■Chordia Therapeutics＜190A＞の開発パイプライン
2. MALT1阻害薬
(1) MALT1阻害薬の作用機序と早期導出の背景
MALT1阻害薬は難治性リンパ腫向けの治療効果が期待される開発パイプラインで、前臨床試験実施後の2020年に小野薬品工業に対して早期導出を実現した。
難治性リンパ腫では、T細胞シグナルあるいはB細胞シグナル伝達経路の因子（T細胞受容体CD28、B細胞受容体CD79A/B、PLCγ1、PKCβ、CARD11）にシグナルを活性化する遺伝子変異が起こり、そのシグナルがBTKやMALT1（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転位タンパク質1）を経由してNF-kBの活性化が引き起こされ、リンパ腫が異常に増殖することが知られている。
MALT1阻害薬はこうしたシグナル伝達経路に活性化遺伝子変異を有するリンパ腫に対して、単剤あるいは他剤（BTK阻害剤等）との併用により抗腫瘍効果を示すことが期待されている。特にMALT1阻害薬は免疫チェックポイント阻害薬の不応答性の要因となることが報告されている制御性T細胞を減少させる効果を有していることから、免疫チェックポイント阻害剤との相乗的作用を示す併用薬としても期待され、オプジーボを持つ小野薬品工業が導入する意義が大きかったこと、さらに小野薬品工業ではBTK阻害薬の販売していたこともライセンス契約を行う一因になったと考えられる。同じシグナル伝達経路で複数個所を阻害できれば薬効が一段と強まるためだ。
一方、同社が早期導出を決断した背景としては、2019年にリンパ腫治療薬の業界リーダー的存在であったJanssenがMALT1阻害剤の第1相臨床試験を開始したことが大きい。同社はJanssenに対して2～3年開発が遅れている状況や資金面なども勘案した結果、自社で開発を進めるよりも早期導出したほうが良いとの経営判断となった。
(2) ライセンス契約の経済条件と開発状況
ライセンス契約の経済条件として、契約一時金8億円（2021年8月期）と第1相臨床試験開始に伴うマイルストン25億円（2023年8月期）を既に受領しており、今後の開発マイルストン及び商用マイルストンで最大496億円、並びに売上高に応じたロイヤリティを1ケタ後半から2ケタ前半パーセント得る契約となっている。
小野薬品工業におけるONO-7018（CTX-177）の開発状況については、2022年8月に米国で再発・難治性の非ホジキンリンパ腫もしくは慢性リンパ白血病を対象とした第1相臨床試験を開始（1例目の組み入れは2023年2月、目標症例数108例、試験終了予定日2027年末※）したほか、日本でも2024年8月より再発・難治性非ホジキンリンパ腫を対象とした第1相臨床試験（目標症例数24例、試験終了予定日2029年末※）を開始している。なお、MALT1阻害薬についてはONO-7018を含めて5品目が第1相臨床試験を行っている段階にある。このうち、JanssenのSafimaltibは被験者登録が完了しており、一歩先行している状況にある。
※ 出所は米国がClinicalTrials.gov、日本が臨床研究情報ポータルサイト。
その他のパイプラインについては臨床試験前段階での早期導出を目指す
3. その他のパイプライン
その他のパイプラインとして、固形がんを対象としたCTX-439（CDK12阻害薬）や血液がんを対象としたGCN2阻害薬、並びに新規パイプラインがあるが、同社はCTX-712の上市による早期収益化を最優先課題として掲げ、経営リソースを集中投下していく方針を決定している。このため、これらのパイプラインについてはCTX-177と同様に、臨床試験前の段階で導出すべくビジネスパートナーを探索していくようだ。CTX-439は、CDK12を阻害することによってRNAポリメラーゼIIによるmRNAの転写を抑制する効果がある。このmRNAの転写を抑制することで異常なmRNAが蓄積し、過剰なストレスがかかったがん細胞が死滅する作用機序となる。既に前臨床試験において動物での安全性、有効性を確認、また原薬製造は完了しており、現在は製剤化の検討段階に入っているが、同試験データを持ってライセンス交渉を進めていくことになる。GCN2阻害薬は探索研究段階であり、前臨床試験を実施後の導出を目指す。
