■ヘリオス＜4593＞の開発パイプライン
3. HLCM051（脳梗塞治療薬）
脳梗塞は、脳の血管が詰まり、その先の細胞に栄養が届かなくなることで、脳の働きに障害が起きる疾患を指す。詰まった血管の部位により症状は異なるが、いったん発病すると命が助かったとしても、多くの場合、麻痺や言語障害などの後遺症が残る。同社決算説明資料によると、年間の発症者数は日本で33万人※、米国で69万人、欧州で84万人、中国で340万人となっており、全世界で526万人超と推計されている。
※ HLCM051の対象患者は発症後36時間以内に医療機関に運び込まれる患者となり、同条件に当てはめれば日本国内の対象患者数は6.2万人程度になると同社では推計している。
脳梗塞急性期の治療には、一般的に脳の血管に詰まった血の塊を溶かす「血栓溶解療法」や、閉塞した脳動脈内の血栓を直接回収する等で血流を再開させる「機械的血栓回収療法」が行われているが、「血栓溶解療法」の適応は発症後4.5時間以内、「機械的血栓回収療法」でも8時間以内に限定されている。このため脳梗塞発症後から一定時間が経過した後でも、治療に効果的な新薬の開発が強く望まれている。
HLCM051は、脳梗塞を発症してから36時間以内に静注投与することによって、免疫応答の場である脾臓（ひぞう）で炎症免疫細胞の活性化を抑制し、炎症や免疫反応を抑えて神経細胞の損傷を抑制、さらに抗炎症性細胞を増殖させ、栄養因子を放出することで神経保護作用の効果が期待される。
開発の進捗状況としては、同社が日本で第2/3相試験を実施し2022年11月に結果を発表したほか、2023年10月にアサシスが米国での第3相試験の中間解析結果を発表している。日本では脳梗塞発症から18～36時間以内の患者220人をHLCM051群とプラセボ群各110例に分けて投与後90日目及び365日目における改善度合いを比較した。主要評価項目として、ほぼ日常生活に支障がないと判断されるExcellent Outcomeの症例数を、また副次評価項目として日常生活で自立が可能な状態を指すGR（Global Recovery）の症例数や、基本的日常生活動作の状態を指数化したBI指数で95以上の症例数を比較した。結果として、主要評価項目については投与後90日、365日ともにプラセボ群に対する統計的有意差が認められなかったが、投与後365日のGR（p値＝0.037）やBI指数（p値=0.045）については有意差が認められ、またHLCM051投与後の安全性も確認された。
今後の開発方針として、同社は日本と米国で実施された臨床試験のデータを統合してさらに解析を進め、より高い確度で製造販売承認の取得が可能な治験デザインを検討する意向を示している。ポイントとしては、投与後365日目のGRやBI指数などを主要評価項目として設定できるかにかかっている。一方、日本においては先駆け審査指定制度に認定されていることもあり、PMDAと協議したうえで有意差が得られた副次評価項目によって、条件及び期限付承認申請を目指す可能性もあるとしている。
米国での脳梗塞を対象とした開発については、ARDS治療薬の開発にリソースを集中するため、当面は優先順位を下げて臨むことになるが、市場規模はARDSよりも大きく、今後も高齢化社会の進展に伴い増加することが見込まれるだけに、将来的に開発が進むことを期待したい。臨床試験を行う場合の開発費用については、ARDS治療薬と同様に米子会社または新設する子会社にてロイヤリティ投資・第三者割当増資などにより調達する方針だ。なお、米国と日本以外の地域についてはライセンスアウトの方向であり、製薬企業からの問い合わせも入っているようだ。
外傷向けは米国防総省の予算で第2相臨床試験を実施中
4. HLCM051（外傷治療薬）
HLCM051は米国で外傷向け治療薬としての開発を、米国防総省とメモリアル・ハーマン基金がスポンサーとなって進めている。アサシスの経営破綻により第2相試験（組入れ患者数156人）が一時的に中断していたが、2024年10月より再開した。組入れ進捗率は2割程度のようで、2025年末までの終了を見込んでいる。良好な結果が得られれば、引き続き国防総省などがスポンサーとなって第3相臨床試験に進むことになる。同社が資金負担することはなく、開発に成功すれば米軍向けに大量導入される可能性もあり、今後の動向が注目される。
