MDNA113 is targeted to the tumor site where it is activated to simultaneously deliver two immunotherapies, an IL-2 superkine and anti-PD1 antibody, to the same cancer fighting immune cells in the tumor micro-environment (TME) to maximize efficacy and minimize systemic toxicity
MDNA113 is our most advanced pre-clinical candidate that targets IL-13Rα2, a tumor associated antigen, which is overexpressed by immunologically "cold" tumors with high unmet needs in pancreatic, prostate, ovarian, breast and brain cancer affecting over two million patients every year
TORONTO and HOUSTON, April 09, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Medicenna Therapeutics Corp. ("Medicenna" or the "Company") (TSX: MDNA), a clinical-stage immunotherapy company focused on the development of Superkines, today announced new preclinical data on MDNA113, the Company's novel T-MASK (Targeted Metallo/protease Activated SuperKine) candidate, an IL-13R⍺2 (Interleukin-13 receptor alpha2) specific superkine featuring unique masking and tumor targeting characteristics, were presented at the 2024 Annual Meeting of the American Association for Cancer Research (AACR) held in San Diego, CA, on April 9th, 2024.
"We are pleased to show preclinical data demonstrating the ability of Medicenna's first T-MASK candidate, MDNA113 to enhance tumor accumulation and tolerability of our potent bi-functional immune modulator, anti-PD1-IL-2SK," said Fahar Merchant, Ph.D., President and Chief Executive Officer of Medicenna. "MDNA113 has novel features, including the tunable blockade of the IL-2R agonism to reduce peripheral immune stimulation for enhanced tolerability, and tumor targeting to IL-13R⍺2 which is linked to aggressive cancers that annually affect over 2 million patients world-wide. The cleavage and release of the IL-13 tumor-targeting/masking domain by matrix metalloproteases restores IL-2R signaling within the tumor microenvironment, thereby benefiting from the simultaneous and synergistic activity of IL-2R agonism and immune checkpoint blockade at the tumor site."
The Company selected MDNA113, a novel, first-in-class tumor-targeted and tumor-activated bi-functional anti-PD1-IL-2 superkine with high selectivity and affinity for IL-13Rα2, a tumor associated antigen expressed in many aggressive solid tumors. The IL-13 Superkine (MDNA213) is a highly specific tumor-targeting/masking domain which is fused via a protease sensitive linker to a bi-functional immunotherapy domain (MDNA223) containing an IL-2 Superkine fused to an anti-PD1 antibody.
Key findings presented at the conference include:
When not activated, MDNA113 shows reduced IL-2R agonism with no change to PD-1/PDL-1 blockade activity.
Cleavage and activation of MDNA113 by cancer specific enzymes (metalloproteases) releases the T-MASK domain (MDNA213), restoring activity of the IL-2 Superkine at the tumor site.
MDNA113 shows attenuated systemic lymphocyte expansion compared to non-masked version (MDNA223), consistent with design of MDNA113.
MDNA113 is better tolerated than non-masked counterpart (MDNA223), supporting higher and more efficacious dosing schedule.
MDNA113 selectively binds IL-13R⍺2 positive tumor cells in vitro, and durably accumulates (>7 days) in IL-13R⍺2 positive tumors in mice.
Cleavable MDNA113 shows similar efficacy as non-masked MDNA223 in mouse tumor models by either localized (intra-tumoral) or systemic (intra-peritoneal) delivery, consistent with proteolytic activation within TME.
Single neoadjuvant treatment with MDNA113 in a highly invasive orthotopic 4T1.2 breast cancer model significantly increases survival by preventing metastasis.
In summary, the T-MASK platform exemplified by MDNA113, facilitates tumor targeting and minimizes systemic toxicity while maximizing therapeutic activity at the tumor site.
The poster, "Characterization of MDNA113, a Tumor-Targeting Anti-PD1-IL-2SK Immunocytokine with Conditional Activation to Increase Tolerability and Maximize Efficacy" can be found on the AACR website for conference registrants. It will be also available on the Scientific Presentations page of Medicenna's website following the conclusion of the 2024 Annual Meeting of AACR.