（執筆：フィスコ客員アナリスト 佐藤 譲）
■Chordia Therapeutics＜190A＞ 开发管道
2。MALT1 抑制剂
(1) MALT1 抑制剂的作用机制和早期衍生的背景
MALT1 抑制剂正在研发中，有望对难治性淋巴瘤产生治疗作用，经过临床前试验，小野制药于 2020 年实现了早期推导。
众所周知，在难治性淋巴瘤中，T 细胞信号或 B 细胞信号通路因子（T 细胞受体 CD28、B 细胞受体 CD79A/B、plcGam1、pkcBeta、CARD11）通过 BTK 和 MALT1（粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤转位蛋白 1）激活 NF-kB，淋巴瘤异常增生。
MALT1 抑制剂作为单一药物使用或与其他药物（BTK 抑制剂等）联合使用时，有望显示出抗肿瘤作用，以对抗在该信号通路中具有激活基因突变的淋巴瘤。特别是，由于 MALT1 抑制剂具有减少调节性 T 细胞的作用，据报道，调节性 T 细胞是对免疫检查点抑制剂无反应的原因，因此预计它们也将作为与免疫检查点抑制剂产生协同作用的复方药物，而且拥有 Opdivo 的小野制药工业引入了它们，据认为 BTK 抑制剂由小野制药株式会社出售的事实也是其中之一签订许可协议的原因。这是因为如果相同的信号转导途径可以抑制多个部位，则药物作用将得到进一步加强。
同时，该公司决定进行早期推导的主要原因是，淋巴瘤治疗药物的行业领导者詹森于2019年开始了 MALT1 抑制剂的1期临床试验。考虑到詹森和财务等方面的开发延迟了2至3年的情况，该公司做出了管理层的决定，即最好尽早进行开发，而不是在内部进行开发。
（2）许可协议的经济状况和发展状况
作为许可协议的经济条件，我们已经收到8亿日元（2021/8财年）的合同一次性付款，以及与1期临床试验启动相关的25亿日元（2023/8财年）的里程碑，该协议旨在为未来的发展里程碑和商业里程碑获得最高496亿日元，以及从1位数的后半部分到2位数的前半部分的特许权使用费根据销售情况。
关于小野制药工业株式会社 ONO-7018 (CTX-177) 的开发现状，针对复发性和难治性非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴白血病的 1 期临床试验于 2022/8 年度在美国开始（目标病例数：108 例，预定测试结束日期：2027 年底*），针对复发性和难治性非霍奇金淋巴瘤的 1 期临床试验日本从 2024/8 年开始（目标案例数 24）（例如，预定的考试结束日期为 2029 年底※）已经开始。请注意，包括 ONO-7018 在内的 5 个项目正在进行 MALT1 抑制剂的 1 期临床试验。其中，詹森的Safimaltib已经完成了受试者注册，并且领先了一步。
※ 来源是美国的ClinicalTrials.gov和日本的临床研究信息门户网站。
我们的目标是在临床前试验阶段尽早推导出其他管道
3.其他管道
其他产品线包括针对实体癌的 CTX-439（CDK12 抑制剂）、靶向血液癌的 GCN2 抑制剂以及新的产品线，但该公司已将通过推出 CTX-712 进行早期货币化作为重中之重，并已决定一项集中管理资源的政策。因此，与 CTX-177 类似，在临床试验之前的阶段，似乎会寻找业务合作伙伴，以便推导出这些渠道。CTX-439 具有通过抑制 cdk12 来抑制 RNA 聚合酶 II 的 mRNA 转录的作用。通过抑制这种mRNA的转录，异常的mRNA积累，这是承受过大压力的癌细胞死亡的作用机制。动物的安全性和有效性已经在临床前试验中得到证实，该药物物质的生产已经完成，现在处于配方审查阶段，但许可谈判将根据相同的测试数据进行。GCN2抑制剂处于探索性研究阶段，我们的目标是在进行临床前试验后得出它们。
（作者：FISCO 客座分析师佐藤乔）