米国では交通事故や労働災害、銃創などによる外傷で死亡するケースが多く、同社決算説明資料によれば、45歳未満の死亡原因の第1位、全死亡原因の第3位、QOL（Quality of life）を低下させる原因の第1位となっている。年間死亡者数は22万人で、うち一般外傷が55%、薬物による影響下での外傷もしくは急性中毒が45%を占めている。外傷に起因する全身性炎症反応症候群を発症した場合、初めは体を防御する目的であっても、調節不可能なサイトカインストームとなり、大規模な炎症カスケードを引き起こし、腎不全などの臓器障害になることで死に至る。現在、こうした状況に至った患者に対する有効な治療薬はなく、それぞれの症状に応じて対処療法を行うのみとなっている。HLCM051を投与することで、サイトカインストームを抑え込み、患者の予後に効果があるものと期待されている。
第2相臨床試験では、外傷による多臓器不全/全身性炎症反応症候群を対象疾患とした二重盲検プラセボ対照比較試験を実施しており、主要評価項目として投与後30日の腎機能の改善状況をプラセボ群と比較する。また、副次評価項目として死亡率なども評価する。対象患者は入院後数時間以内の初期蘇生を経た重症の外傷疾患患者となる。開発に成功すれば、米軍が大量導入する可能性もあり、今後の動向が注目される。
eNK細胞によるがん免疫療法は2025年内の臨床試験開始を目指す
5. HLCN061（次世代がん免疫療法）
iPSC由来で遺伝子編集技術を用いて独自開発したeNK細胞を用いたがん免疫療法について、複数のアカデミアと共同研究を進めており、2025年内の臨床試験開始を目指している。
eNK細胞は、遺伝子編集技術によりNK細胞よりも腫瘍細胞の殺傷能力や腫瘍部位への浸潤能力を高めたことが特徴となっており、これまでの自社研究成果として、肺がん同所生着モデルマウス、肝がん皮下移植モデルマウス、胃がん腹膜播種モデルマウス、及び中皮腫皮下移植モデルマウスに対して抗腫瘍効果を有すること、生体におけるがんと同様の環境を有する肺がん患者由来のオルガノイド※においても同様に抗腫瘍効果があることを確認している。
※ 生体への組織・器官に極めて似た特徴を有している3次元的な構造を持つ組織・細胞。
共同研究プロジェクトでは、国立がん研究センターと同センターが保有する複数のがん種に由来するPDX（患者腫瘍組織移植片）移植マウスを用いてeNK細胞の抗腫瘍効果等の評価を進めているほか、広島大学大学院と肝細胞がん、兵庫医科大学と中皮腫に対するがん免疫療法の共同研究を進めており、2024年に入ってこれら研究成果が学会等でも発表されている。
なお、研究開発に関しては今後子会社のeNK Therapeuticsが主体となって進める予定であり、臨床試験などで開発費が必要となる場合には、ロイヤリティ投資や第三者割当増資などによって資金を調達する。資金調達によって年間10億円程度の開発費負担の軽減につながると同社では見ている。
（執筆：フィスコ客員アナリスト 佐藤 譲）
■Helios 4593 开发管道
3.HLCM051（中风药物）
中风表示一种大脑功能受损的疾病，因为大脑中的血管被阻塞，超过该点就无法将营养物质输送到细胞。症状因血管阻塞部位而异，但即使疾病发展后可以挽救生命，在许多情况下，麻痹和言语障碍等后遗症仍然存在。根据该公司的财务业绩介绍材料，日本每年的病例数为33万*，美国为69万例，欧洲为84万例，中国为340万例，全球估计超过526万例。
* HLCM051 的目标患者将是在疾病发作后 36 小时内被送往医疗机构的患者，该公司估计，如果适用同样的条件，日本的目标患者人数将约为 62,000 人。
中风急性期的治疗通常采用 “溶栓疗法”，即溶解滞留在大脑血管中的血块，以及 “机械血栓恢复疗法”，通过直接收集阻塞的大脑动脉中的血块等来重启血液流动，但是 “溶栓疗法” 的适应症仅限于发病后4.5小时内，甚至在 “机械性血栓恢复疗法” 的8小时内血栓恢复疗法。”因此，人们强烈希望开发即使在自中风发作以来已经过去了一段固定的时间之后，也能有效治疗的新药。
通过在中风发作后 36 小时内静脉注射，HLCM051 可抑制脾脏（肝脏）（免疫反应部位）中炎性免疫细胞的激活，抑制炎症和免疫反应以抑制对神经细胞的损伤，进一步增殖抗炎细胞，释放营养因子，并有望产生神经保护作用。
