創新医薬品にとって、臨床開発の進展は、株価にとって最高の触媒であることは疑いがありません。

ESMO会議で、加科思-B(01167)が口頭発表形式で自主開発のKRAS G12C阻害剤であるGrlolecと、SHP2阻害剤であるJAB-3312の併用治療の臨床試験データを公表しました。臨床試験の結果、GrlolecとJAB-3312の併用療法の安全性と有効性が確認され、今後の登録用臨床試験の基礎が築かれました。

このニュースの影響で、10月24日にカコシの株価は19.21%急騰しましたが、翌日は急騰の展開にはならず、高値掴みによる売り圧力で終日下落しました。終値は4.04香港ドル/株に下落し、約4007万香港ドルの売買高となりました。

データに関して、加科思がESMO会議で発表したデータは確かに印象的で、有効性に関して、遅期非小細胞肺癌のすべての用量グループで、KRAS G12C阻害剤とSHP2阻害剤の二剤を併用した一次治療のORRは65.5％（38/58）、DCRは100％であった。 このうち、800mgのクララチニブ（ 毎日の投与）と2mgのJAB-3312（ 1週間投与して1週間中断）を組み合わせた用量グループでは、目的性緩解率は86.7％（13/15）、DCRは100％であった。

安全性について、すべての投与量のグループにおいて、3および4のレベルの治療関連不良事象(TRAE)発生率は39.6%であり、800mgゲラレセンと2mg JAB-3312の併用投与群では、3および4のレベルのTRAE発生率は36.7%でした。

データは優れていますが、株価は持続的に上昇していません。その背後には、加科思が現金化することが困難である可能性があること、さらに加科思のSHP2がアボットに返品されたことがあるためです。

SHP2併用は大勢の流れ

過去数十年間、SHP2は常に「不可能成薬」の標的と考えられてきました。しかし、近年の研究の進歩に伴い、SHP2ターゲット薬物の開発が徐々に進展し、免疫チェックポイント薬物を含む多くの薬物と組み合わせて腫瘍治療の効果を高めるための新しい薬物開発の先駆的な標的の一つとなりました。現在、明星の癌の標的として、SHP2は、ノバルティス、アッヴィ、ファイザー、ジャンセン、ノバセントリス中国など、多くの国内外の製薬企業が研究開発に取り組んでいます。

しかし、現在、SHP2ターゲットに対する薬剤は世界的に承認されていませんが、多数のSHP2阻害剤が臨床的に承認されています。その中でも、最も進んでいるのは2相臨床段階にある薬剤TNO-155であり、この製品はSHP2抑制剤の臨床段階に進んだ初めての製品でもあります。

しかし、ノバルティスはSHP2阻害剤の研究開発に苦戦しており、その中でもSHP2阻害剤の単剤効果の不良と現れています。2021年ASCO会議で、ノバルティスはTNO155の成人晩期実体腫瘍患者に対する第1相臨床試験の初期結果を発表しました。結果としては、2021年2月8日時点で125人の患者を対象にしたが、OBJECTIVE RESPONSE RATEは0%であり、進行性疾患、副作用、死亡などの理由で94%の患者が治療を中止しました。

それが理由で、後から来た人たちはほぼすべて、SHP2阻害剤の研究開発が主に併用療法に使用されるということを前提としています。

しかし、アンジェンKRAS G12C阻害剤LumakrasとRMC4630を併用しても「1+1>2」の効果は現れず、2021年初めにRevolutionはすでにRMC-4630とMEK阻害剤の併用療法の試験を中止しています。これは、SHP2の併用療法が徐々に減少しており、このターゲット製品の将来の成長余地を制限していることを意味します。

連合療法の観点から見ると、補助薬として、SHP2の標的がRASタンパク質を活性化し、PD1シグナル経路を実行するため、SHP2阻害剤とPD（L）1モノクローナル抗体/KRASG12C阻害剤の組み合わせは、業界から高い評価を受けています。中信証券は、SHP2阻害剤とPD（L）1モノクローナル抗体の併用療法が非小細胞肺癌（NSCLC）と食道がん（ESCC）という2つの主な適応症に適用されると考えています。JNCCのデータによると、2021年の中国の新たに発生したNSCLCとESCCの数はそれぞれ74,000人と25,200人で、SHP2iをPD（L）1と併用することができる2Lドライビング遺伝子陰性晩期NSCLCと2L晩期ESCCの患者数はそれぞれ16,600人と10,600人で、総計27,200人です。20％の浸透率で、年間費用が10万元で計算した場合、SHP2阻害剤の3つの主要適応症の潜在市場規模は54.4億元になります。

