All study objectives were met, demonstrating safety across dose groups and confirming efficacy and durability at the selected doses against placebo (lidocaine) and active control (steroid).
All RTX doses (7.5 to 20 μg) were well-tolerated, with few severe or serious adverse events (AEs). The majority of reported AEs related to pain post-administration and resolved within hours following treatment. Very few severe AEs were reported across groups (including placebo) with no dose correlation. RTX post-injection administration pain was easily controlled.
RTX 20mcg dose outperformed all other dose groups (including the approved drug for this indication (intra-articular corticosteroids)) for efficacy and durability at and beyond 26 weeks post-treatment. RTX 20mcg and 12.5mcg have been selected as the clinically optimal and minimally effective doses for further phase 2 pivotal or phase 3 trials.
SAN DIEGO, Sept. 07, 2023 (GLOBE NEWSWIRE) -- Sorrento Therapeutics, Inc. (OTC: SRNEQ, "Sorrento") announced today positive Phase 2a top-line clinical trial results for the RTX program.
The Phase 2a study follows the positive observations from the Phase 1b/2 trial results (NCT03542838) of RTX Day 84 patient data, for which Sorrento has completed the one-year follow up for the last patient dosed in February 2021.
The phase 2 trial, a multi-center, double blind, placebo- and active-controlled study, assessed the efficacy and safety of several dose groups of RTX to manage pain in patients with moderate-to-severe OAK (clinicaltrials.gov: NCT04885972). Given the durability of OAK pain relief response to RTX demonstrated in earlier phase 1b/2 trials, Sorrento decided to include an active approved comparator (Zilretta intra-articular corticosteroids) in the current trial protocol.
Top-Line Safety Outcomes (Summary)
Generally, treatment was well-tolerated, with the most common noted AE being pain following topical capsaicin 0.1% given to all patients for blinding purposes and study drug administration in the knee (across all dose groups).
Very few serious AEs were noted across all dose groups, with one in particular (see below for additional detail) in the 15mcg RTX group being severe/life threatening (hypertension following drug administration), which resolved within hours with treatment of pain and no additional intervention.
In the cases requiring pain control (any group) the dose of opioid was comparable. A few subjects in RTX groups required use of low dose oral opioids for up to 6 hours in some cases of prolonged moderate discomfort/pain. No patient required additional pain control or intervention after 6 hours or in the days following the day of administration and no patient left the clinic with opioids or an opioid prescription.
A table accompanying this announcement is available at
Subject 008-005, a 55-year-old female with a prior history of hypertension (HTN) and morbid obesity (BMI 46.9) developed elevated blood pressure about fourteen minutes post-RTX dose (208/147), which coincided with severe pain. The subject received hydromorphone 0.8 and 0.4 mg IV and then oxycodone 5 mg twice, and the HTN resolved without any other intervention. The HTN did not recur, and the subject's ECG was normal. Discharge blood pressure was 140/74. Sponsor's medical monitor disagreed with the characterization as life-threatening or an SAE as the clinic stay was not prolonged and the HTN required no treatment other than treating the subject's pain. Sponsor also felt that the AE should have been considered a related event (marked unrelated by investigator).
Top Line Efficacy and Durability Outcomes (Summary)
The RTX 20mcg dose group performed best among all dose groups, including placebo (lidocaine only) and approved intra-articular corticosteroid (Zilretta) on short-term and prolonged pain relief measures (SPID, KOOS, WOMAC).
Summary of Pain Intensity Difference (SPID)
Although at many time points, RTX 20mcg was statistically significant as compared to the approved drug (Zilretta) in this indication active control, we note that the study was not powered to demonstrate statistical significance for all end points listed (primary, secondary), with only 120 patients enrolled across 5 RTX dose groups and early terminations due to the Company's previously announced bankruptcy proceedings.
