある。100万人に2人の割合で発症する希少疾患で、SCNの約7割はELANE変異による。
SCNの現在の治療法は、ST合剤（抗生剤、スルファメトキサゾール・トリメトプリム）による感染予防が一般的で、感染症がコントロールできない場合にはG-CSF※を使用して好中球の誘導を促す。ただ、G-CSFを高用量で使用した場合、骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病へ移行し、造血幹細胞移植が必要となるケースもある。Emendoでは患者から造血幹細胞を取り出し、OMNIヌクレアーゼ技術を用いて正常な機能を有するELANEを発現させたうえで患者の体内に戻し、好中球の機能を回復させる根治療法の開発を目指している。Emendoが実施した動物実験では、正常な遺伝子を傷つけずに異常な遺伝子のみを正確に区別して破壊することで造血幹細胞が好中球に分化できたことを確認しており、同論文に関しては世界最大の遺伝子治療及び細胞治療の研究者団体のジャーナルにも掲載された。
※G-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）：サイトカインの一種で顆粒球産出の促進、好中球の機能を高める作用がある。
米国ではゲノム編集技術を用いた臨床開発段階のバイオベンチャーが複数社上場しており、時価総額は収益化前段階でも数億米ドル（数百億円）から数十億米ドル（数千億円）規模になっている。特に、初の製造販売承認を取得したCRISPR Therapeuticsについては時価総額で45億ドル（約7千億円）を超える水準まで評価されている。国内でゲノム編集技術のバイオベンチャーとしてはモダリス＜4883＞が上場しているが、時価総額は25億円程度にしか過ぎない。開発の進捗状況やパイプラインの潜在価値、ライセンス契約の有無等によって異なるものの、総じて米国のほうがゲノム編集技術に対する投資家の期待値は高いと考えられる。このため、Emendoについてもいずれは米国でIPOを実施し独自で資金調達を進めていく意向だ。米国では、ゲノム編集技術を持つベンチャーと大手製薬企業が共同開発契約を締結する事例も増えている。EmendoにおいてもAnoccaとライセンス契約を締結したことを皮切りに新たな企業と共同開発契約を締結する可能性は十分にあり、今後のライセンス交渉の進展に注目したい。
※2024年7月2日終値で算出。
（執筆：フィスコ客員アナリスト 佐藤 譲）
Anges的EmendoBio开发情况
2.业务战略
Emendo从现在开始将独自致力于OMNI核酸酶探索和优化的工作，并基于大量积累的数据库利用计算技术进行知识集成型的研发，因此目前已经转变为一种知识型的研究和开发体系。同时，在美国，该公司将加强由其主导的开发管线和OMNI平台技术方面的许可活动，并准备构建体系。
到2024年3月，已经签订了第一个许可协议。具体而言，瑞典Anocca治疗是致力于开发基因改良T细胞疗法*1中的TCR-T细胞治疗药物，并引领了该领域的发展，与OMNI-A4核酸酶的非排他性许可协议签订。Anocca在OMNI-A4核酸酶的协助下安全而有效地进行开发，并计划在2024年开始针对难以治愈的固体肿瘤中的KRAS突变进行首次临床试验。 这对Anocca来说是一项具有里程碑意义的成果，他们试验了两种基因编辑技术：OMNI平台和CRISPR/Cas9技术，结果Anocca高度评价了OMNI平台，双方开始进行技术合作。Anocca计划发表这两项技术的比较研究成果，预计该论文的出版将会引起广泛的关注。此次许可协议签订将使Emendo公司获得许可金（50万美元）和开发里程碑的潜在收入，两者总额最高达100百万美元。 如果该产品销售，公司还将收取版税。
*1基因改良T细胞疗法是一种癌症免疫疗法，通过基因改良操作在患者自己的T细胞内表达起癌症特异性的T细胞受体（TCR）或嵌合抗原受体（CAR），然后增殖产生大量能够识别和打击癌细胞的T细胞。CAR-T用于血液肿瘤领域，TCR-T用于固体肿瘤领域，它们是治疗副作用较少的治疗技术。市场上已经有CAR-T细胞治疗药物“KYMRIA（R）”（Novartis Pharma (株)）获得了2019年的制造许可。
*2成立于2014年，拥有超过100名员工，其中包括科学家、工程师和软件开发人员，具有筛选和培养TCR T细胞的技术，拥有针对多种癌症靶点的TCR-T治疗的库，拥有超过40种候选产品。迄今为止，该公司已经筹集了150百万美元。
此外，还存在与其他公司进行协商的契约，包括特定的企业希望在开发特定项目中使用该技术，以及希望在多个开发项目中综合使用该技术的企业等。Emendo希望签订非排他性许可协议，针对各种疾病，促进企业和医疗机构广泛使用该技术，为遗传性疾病的治疗技术进步做出贡献。
除夕夜的开发管线之一集中于致力于解决由ELANE（嗜中性粒细胞弹性蛋白酶基因）突变引起的严重先天性嗜中性白细胞减少（SCN）*的不良影响的临床试验。
对于在上述治疗技术方面存在兴趣的医疗机构等，由于其验证性试验也是为未来疗法服务的非排他性协议之一，因此有高潜力签订非排他性协议，进展顺利，预计2024年内将取得进展。
* 8严重先天性嗜中性粒细胞减少症是一种遗传性疾病，由于骨髓中颗粒细胞系细胞成熟障碍引起，出生后早期就会发现由于中耳炎、呼吸道感染和蜂巢性组织炎、皮肤感染等引起的嗜中性白细胞减少症，甚至可能因肺炎或败血症等疾病的影响而死亡。这种疾病是罕见病，每百万人中大约有两人患病，其中约70％与ELANE的突变有关。
SCN的治疗方法通常是通过ST联合剂（抗生素，磺胺甲噻唑-甲氧苄啶）预防感染，如果无法控制感染，则使用G-CSF※来诱导中性粒细胞。然而，如果高剂量使用G-CSF，则可能发展为骨髓畸形综合征或急性骨髓性白血病，需要造血干细胞移植的情况也有。Emendo正在开发根治性疗法，即从患者体内取出造血干细胞，使用OMNI核酸酶技术表达具有正常功能的ELANE并将其重新植入患者体内以恢复中性粒细胞功能。在Emendo进行的动物实验中，他们通过准确区分仅破坏异常基因而不伤害正常基因来将造血干细胞分化为中性粒细胞，并证实了这一点。该论文已发布在世界上最大的基因治疗和细胞治疗研究团体的杂志上。
※G-CSF（粒细胞集落刺激因子）：是一种细胞因子，促进颗粒细胞产生和提高中性粒细胞功能。
在美国，多家通过基因编辑技术进行临床研发的生物公司已经上市，即使在实现收益之前，其流通值也已达到数十亿美元（数百亿日元）的规模。特别是第一次获得制造和销售批准的CRISPR Therapeutics，其流通值已超过45亿美元（约7000亿日元）。在国内，Modulus＜4883＞是一家进行基因编辑技术的生物公司，然而其流通值也只有约25亿日元。虽然由于進捗情况，管线潜在价值，是否有许可协议等因素而有所不同，但一般认为美国投资者对基因编辑技术更为看好。因此，Emendo未来也计划在美国进行已上市新股（IPO），并单独筹集资金。在美国，基因编辑技术拥有这种初创公司与大型制药企业共同开发协议的情况也有所增加。Emendo也与Anocca签订了许可协议，可以看出希望与其他公司签订共同开发协议，有可能会引起注意。
※计算于2024年7月2日收盘价。
（撰写：FISCO客座分析师佐藤让）
