■アンジェス＜4563＞のEmendoBioの開発状況
1. ゲノム編集技術とOMNIプラットフォームの特徴
ゲノム編集とは、特定の塩基配列（ターゲット配列）のみを切断するDNA切断酵素（ヌクレアーゼ）を利用して、ねらった遺伝子を改変する技術を指す。2012年に従来より短時間で簡単に標的とするDNA配列を切断できるCRISPR/Cas9（クリスパーキャスナイン）と呼ばれる革新的な技術が登場したことで、製薬業界においてもゲノム編集技術を用いて新薬の開発を行う動きが活発化した。米Vertex Pharmaceuticals＜VRTX＞とスイスのCRISPR Therapeutics＜CRSP＞が同技術を用いて共同開発した遺伝性血液疾患「鎌状赤血球貧血症※」を適応症とした治療法が、2023年11月に英国、同年12月に米国で初めて承認された。患者から採取した造血幹細胞をゲノム編集技術で遺伝子改変し、それを注射投与で体内に戻すことで治療効果を得る治療法となる。
※鎌状赤血球貧血症とは、赤血球に含まれるヘモグロビン（酸素の運搬に使われるタンパク質）が遺伝子異常によって変形することで赤血球が鎌状となって壊れやすくなり貧血の症状を起こす疾患。症状が悪化すると壊れた鎌状赤血球によって毛細血管が遮断され激痛が生じるほか、長期にわたる場合、酸素供給量が低下することで臓器にも悪影響を及ぼし、腎不全や心不全を惹き起こすケースもある。米国内の患者数は約10万人で黒人に多いと言われている。従来は、白血球の型である「HLA型」が一致するドナーから造血幹細胞の提供を受ける以外に治療の選択肢がなかった。今回承認されたのは、血管閉塞性危機が定期的に起きる12歳以上の患者を対象としている。
CRISPR/Cas9技術はねらった遺伝子とは異なる箇所（標的DNA配列と似た配列）を切断してしまう「オフターゲット効果」があり安全性が課題とされてきたが、今回初承認となったことでハードルを1つクリアした格好だ。これに対してEmendoが独自開発したOMNIプラットフォーム技術は、標的のDNA配列を高精度に切り取る独自のヌクレアーゼ（OMNIヌクレアーゼ）を効率的に探索し最適化することで「オフターゲット効果」を回避する安全性の高い技術であることが特徴となっている。自社開発したヌクレアーゼのうち250超については特許も申請している。ゲノム編集技術による医薬品の開発を進める場合には、効率性だけでなく安全性も強く求められるため、OMNIプラットフォーム技術の特徴は強みになると弊社では評価している。
また、もう1つの特徴としてアレル特異的遺伝子編集が可能な点が挙げられる。アレル特異的遺伝子編集とは、対をなすアレル（対立遺伝子）の一方を傷つけることなく、異常のある遺伝子のみをターゲットにして編集することを言う。ヒトは父型と母型の2つのアレル（対立遺伝子）を一対として持っており、片方のアレルが異常配列となることで発症する遺伝病を優性遺伝（機能獲得型変異/ハプロ不全）、両方のアレルに必要な遺伝子が欠損することで発症する遺伝病を劣性遺伝（複合型ヘテロ接合体/ホモ接合体）、または伴性遺伝（性別によって発症の仕方が異なる遺伝病）と呼ぶ。遺伝性疾患のうち、アレル特異的遺伝子編集の対象となるのは優性遺伝と劣性遺伝のうちの一部であり、遺伝性疾患の過半を占める。これはOMNIプラットフォーム技術を活用したゲノム編集による治療法の開発領域が幅広いことを意味している。Emendoの調べによれば、遺伝性疾患の治療薬の市場規模は全体で約2兆円、このうち1.1兆円がOMNIプラットフォーム技術の対象領域になり得ると見ており、潜在的な成長ポテンシャルは極めて大きい。ゲノム編集技術を用いた開発が活発化するなかで、OMNIプラットフォーム技術に対する注目度も一段と高まることが期待される。