Despite the limitations of the study (small number of patients per group, high variability of placebo responders due to intra-articular use of 10ml lidocaine and capsaicin cream for blinding per FDA request), the results = demonstrate that RTX 20mcg is an effective pain treatment for longer durations (up to one year), with better score improvements at week 26 and 52 than the current standard of care (active steroid injection. Zilretta) up to and past week 26.
A higher proportion of patients responded to treatment with RTX 20mcg than any other treatment group, including Zilretta. Reduction in pain was also more pronounced with RTX 20mcg than with any other treatment group, including placebo and active control.
A table accompanying this announcement is available at
Durability of treatment was nearly twice as long for RTX 20mcg than active steroid control (mean time to return to 10% of baseline of 19 weeks for RTX versus 10 weeks for Zilretta).
In conclusion, we report that the phase 2a OAK study for RTX has met all the primary and secondary objectives for the study. The Phase 2a results were consistent with the prior safety profile of the drug from the previously completed Phase 1 study and has allowed for the potential determination of a therapeutically effective dose for further phase 2 pivotal or phase 3 studies, which is expected to be powered with a sufficient number of patients to provide significantly different results from the controls.
"We are extremely pleased with the outcome of this study. The clinical trial confirmed the potential of resiniferatoxin (RTX) in helping patients with moderate to severe osteoarthritis pain for at least 6 months, if not longer. No other drug on the market can provide this much pain relief, for this long a period, from a single administration," stated Dr. Henry Ji, Chairman and Chief Executive Officer.
About RTX
A thousand times "hotter" than pure capsaicin (16 billion Scoville units versus 16 million), and with a high affinity for afferent sensory pain nerves, RTX binds to TRPV1 receptors present and selectively ablates the nerve endings responsible for pain signals experienced by patients1. Delivered peripherally (into the joint space) the transient nerve ending ablation effect can have profound clinical benefits lasting for months to years (as shown in canine studies2).
The first arthritis pain clinical trial in humans was completed in 2021. That study was a multicenter, placebo-controlled Phase 1b/2 study to assess the safety and define the maximally tolerated dose of RTX administered in the knee joint in patients with moderate to severe pain associated with osteoarthritis of the knee. The study was a dose-escalation trial in which cohorts of patients receive increasing doses of RTX until the maximum tolerated dose (MTD) was achieved. The primary objective of the study was to evaluate the safety of RTX and identify the recommended Phase 3 dose. The secondary objective was to assess the preliminary efficacy of RTX measured by assessing changes in the intensity of pain using the A1 score from the WOMAC, a widely used proprietary validated pain questionnaire.
The second arthritis pain phase 2a clinical trial in humans completed enrollment in September 2022. The results of study are expected to confirm the phase 3 doses and demonstrate long-term effectiveness of RTX in controlling osteoarthritis pain when compared to placebo or active steroid intra-articular injections.
Sorrento continues to progress as planned on all clinical fronts of the RTX program, including exploring additional orphan indications with breakthrough potential.
RTX is an extremely potent compound used therapeutically in very small concentrations. It is very challenging to formulate and keep stable long-term when made in large quantities. Sorrento has been working on process optimization of RTX manufacturing for several years and continues to advance the validation and scale up, with the expectation to have final validated batches completed by the end of 2023. Ensuring the company can meet market demands from API to finished product once phase 3 trials have been completed has been identified as a critical priority, which Sorrento is currently addressing.
The osteoarthritis treatment market and in particular the Knee Osteoarthritis and injectable markets have historically seen healthy growth and are expected to continue the trend as populations age and present excessive weight.
About Sorrento Therapeutics, Inc.
Sorrento is a clinical and commercial stage biopharmaceutical company developing new therapies to treat cancer, pain (non-opioid treatments), autoimmune disease and COVID-19. Sorrento's multimodal, multipronged approach to fighting cancer is made possible by its extensive immuno-oncology platforms, including key assets such as next-generation tyrosine kinase inhibitors ("TKIs"), fully human antibodies ("G-MAB library"), immuno-cellular therapies ("DAR-T"), antibody-drug conjugates ("ADCs"), and oncolytic virus ("Seprehvec"). Sorrento is also developing potential antiviral therapies and vaccines against coronaviruses, including STI-1558, COVISHIELD and COVI-MSC; and diagnostic test solutions, including COVIMARK.