至于开发进展，该公司在日本进行了2/3阶段测试并于2022/11年度公布了结果，而Assasis则公布了2023/10年度在美国进行的第三阶段测试的中期分析结果。在日本，在 HLCM051 组和安慰剂组中，将中风发作后 18 至 36 小时内的 220 名患者分为 110 例病例，并比较了给药后第 90 天和第 365 天的改善程度。作为主要评估项目，比较了被判定几乎没有妨碍日常生活的优秀结果案例的数量、表明在日常生活中可以实现独立的状态作为次要评估项目的GR（全球复苏）案例数量和95例或以上的案例数，该指数为基本日常生活活动状况。结果，在主要评估项目中，安慰剂组在给药后90天和365天内没有统计学上的显著差异，但在给药后365天观察到GR（p值= 0.037）和BI指数（p值= 0.045）的显著差异，HLCM051 给药后的安全性也得到了证实。
作为未来的发展政策，该公司表示打算整合在日本和美国进行的临床试验的数据，继续进行进一步分析，并研究可以更准确地获得制造和销售批准的临床试验设计。一方面，这取决于能否将管理后365天的GR、BI指数等设置为主要评估项目。同时，在日本，它也被认证为先驱考试指定体系，并且有可能根据二级评估项目来确定条件和有时限的批准申请，在与PMDA讨论后得出重大差异。
关于美国针对中风的开发，由于资源集中在ARDS疗法的开发上，因此暂时将降低优先级，但市场规模要大于ARDS，而且随着老龄化社会的发展，预计还会继续增加，因此我希望未来的发展会取得进展。至于进行临床试验时的开发成本，政策是通过在大米子公司或类似于ARDS therapeutics的新成立的子公司进行特许权使用费投资、第三方配股等来获取开发成本。请注意，除美国和日本以外的其他地区正朝着许可的方向发展，看来也收到了制药公司的询问。
正在根据美国国防部的预算进行创伤的2期临床试验
4。HLCM051（创伤药物）
美国正在开发 HLCM051 作为创伤治疗方法，美国国防部和赫尔曼纪念基金会是赞助商。由于阿萨西斯管理层破产，第二阶段试验（入组了156名患者）暂时暂停，但从2024/10年度开始恢复。整合进度似乎在20％左右，预计将在2025年底结束。如果获得良好的结果，国防部等将继续赞助3期临床试验。该公司没有资金负担，如果开发成功，有可能被大规模引入美国军方，因此未来的趋势引起了人们的关注。
在美国，有许多因交通事故、工作事故、枪伤等造成的创伤而死亡的病例，根据该公司的财务业绩简报材料，它是45岁以下人群的第一大死因，第三常见的死因，也是生活质量（QOL）下降的第一大原因。每年的死亡人数为22万人，其中一般创伤占55％，药物影响下的创伤或急性中毒占45％。当创伤引起的系统性炎症反应综合征发生时，它最初会变成一种无法控制的细胞因子风暴，即使是为了保护人体也是如此，从而导致大规模的炎症级联，导致肾衰竭等器官损伤而死亡。目前，对于达到这种情况的患者，尚无有效的治疗方法，只能根据每种症状进行应对治疗。给药 HLCM051 可抑制细胞因子风暴，预计会对患者的预后产生影响。
在2期临床试验中，以创伤引起的多器官衰竭/系统性炎症反应综合征为目标疾病进行了一项双盲安慰剂对照研究，并将给药30天后肾功能改善与安慰剂组作为主要评估项目进行了比较。此外，死亡率等也被作为二级评估项目进行评估。目标患者是患有严重创伤疾病的患者，他们在住院后几小时内进行了初步复苏。如果开发成功，美国军方有可能大量引进，未来的趋势正在引起人们的关注。
基于eNK细胞的癌症免疫疗法的目标是在2025年内开始临床试验
5。HLCN061（下一代癌症免疫疗法）
我们正在与多个学术界联合研究使用源自iPSC并使用基因编辑技术独立开发的ENK细胞进行癌症免疫疗法，我们的目标是在2025年内开始临床试验。
与使用基因编辑技术的 NK 细胞相比，eNK 细胞的特征是杀死肿瘤细胞和浸润肿瘤部位的能力增强，正如我们迄今为止的研究结果一样，它们对肺癌共植入模型小鼠、肝癌皮下移植模型小鼠和间皮瘤皮下移植模型小鼠具有抗肿瘤作用，类似的类器官*拮抗剂来自环境与癌症相似的肺癌患者在活生物体中已证实它具有肿瘤作用。
※ 具有三维结构的组织/细胞，其特征与活生物体中的组织和器官非常相似。
在联合研究项目中，除了使用源自国家癌症中心和同一中心拥有的多种癌症类型的PDX（患者肿瘤组织移植）移植小鼠对ENK细胞的抗肿瘤作用等进行评估外，他们还与广岛大学研究生院共同研究肝细胞癌和兵库医科大学的癌症免疫疗法，以及间皮瘤的癌症免疫疗法，并于2024年进行这些研究研究结果也已在学术会议等上公布。
此外，在研发方面，计划将由子公司ENK Therapeutics牵头，当临床试验等需要开发成本时，将通过特许权使用费投资、第三方配股等筹集资金。该公司预计，筹集资金将使每年约10亿日元的开发成本负担减少约10亿日元。
（作者：FISCO 客座分析师佐藤乔）
