目前，全球已有多款GLP-1R藥物上市，全球銷售額已超過200億美元。
GLP-1R是當前最重磅的糖尿病及減重靶點，目前，全球已有多款GLP-1R藥物上市，全球銷售額已超過200億美元，且仍處於高速增長階段(2009-2022年複合增長率高達34%)。
然而，GLP-1R藥物並非完美無缺。根據相關研究結果顯示，GLP-1R藥物會顯著降低去脂體重(lean body mass)，其主要成分爲骨骼和肌肉。司美格魯肽的STEP-1研究顯示，入組患者減輕的體重約40%來自於去脂體重的損失。GLP-1R藥物導致去脂體重下降
因此，使用GLP-1R藥物後如何避免肌肉流失成爲潛力方向。目前，減肥藥巨頭禮來，新銳藥企來凱醫藥、Veru、BioAge等均在該方向上進行佈局，有望帶來新的臨床和投資機會。
增肌減脂在研藥物情況
ActRⅡ單抗
Bimagrumab(Versanis/禮來)
激活素Ⅱ型受體(Activin type Ⅱ Receptor，即ActRⅡ，包括ActRⅡA和ActRⅡB)存在於脂肪和肌肉細胞中，通過激活素受體發出的信號會導致肌肉損失和脂肪組織中脂肪存儲，是潛在的增肌減脂靶點。該信號通路在脂肪和肌肉細胞調節中發揮雙重作用：
在脂肪細胞中，激活素通過ActRⅡ進行脂質存儲，這是肥胖的重要驅動因素，阻斷該信號通路，則可促進脂肪代謝;
在肌肉細胞中，ActRⅡ受體傳導的信號通路能夠抑制肌肉生長並導致其萎縮。阻斷骨骼肌中的激活素信號可以抑制這種萎縮，並可以促進肌肉質量的增加，幫助肥胖患者在減肥的同時改善身體成分和代謝。
2023年，禮來以19.25億美元收購Versanis公司，該公司是一家開發治療心臟代謝疾病創新藥的臨床階段生物製藥公司，Bimagrumab是其主要的在研藥物。
Bimagrumab是一種單克隆抗體，通過結合激活素Ⅱ型A和B受體來阻斷ActRⅡA/B信號通路傳導。
Bimagrumab作用機制
目前，Bimagrumab已初步驗證其增肌減脂的治療效果。在一項2期研究中，針對患有2型糖尿病且超重或肥胖的患者，在治療48周後， Bimagrumab能夠減少約22%的脂肪質量，並增加去脂體重和局部肌肉質量。此外，在停止治療12周內並未觀察到體重增加。
Bimagrumab 2期臨床結果
Bimagrumab 2期臨床結果
LAE102(來凱醫藥)
來凱醫藥的在研藥物LAE102是一款針對ActRⅡA的特異性單克隆抗體。目前，LAE102已獲得FDA的IND批准，首先研究LAE102在腫瘤適應症中的應用。臨床前研究亦顯示，LAE102能增加骨骼肌和減少白色脂肪，是一種可用於肥胖和其他代謝疾病適應症的潛在候選藥物。來凱醫藥表示，未來將尋求戰略合作伙伴，以加快LAE102的開發和商業化，應用於除腫瘤治療之外存在巨大醫療需求的重大適應症。
選擇性雄激素受體調節劑(SARM)
Enobosarm
Veru公司的在研藥物Enobosarm是一款選擇性雄激素受體調節劑(SARM)，通過激活雄激素受體，它具有增加肌肉質量和生理功能，刺激脂質裂解和抑制脂肪生成減少脂肪量，構建和癒合骨質流失的作用。
Enobosarm旨在減少脂肪量和增加肌肉量
Enobosarm已經在廣泛的非臨床實驗和臨床試驗中接受評估，研究結果均支持藥物的治療效果。例如，在一項針對老年健康男性和絕經後女性的臨床試驗中，Enobosarm治療一致性導致脂肪量減少和肌肉質量顯著增加，並改善肌肉強度和身體功能。
針對老年健康男性和絕經後女性的臨床試驗結果
又例如，在一項評估Enobosarm對非小細胞肺癌患者肌肉萎縮症治療效果的研究中，與對照組相比，使用Enobosarm可以顯著減少腫瘤引起的肌肉萎縮症狀，去脂體重和肌肉力量均有所增長。
Enobosarm針對非小細胞肺癌患者肌肉萎縮症狀的療效評估
目前，Veru公司正在計劃開展一項2期臨床試驗，旨在評估Enobosarm與司美格魯肽或Tirzepatide聯用，在降低體重同時保存肌肉質量的治療效果。
艾帕素受體激動劑
Azelaprag
艾帕素(apelin)是一種多肽，通過與骨骼肌、心臟以及中樞神經系統的相互作用調節新陳代謝，促進肌肉再生。BioAge公司成立於2015年，其在研藥物Azelaprag是一款口服的艾帕素受體激動劑，當與腸促胰島素類藥物結合應用時，能顯著促進體重下降並改善身體成分。在臨床前研究中，Azelaprag能使通過腸促胰島素治療實現的體重減輕效果加倍，並進一步改善身體成分與肌肉功能。此外，在此前的1期臨床試驗中，Azelaprag已被證明能夠在健康老年志願者進行臥牀休息期間，促進肌肉代謝，增加能量消耗，從而有效防止肌肉萎縮。此前，BioAge公司已與禮來合作啓動了一項2期臨床試驗，旨在評估Azelaprag與Tirzepatide聯合使用，治療肥胖症的效果。近日，BioAge公司宣佈完成由Sofinnova Investments領投的1.7億美元超額D輪融資，所獲得的資金也將用於支持Azelaprag的2期臨床開發。
抗肌生長抑制素
Apitegromab
肌生長抑制素是一種由肌細胞產生和釋放的蛋白質，它主要存在於骨骼肌中，它是一種負向調控肌肉生長的蛋白，可起到限制肌肉細胞增殖和肌肉組織生長的作用。Scholar Rock公司的在研藥物Apitegromab則是通過選擇性地與肌肉生長抑制素的前體或潛伏形式結合而起作用，防止其轉化爲活性或成熟形式。通過降低成熟肌肉生長抑制素的水平，以增加肌肉質量和改善運動能力。此前，Apitegromab主要研發的適應症是脊髓性肌萎縮症，2期臨床試驗結果顯示，2型和3型SMA患者在接受Apitegromab治療後，患者的運動功能得到顯著改善。2024年Scholar Rock將開展概念驗證試驗，評估Apitegromab與GLP-1R藥物聯合使用，治療肥胖症的效果。此外，Scholar Rock公司旗下的另一款抗肌肉生長抑制素候選藥物SRK-439正處於臨床前期研究階段。在前期的動物試驗中，同時使用SRK-439和司美格魯肽，可以逆轉司美格魯肽治療誘導的去脂體重損失，同時，加強通過司美格魯肽治療實現的脂肪體重減少的治療效果。
SRK-439動物試驗結果
小結
GLP-1R市場競爭正趨向白熱化，百款長效製劑、雙靶點、口服小分子藥物正處於臨床試驗。GLP-1R之後，增肌減重或將成爲另一值得關注的新賽道，帶來新的投資機會。
本文編選自“藥渡”，智通財經編輯：葉志遠。