Sorrento's commitment to life-enhancing therapies for patients is also demonstrated by our effort to advance a TRPV1 agonist non-opioid pain management small molecule, resiniferatoxin ("RTX"), and SP-102 (10 mg, dexamethasone sodium phosphate viscous gel) (SEMDEXA), a novel, viscous gel formulation of a widely used corticosteroid for epidural injections to treat lumbosacral radicular pain, or sciatica, and to commercialize ZTlido (lidocaine topical system) 1.8% for the treatment of postherpetic neuralgia (PHN). RTX has been cleared for a Phase II trial for intractable pain associated with cancer and a Phase II trial in osteoarthritis patients. Positive final results from the Phase III Pivotal Trial C.L.E.A.R. Program for SEMDEXA, its novel, non-opioid product for the treatment of lumbosacral radicular pain (sciatica), were announced in March 2022. ZTlido was approved by the FDA on February 28, 2018.
全ての研究目的は達成され、投与量群全体で安全性が示され、プラセボ（リドカイン）及び有効成分（ステロイド）に対して選択された用量で有効性及び持続性が確認されました。
すべてのRTX用量（7.5から20μg）は、重度または重大な副作用（AEs）が少なく、良好に耐えられました。報告されたAEの大部分は、投与後の痛みに関連しており、治療後数時間以内に解決しました。ほとんどの場合、プラセボを含む各グループで重度のAEは報告されず、用量との相関はありませんでした。RTX投与後の痛みは簡単に制御できました。
RTX 20mcg投与量は、この指示について認可されている軟骨内コルチコステロイドを含むすべての投与量群を、治療後26週以降における有効性と耐久性において上回った。RTX 20mcgおよび12.5mcgは、さらなる第2相有力試験または第3相試験のための臨床的に最適な最小有効量として選択された。
2023年9月7日サンディエゴ（GLOBE NEWSWIRE）―ソレント・セラピューティクス社（OTC：SRNEQ、以下ソレント）は、RTXプログラムの第2a相トップライン臨床試験の良好な結果を発表しました。
Phase 2a スタディは、RTX Day 84 患者データの Phase 1b/2 試験結果（NCT03542838）からの良好な観察に続くものであり、Sorrento は 2021 年 2 月に最後に投与された患者の 1 年フォローアップを完了しています。
第2相試験は、多施設、二重盲検、プラセボ及び有効成分対照試験で、多剤量のRTXを投与し、中等度から重度のOAKの痛みを管理する有効性と安全性を評価しました（臨床試験.gov：NCT04885972）。RTXによるOAK疼痛緩和の持続性が、1b / 2相試験で既に示されたため、ソレントは、現在の試験プロトコルに有効な承認済み比較薬剤（Zilretta関節内コルチコステロイド）を含めることにしました。
最上位の安全性結果（概要）
一般的に、トリートメントはよく耐えられ、最も一般的な副作用は、すべての患者に対して盲検目的で投与されたトピカルカプサイシン0.1％に続く痛み及び膝に対する研究薬剤の投与（全用量群を通して）であった。