つまり、ある製薬会社がSHP2阻害剤を市場に投入し、この巨大な市場を占有するためには、基本的にはPD-1とKRAS阻害剤にバインドしなければなりません。

アビ―・メドウズは、ジェーコ・サイエンスのSHP2阻害剤を返金する理由は、その臨床的なデータが悪くないためではなく、アビ―・メドウズ自身のパイプラインに起因しているとされています。アビ―・メドウズの2022年の財務報告によると、同社のビジネスは、免疫、血液腫瘍、神経、医療美容、眼科、女性保健、およびその他の7つのセクションに主に分かれています。自己免疫疾患は依然として半分以上を占めており、次いで血液腫瘍ビジネスが続いています。

PD-1もKRASも開発ラインになく、つまり、SHP2阻害剤を導入しても、アッヴィにとってはあまり利益がなく、商業的な価値も得られにくく、そのため、アッヴィがキャンセルするという事態も避けられない。

現在、加科思は自社でKRASを使い、データのパフォーマンスもよく、コア製品であるグラガリゼの商業化のステップに近い状況にあります。現在、自主的な商業化の進展は如何でしょうか？

自主的な商業化は始まったばかりです。

研究開発パイプラインの観点から、Guerbetは科学者の研究進歩が最も速い製品です。現在、Guerbetの3つの適応症はすべて推進中であり、特に非小細胞肺がんに対する適応症は、中国での重要な臨床登録が2021年9月に完了する予定で、新薬承認申請（NDA）は2024年のH1に提出する予定であり、国内でトップクラスの進展を続けています。また、Lenvatinibとの併用で後線治療として行われた大腸がんに対するデータは、JCA-AACR 2023で公表され、国内で初めての進展であり、62.8％のORRは海外競合製品よりも優れており、PFSデータにも注目が集まっています。今年8月、CDEから治療2L + 膵臓がんの突破的な治療法として認定を受け、新薬承認申請のための中国の重要な臨床登録をより早く行うため、2021年9月に開始される予定です。膵臓がんの早期データは、2024年1月のASCO GIで発表される予定です。

つまり、加科思が「造血時代」に正式に参入するまで1年未満しか残っていません。その商業化に成功するかどうかは、グラレセの競争力と加科思の商業戦略能力の両方にかかっています。

製品に関して、智通財経アプリによると、グラレセチブのORRは53.3％、DCRはほぼ100％であることが分かりました。薬の作用機序から見ると、ジェコシボは部分化合物をアルカリ性の分子に変換することで、KRAS G12Cの胃腸への損傷を非常に小さくし、胃腸毒性は競合薬よりもはるかに低いとされています。安全性データから見ると、ジェコシボと安进は非常に近いものの、臨床試験中に「任意の副作用が中断を引き起こした」項目において、安進の発生率は4％、ジェコシボは0％です。

競争の観点から、世界中で臨床段階にあるKRAS G12C阻害剤は25種類あり、承認されたものは2種類、III相の臨床試験を実施しているものは2種類、II/III相の臨床試験を実施しているものは1種類、II相の臨床試験を実施しているものは3種類、I/II相の臨床試験を実施しているものは7種類、I相の臨床試験を実施しているものは10種類あります。 中国で臨床段階にあるKRAS G12C抑制剤は18種類あり、III相の臨床試験を実施しているものは3種類、II/III相の臨床試験を実施しているものは1種類、II相の臨床試験を実施しているものは2種類、I/II相の臨床試験を実施しているものは6種類、I相の臨床試験を実施しているものは6種類あります。

臨床進展から見ると、百济、再鼎、シンダは除いて、加科思は国内の研究企業の中でも進展が速いが、適応症は基本的に同じであり、そのため加科思製品が市場に先駆けて上場しても、市場優位性がない。

それ以外にも、加科思の財務報告も楽観的ではありません。2023年上半期の財報によると、加科思の売上高は4030万元で、全てがアイバーブとの開発、製造、商業化SHP2阻害剤のライセンスおよび協力契約からの開発費用の償却によるものでした。対応期間中、同社の純損失は16.6億元であり、現金および現金同等物は約78.4億元で、前年同期と比較して約6.75億元減少しました。元々、アイバーブのマイルストーン収益があったのですが、そのSHP2阻害剤はアイバーブに返品され、一定程度に加科思の現金状況に影響しました。

1年間に近く7億円を燃やし、これは将来的に加科思の製品が市場に出ることがなければ、同社の現金流が危うくなることを意味する。生産コストを削減するため、製造面では、加科思はMAH（マーケティング承認保持者）の資格を取得するために申請をしており、CDMO企業と協力してMAHシステムに従った生産を行うという。

販売面では、会社は積極的にマーケティングチームを設立し、独自の中央マーケティング部門を構築し、学術交流と市場参入を促進しています。現時点では、加科思の商業化体制は構築が始まっているものの、その主力製品が相当な市場競争に直面しているため、商業化の道が順調に進むかどうかはまだ不透明です。