虽然这项合作并没有任何的款项交易，礼来仅承担少量的研究成本，但消息公布后来凯医药股价还是受到了投资者的热烈追捧，股价当日大涨48%。文 | 醫曜
憑藉替爾泊肽的大賣，禮來成爲全球毫無爭議的「藥王」。對於國內藥企而言，如果誰能與禮來達成合作，那麼必定會受到投資者的追捧，來凱醫藥就是這樣一個「幸運兒」。
11月20日，來凱醫藥發佈公告，將與禮來簽訂意向臨床合作協議，共同推進核心產品LAE102針對肥胖適應症的臨床試驗。其中，禮來將負責執行一項I期研究並承擔相關費用，而來凱醫藥則繼續保有LAE102的全球權益。
雖然這項合作並沒有任何的款項交易，禮來僅承擔少量的研究成本，但消息公佈後來凱醫藥股價還是受到了投資者的熱烈追捧，股價當日大漲48%。
從表面看，來凱醫藥獲得了禮來的青睞，所以投資者才會有如此熱烈的反應。但如果投資者站在禮來的位置思考問題，就會發現這只不過是禮來的一次簡單「試錯」，甚至沒有耗費任何BD費用，幾乎相當於一次「白嫖」。
01 禮來豪賭「增肌藥」
爆火的減肥需求，造就替爾泊肽很可能成爲禮來未來十年的業績增長主線。擁有如此強力的大單品，禮來首要做的事情就是想辦法鞏固替爾泊肽的統治地位，建立起屬於它的產業護城河。
基於此，禮來將目光聚焦於能夠與替爾泊肽形成互補的產品線上，而能夠起到增肌減脂作用的ActRII抗體無疑就是替爾泊肽的黃金搭檔。
ActRII是一種在脂肪和肌肉細胞中都有表達的激活素受體，其傳導信號的活化，會引起肌肉細胞萎縮和脂肪組織中脂肪的累積。如果能夠將這一信號通路阻斷，那麼就極有可能在減少脂肪積累的同時，增加機體的肌肉量。
圖：ActRII增肌減脂原理，來源：太平洋證券
一直以來，GLP-1藥物雖然減肥療效出衆，但也存在肌肉流失的缺點，若將ActRII藥物與GLP-1藥物聯用，極有可能大幅提升GLP-1藥物的減肥效果。如果禮來真的探索出「GLP-1+ActRII」的新思路，那麼無疑將會大幅提升替爾泊肽在減肥領域的競爭力，因此禮來決定重金入局。
2023年7月，禮來以19.25億美元收購Versanis公司，獲得ActRII增肌減脂藥物Bimagrumab。要知道，在兩年Bimagrumab還是諾華旗下的藥物，但由於在其他適應症的臨床中接連失敗，最終諾華僅以7000萬美元的價格將其出售給了剛成立不久的Aditum公司，禮來19.25億美元的出價幾乎是當年諾華售價的27.5倍。
如此高的溢價充分表明了禮來的決心，今年10月禮來正式啓動了Bimagrumab聯合替爾泊肽增肌減脂的II期臨床試驗，就是希望能夠將替爾泊肽塑造成堅不可摧的「減肥藥」堡壘。
02 一次精準「試錯」
既然禮來已經重金收購了ActRII藥物，那麼爲何還要與來凱醫藥開展合作呢？這其實就是一次極低成本的「試錯」。
之所以禮來會收購Bimagrumab，其核心原因在於其單藥減重的IIa期臨床試驗數據較好：第48週數據顯示，可使受試者脂肪質量減少20.5%，腰圍減少9.0厘米，去脂體重增加3.6%，而且患者在停止治療12周內並未觀察到體重反彈。
圖：Bimagrumab對總體脂的影響，來源：公司公告
但在優秀的減重療效背後，Bimagrumab卻依然存在諸如肌肉痙攣、腹瀉等副作用，甚至有5例患者（約14%）在IIa期臨床試驗中因不良事件而導致研究終止。儘管這並沒有影響藥物的療效，但若將藥物適用範圍過大，這樣的副作用概率肯定是難以接受的，因此禮來必須想辦法找到誘因。
從原理上看，Bimagrumab是一款ActRIIA/ActRIIB雙靶點抑制劑，雙靶點往往就意味着會產生廣譜抑制，極有可能造成副作用的誘因就存在於此。所以禮來決定在推進臨床的同時，做一次對照試驗。
由於來凱醫藥的創始人呂向陽博士恰是Bimagrumab的共同發明人，而LAE102又是一款ActRIIA單抗。禮來可以通過獲得的LAE102試驗結果，與Bimagrumab進行直接對比，進一步鎖定導致副作用的原因，並嘗試加以改進。
結合禮來激進的BD風格，其對於LAE102更多是試水性質，並沒有特別多的期待，否則也不會不出首付款了。當然，如果後續Bimagrumab效果較差，而LAE102效果出衆，那麼亦不排除LAE102「轉正」的可能，但這些全都要靠最終的數據說話。
關於禮來與來凱醫藥的合作，更像是一種資源互換：禮來低成本完成了試錯，來凱醫藥獲得了禮來的背書。
03 禮來撐起的賽道
ActRII完全是靠禮來一家撐起來的靶點。
在禮來重注之前，Bimagrumab實則已經經歷過多次臨床失利。2014年，依託於ActRII機制優秀的增肌效果，諾華決定將Bimagrumab推進臨床，用於治療包涵體肌炎。雖然初期臨床數據不俗，但錯過了IIb期試驗的主要終點，最終只能以失敗收場。除包涵體肌炎適應症外，Bimagrumab還曾在慢性阻塞性肺病、癌性惡病質等適應症進行過嘗試，均沒有實質性進展。
多次失敗後，諾華最終將減脂增肌作爲Bimagrumab的最後一搏。2019年，諾華正式推進Bimagrumab關於減重的II期臨床試驗，並且取得了不俗的效果。與安慰劑組相比，Bimagrumab組患者全身脂肪質量顯著減少20.5%，去脂體重增加3.6%。正是基於II期臨床數據的成功，諾華才成功將Bimagrumab以7000萬美元的低價轉手給了Aditum公司。
對於ActRII靶點，禮來是具有明顯傾向性的。Bimagrumab是禮來重注近20億美金買來的藥物，而LAE102則是一次低成本的合作，孰重孰輕相信大部分投資者都能很清晰地看出。
如果沒有禮來的入局，那麼ActRII靶點很可能並不會有太多的市場關注度，即使禮來豪擲近20億美金去重注這個靶點，也很難吸引更多的巨頭去跟進ActRII減重策略。換句話說，在ActRII靶點這個被禮來撐起的市場中，想要找到其他的大買家並不容易。
