GLP-1Rは現在最も重要な糖尿病および減量のターゲットであり、現在、世界中で多くのGLP-1Rの薬剤が発売され、全体の売り上げは200億ドルを超え、今後も高速成長していく予定です(2009-2022年の複合年間成長率は34%に達します)。

ただし、GLP-1Rの薬剤は完璧ではありません。関連研究によると、GLP-1Rの薬剤は去脂肪体重(lean body mass)を著しく減らすことがあります。STEP-1スタディにおいて、シメグリプチン入りの群に参加した患者の40％程度の減量は去脂肪体重の喪失によるものでした。GLP-1Rの薬剤は、去脂肪体重の低下を引き起こします。

そのため、GLP-1Rの薬剤を使用した後、筋肉の喪失を避ける方法は、有望な方向性となっています。現在、肥満の薬品の巨頭であるEli Lilly、新進の薬品企業であるRakuten Medical、Veru、BioAgeなどがこの方向に注力し、新しい臨床と投資の機会を提供する可能性があります。

筋肉の増加と脂肪減少のために研究されている薬剤の状況

ActRⅡモノクローナル抗体

Bimagrumab (Versanis/イーライリリー)

脂肪細胞と筋肉細胞の両方に存在する活性素Ⅱ型受容体（ActRⅡ、ActRⅡAおよびActRⅡBを含む）は、受容体を活性化することで、筋肉損失および脂肪組織内の脂肪貯蔵を引き起こすため、潜在的な筋肉増量および脂肪減量のターゲットとして位置づけられています。このシグナル経路は、脂肪細胞と筋肉細胞の調節において二重の作用を発揮します。

脂肪細胞では、活性素はActRⅡを介して脂質の貯蔵を促進し、これは肥満の主要な原因の1つです。このシグナル経路をブロックすることで、脂質代謝を促進できます。

筋肉細胞では、ActRⅡ受容体によるシグナル伝達経路は、筋肉成長を抑制し、筋肉萎縮を引き起こすことができます。活性素シグナルのブロックは、この萎縮を抑制し、筋肉量を増加させ、肥満患者の減量と共に、身体組成と代謝を改善する助けとなる可能性があります。

2023年、Eli Lillyは1.925億ドルでVersanis社を買収し、心臓代謝疾患の新薬の開発に取り組む臨床段階のバイオ医薬品企業であり、Bimagrumabが主な開発中の薬剤です。

Bimagrumabは、アクチベート素Ⅱ型AおよびB受容体に結合してActRⅡA/Bシグナル伝達経路を阻害する一本鎖抗体です。

Bimagrumabの作用機序

現在、Bimagrumabは、筋肉増量および脂肪減量の治療効果が初期段階で確認されています。2相試験の1つにおいて、2型糖尿病および過体重または肥満の患者に対して、48週間の治療の後、Bimagrumabは脂肪量を約22％減少させ、脂肪のない体重と局所の筋肉量を増加させました。また、治療停止後の12週間以内に体重増加を観察することはありませんでした。

Bimagrumab Phase 2 の臨床結果

Bimagrumab Phase 2の臨床結果

LAE102 (Rakuten Medical)

Rakuten Medicalの開発中のLAE102は、ActRⅡAに特異的なモノクローナル抗体です。LAE102は既にFDAの承認を取得し、腫瘍の適応症の研究を優先しています。プレクリニカルスタディでも、LAE102は骨格筋を増加させ、白色脂肪を減少させることが示されており、肥満やその他の代謝異常に対する潜在的な治療薬となる可能性があります。Rakuten Medicalは、今後戦略的なパートナーを見つけ、巨大な医療需要のある主要適応症でLAE102の開発と商品化を加速することを目指しています。

選択的アンドロゲン受容体調節剤(SARM)

Enobosarm

Veru社の開発中医薬品Enobosarmは、選択的アンドロゲン受容体調節剤（SARM）であり、アンドロゲン受容体を活性化することにより、筋肉量および生理的機能の増加、脂肪分解の刺激および脂肪合成の抑制による脂肪量の減少、骨粗鬆症の構築および修復の作用を有しています。