（執筆：フィスコ客員アナリスト 佐藤 譲）
■Anges 的發展現狀 ＜4563＞ emendoBio
1。基因組編輯技術和 OMNI 平台功能
基因組編輯是指一種使用DNA裂解酶（核酸酶）的技術，該技術僅切割特定的核苷酸序列（目標序列）來修改目標基因。自2012年出現一種名爲CRISPR/Cas9（CRISPR/Cas9）的創新技術以來，該技術可以在比以前更短的時間內輕鬆切割靶向DNA序列，使用基因組編輯技術開發新藥的運動在製藥行業也變得活躍。使用由美國Vertex Pharmicals ＜VRTX＞和瑞士CRISPR療法＜CRSP＞共同開發的使用相同技術的遺傳性血液病 “鐮狀細胞貧血*” 的治療方法於2023/11年度在英國首次獲得批准，同年12月在美國首次獲得批准。它是一種通過基因組編輯技術對從患者身上收集的造血幹細胞進行基因改造並通過注射將其返回人體來獲得治療效果的治療方法。
*鐮狀細胞貧血是一種由於遺傳異常而導致紅細胞中所含的血紅蛋白（用於輸送氧氣的蛋白質）變形的疾病，因此紅細胞會變成鐮狀並容易破裂，從而引起貧血症狀。當症狀惡化時，毛細血管會被破裂的鐮狀紅細胞阻塞並出現劇烈疼痛；如果氧氣供應長期減少，器官會受到氧氣供應減少的不利影響，從而導致腎衰竭或心力衰竭。美國的患者人數約爲10萬人，據說其中大多數是黑人。傳統上，除了接受具有相應 “HLA類型”（一種白細胞）的捐贈者捐贈的造血幹細胞外，沒有其他治療選擇。本次批准的目標是12歲及以上經常出現血管閉塞危象的患者。
CRISPR/Cas9技術具有 “脫靶效應”，可切除與靶基因（序列類似於靶DNA序列）不同的位置，安全性一直是一個問題，但自從它首次獲得批准以來，似乎已經克服了一個障礙。對此，eMendo自主開發的OMNI平台技術的特點是一項高度安全的技術，通過高效搜索和優化可高精度切出靶DNA序列的獨特核酸酶（OMNI核酸酶），避免 “脫靶效應”。內部開發的250多種核酸酶也已申請專利。在使用基因組編輯技術開發藥物時，不僅需要效率，還需要安全性，因此我們將OMNI平台技術的特性作爲一項優勢進行評估。
另一個特徵是等位基因特異性基因編輯是可能的。等位基因特異性基因編輯是指通過僅靶向異常基因而不損壞對立等位基因（等位基因）之一進行編輯。人類有兩個等位基因（等位基因），父系和母系爲一對，當一個等位基因序列異常時發生的遺傳疾病稱爲顯性遺傳（功能增益突變/單倍體功能不全），而在兩個等位基因都缺乏所需的基因時發生的遺傳病稱爲隱性遺傳（複雜雜合子/純合子）或相關遺傳（具有不同方式的遺傳病）發病視性別而定）。在遺傳性疾病中，接受等位基因特異性編輯的疾病屬於顯性遺傳和隱性遺傳，佔遺傳性疾病的大多數。這意味着使用OMNI平台技術進行基因組編輯的治療有廣泛的開發領域。根據Emendo的研究，治療遺傳性疾病的藥物的總體市場規模約爲2萬億日元，其中1.1萬億日元預計將成爲OMNI平台技術的目標領域，潛在的增長潛力極大。隨着使用基因組編輯技術的開發變得更加活躍，預計對OMNI平台技術的關注將進一步增加。
（作者：FISCO 客座分析師佐藤喬）