全ての投与量グループで深刻な副作用はほとんど報告されず、15mcgのRTX投与群では特に（以下の詳細については後述）1例が重篤で/命にかかわるもので、薬剤投与後の高血圧症状であり、痛みの治療により数時間で解決し、追加の介入は必要なくなりました。
疼痛管理が必要な場合（どのグループでも）、オピオイドの用量は同等でした。 RTXグループの数人は、長時間の中程度の不快感/痛みがある場合には最大6時間間低用量経口オピオイドを使用する必要がありました。投与後の6時間以降または数日間、患者は追加の疼痛管理または介入を必要とせず、オピオイドまたはオピオイド処方箋を持ってクリニックを離れる患者はいませんでした。
この発表に添付された表は次で入手できます。
高血圧（HTN）および致死性肥満（BMI 46.9）の既往歴を持つ55歳の女性、被験者008-005は、RTX投与14分後に高血圧（208/147）を発症し、重度の疼痛と同時に合併した。被験者はハイドロモルフォン0.8および0.4mg IV、オキシコドン5mgを2回投与され、HTNは他の介入なしに解消した。再発することはなく、被験者のECGは正常であった。退院時の血圧は140/74であった。スポンサーの医学モニターは、臨床滞在が延長されなかったことや、HTNが治療を必要としなかったことから、命にかかわるものまたはSAEとしての分類に反対した。スポンサーはまた、AEを関連するイベントと考えるべきであったと考え、（調査者によって関連性が低いと判定された）マークされた非関連とは異なると感じた。
トップライン有効性および持続性アウトカム（要約）
RTX 20mcg投与群は、短期および長期の疼痛緩和指標（SPID、KOOS、WOMAC）において、プラセボ（リドカインのみ）および承認された関節内コルチコステロイド（ジルレッタ）を含むすべての投与群の中で最も優れた結果を示しました。
痛みの強度差（SPID）のまとめ
この効能においてアクティブコントロールの承認された薬剤（Zilretta）と比較して、多くの時間点でRTX 20mcgは統計学的に有意であったと認めますが、主要及び二次の全ての終点について統計学的有意性を証明するための動力は強化されておらず、5つのRTX用量群全体にわたり120人しか登録していなかった上に、前述の会社の倒産手続きによる早期終了があったことに留意してください。
この研究の限界（グループあたりの患者数の少なさ、FDAの要請による内部関節用10mlリドカインとカプサイシンクリームの偽薬反応者の高い変動性）にもかかわらず、RTX 20mcgはより長い期間（最長1年）の効果的な疼痛治療薬であり、26週目と52週目で、現在の治療法（アクティブなステロイド注射Zilretta）よりもスコアの向上が優れています。26週目以降も続いています。
RTX 20mcg群を含む他の治療群よりも、患者の高い割合が治療に応答しました。疼痛の減少も、プラセボおよび活性対照群を含む他の治療群よりもRTX 20mcgでより顕著でした。
このアナウンスに付随する表は、以下のとおりです。
RTX 20mcgの治療の持続性は、活性ステロイド投与量の約2倍でした（RTXのベースラインの10％に戻る平均時間は19週であり、Zilrettaの場合は10週間）。
結論として、RTXの第2a相OAK試験は、すべての主要および副次的目的を達成したことを報告します。第2a相の結果は、以前に完了した第1相試験からの該当薬剤の安全性プロファイルと一致し、さらに第2相主要試験または第3相試験の有望な治療効果を決定するための十分な患者数でパワーを供給することが期待されており、コントロールと有意に異なる結果を提供することができる。
「この研究の結果に非常に満足しています。臨床試験は、レジニフェラトキシン（RTX）が、1回の投与で、少なくとも6か月間、またはそれ以上、中等度から重度の骨関節症状の患者の痛みを軽減する可能性を確認しました。市場にある他のどの薬剤も、このように長期間、この程度の痛みの緩和効果を提供することはできません。」とHenry Ji氏、会長兼最高経営責任者は述べました。
RTXについて