Enobosarmは、脂肪量を減らし、筋肉量を増やすことを目的としています。

Enobosarmは広範な非臨床試験および臨床試験で評価されており、試験結果はいずれも薬剤の治療効果を支持しています。たとえば、老年健康男性および更年期後女性を対象とした臨床試験では、Enobosarm治療が一貫して脂肪量を減少させ、筋肉量を有意に増加させ、筋力および身体機能を改善させることが示されました。

老年健康男性および更年期後女性の臨床試験結果

非小細胞肺がん患者におけるEnobosarmによる筋肉萎縮症状の治療効果を評価する研究では、対照群に比べて、Enobosarmを使用することで、腫瘍による筋肉萎縮症状を有意に軽減し、非脂肪体重および筋力を増加させることができました。

非小細胞肺がん患者における筋肉萎縮症状の治療効果を評価するEnobosarm

現在、Veru社は、Enobosarmをシメグリプチンまたはチルゼパチドと併用して、体重を減らしたまま筋肉質量を維持する効果を評価する第2相臨床試験を計画しています。

アペリン受容体刺激薬

Azelaprag

アペリンは、筋肉、心臓および中枢神経系と相互作用して代謝を調節し、筋肉再生を促進する多肽です。 BioAge社は、開発中の薬剤Azelapragは、口内摂取されるアペリン受容体刺激剤であり、腸促進性インスリン薬と併用することで体重減少を促進し、体組成を改善することができます。前臨床試験では、Azelapragは、腸促進性インスリン薬による体重減少効果を2倍にし、体組成および筋肉機能をさらに改善することができました。また、1相臨床試験でも、Azelapragは、健康な高齢志願者において寝たきり期間中の筋肉代謝を促進し、エネルギー消費を増やすことにより、筋肉萎縮を効果的に予防することができました。 BioAge社は、すでに礼来と協力して、肥満の治療にAzelapragをチルゼパチドと併用する第2相臨床試験を実施しています。最近、BioAge社は1.7億ドルの超過Dラウンド資金調達をSofinnova Investmentsが主導することを発表し、その資金はAzelapragの第2相臨床試験の開発を支援するために使用されます。

筋肉成長抑制因子

アピテグロマブ

筋肉成長抑制因子は、筋細胞によって生成され放出されるタンパク質であり、主に骨格筋中に存在します。筋肉細胞の増殖および筋肉組織の成長を負の調節する蛋白質であり、筋肉量を増やすことができます。Scholar Rock社の開発中の薬剤Apitegromabは、筋肉成長抑制因子の前駆体または潜伏形態と選択的に結合することにより、成熟した筋肉成長抑制因子のレベルを低下させ、筋肉量を増加させ、運動能力を改善することができます。以前は、Apitegromabの主要な適応症は脊髄性筋萎縮症であり、第2相臨床試験の結果、2型および3型のSMA患者がApitegromab治療を受けた場合、運動機能が有意に改善しました。2024年、Scholar RockはApitegromabとGLP-1R薬物を併用した肥満症治療の有効性を評価する概念証明試験を実施する予定です。また、Scholar Rock社の別の抗筋肉成長抑制因子候補薬SRK-439は、前臨床試験の段階にあります。動物実験では、SRK-439とシメグリプチンを同時に使用することで、シメグリプチン治療による非脂肪体重の減少を逆転させ、またシメグリプチン治療による脂肪体重減少効果を強化することができました。

SRK-439の動物実験の結果

まとめ

GLP-1R市場競争は激化し、長時間作用型製剤、ダブルターゲット、経口小分子薬など、数百の薬剤が臨床試験段階にあります。 GLP-1Rに続いて、筋肉増量や体重減少は、注目すべき新しい競技場になる可能性があり、新しい投資機会をもたらすことができます。

本文は「药渡」から編集され、智通財経が編集：葉志遠。