純粋なカプサイシンよりも1000倍「辛い」（16億スコビル単位対1600万スコビル単位）、知覚性痛みの痛み神経に高い親和性を持ち、RTXは存在するTRPV1受容体に結合し、患者が経験する痛み信号を担当する神経末端を選択的に消失します1。末梢に投与（関節空間に）されると、一過性の神経末端消失効果は、犬の研究で示されたように数か月から数年にわたって深刻な臨床上の利益をもたらすことができます2。
人間における初めての関節炎の痛みの臨床試験は2021年に完了しました。その研究は、膝関節に投与されたRTXの安全性を評価し、膝の骨関節症に伴う中程度から重度の痛みを持つ患者における最大許容量を定義するための多施設、プラセボ対照、第1b/2相試験でした。その研究は、RTXの投与量を徐々に増やしていき、最大許容量（MTD）が達成されるまでの患者を対象にした投与量エスカレーション試験でした。その研究の主要目的は、RTXの安全性を評価し、推奨フェーズ3投与量を特定することでした。その副次的目的は、WOMACからのA1スコアを用いて疼痛の強度の変化を評価することによって、RTXの初期効果を評価することでした。WOMACは、一般に用いられる疼痛を評価するための独自の検証済みの疼痛アンケートです。
2022年9月に、人間における第2相関節リウマチ痛症候群の2aクリニカルトライアルの2番目が、登録を完了しました。試験の結果は、第3段階の用量を確認し、プラセボまたは活性ステロイド関節内注射と比較して、RTXが骨関節痛を制御する際の長期的な有効性を実証することが期待されています。
ソレントは、治療プログラムのすべての臨床面で計画通り進歩し続けており、ブレークスルーポテンシャルを持つ追加の難治性疾患の探索も行っています。
RTXは非常に強力な化合物で、治療目的で非常に小さな濃度で使用されます。大量生産された場合、非常に難しいため、安定性を保つことが課題となります。数年にわたり、SorrentoはRTX製造のプロセス最適化に取り組み、検証とスケールアップを進めており、最終的には2023年末までに検証済みの最終バッチを完成させることを期待しています。第3相試験が完了した後、APIから製品完成品までの市場要求に応えるため、同社が現在対処している重要な優先事項となっています。
骨関節炎治療市場、特に膝関節骨関節炎市場と注射可能市場は、歴史的に健康な成長を見ており、人口が高齢化し、過剰な体重を抱える傾向が続くことが期待されています。
ソレント・セラピューティクスについて
ソレントは、がん、疼痛（非オピオイド治療）、自己免疫病態およびCOVID-19を治療する新しい治療法を開発する臨床および商業段階の生物製薬会社です。 ソレントのがんに対する多様な、多面的なアプローチは、次世代のチロシンキナーゼ阻害剤（「TKIs」）、完全人型抗体（「G-MABライブラリ」）、免疫細胞療法（「DAR-T」）、抗体薬物複合体（「ADC」）およびオンコリティックウイルス（「セプレーベック」）などの重要な資産を含む、広範な免疫腫瘍学プラットフォームによって可能になっています。 ソレントは、STI-1558、COVISHIELD、COVI-MSCなどのコロナウイルスに対する潜在的な抗ウイルス療法およびワクチン、およびCOVIMARKなどの診断テストソリューションも開発しています。
患者の生活向上に対するSorrentoの取り組みは、弊社が発展させているTRPV1アゴニスト非オピオイド疼痛管理小分子、レジニフェラトキシン（「RTX」）とSP-102（10 mg、デキサメタゾンナトリウムリン酸塩粘り気のあるゲル）（SEMDEXA）の推進努力、腰脊椎根痛、または坐骨神経痛を治療するための広く使用されている副腎皮質ステロイドの粘り気のあるゲル製剤の新しいフォーミュレーション、および帯状疱疹後神経痛（PHN）の治療にはリドカイン局所システム1.8％の商品化も含まれています。RTXは、癌関連の不治性疼痛と骨関節炎患者に対する第II相試験が承認されています。腰脊椎根痛（坐骨神経痛）のためのSEMDEXA、新しい非オピオイド製品の第III相主要試験C.L.E.A.R.プログラムの陽性最終結果は、2022年3月に発表されました。ZTlidoは2018年2月28日にFDAに承認されました。