About the T-MASK Platform
Medicenna's novel T-MASK (Targeted Metallo/protease Activated SuperKine) platform involves fusion of a dual tumor-targeting/masking domain to an immune modulator (such as a Superkine or a BiSKIT) via a matrix metalloprotease (MMP) sensitive linker to (i) reduce and fine-tune the potency of the immune modulator, (ii) increase its systemic tolerability (iii) prolong its retention in the TME and (iv) to maximize and restore full potency at the intended target site. The T-MASK platform offers opportunity to target and fine-tune immune cell stimulation in the TME to improve the therapeutic index of Medicenna's Superkine and BiSKIT platforms.
About MDNA113
MDNA113 is a novel, first-in-class tumor-targeted and tumor-activated bi-functional anti-PD1-IL-2 Superkine with high affinity for IL-13Rα2 without binding to the functional IL-13R⍺1. IL-13Rα2 is overexpressed in a wide range of solid tumors, including cold tumors. IL-13Rα2 is a tumor-associated antigen with minimal to no expression in normal tissues but is highly expressed by a wide range of tumors including "cold" tumors. IL-13Rα2 expressing tumors also have abundant MMPs in the TME that may efficiently activate MDNA113. IL-13Rα2 expression is associated with poor clinical outcome in multiple tumor types with an annual world-wide incidence of over 2 million in different tumor types including prostate cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, liver cancer, breast cancer and brain cancer, and among others.
MDNA113は活性化される腫瘍部位を標的にして、IL-2スーパーカインと抗PD1抗体の2つの免疫療法を腫瘍微小環境（TME）の同じがんと闘う免疫細胞に同時に送達して、有効性を最大化し、全身毒性を最小限に抑えます
MDNA113は、毎年200万人以上の患者が患っている膵臓、前立腺、卵巣、乳房、脳のがんのニーズが高い免疫学的に「低温」腫瘍によって過剰発現する腫瘍関連抗原であるIL-13Rα2を標的とする当社の最も進んだ前臨床候補です
トロントとヒューストン、2024年4月9日（GLOBE NEWSWIRE）— スーパーカインの開発に焦点を当てた臨床段階の免疫療法会社であるMedicenna Therapeutics Corp.（「Medicenna」または「当社」）（TSX：MDNA）は本日、同社の新しいTマスク（標的金属/プロテアーゼ活性化スーパーカイン）候補であるMDNA113に関する新しい前臨床データを発表しました独自のマスキングと腫瘍ターゲティング特性を特徴とする13R2（インターロイキン-13受容体α2）特異的スーパーカインは、米国がん研究協会（AACR）の2024年次総会で発表されました2024年4月9日にカリフォルニア州サンディエゴで開催されました。
「Medicennaの最初のT-MASK候補であるMDNA113が、当社の強力な二機能性免疫調節剤である抗PD1-IL-2SKの腫瘍蓄積と耐容性を高める能力を示す前臨床データを示すことを嬉しく思います」と、メディセナの社長兼最高経営責任者であるファハール・マーチャント博士は述べました。「MDNA113には、末梢免疫刺激を軽減して耐容性を高めるIL-2Rアゴニズムの調整可能な遮断や、世界中で毎年200万人以上の患者が罹患している侵攻性がんに関連するIL-13R2への腫瘍標的化など、新しい特徴があります。マトリックスメタロプロテアーゼによるIL-13腫瘍標的/マスキングドメインの切断と放出は、腫瘍微小環境内のIL-2Rシグナル伝達を回復させ、腫瘍部位でのIL-2Rアゴニズムと免疫チェックポイント遮断の同時かつ相乗的な活性の恩恵を受けます。」
同社は、多くの侵攻性固形腫瘍に発現する腫瘍関連抗原であるIL-13Rα2に対して高い選択性と親和性を備えた、クラス初の腫瘍標的で腫瘍活性化の二官能性抗PD1-IL-2スーパーカインであるMDNA113を選択しました。IL-13スーパーカイン（MDNA213）は、プロテアーゼ感受性リンカーを介して、抗PD1抗体に融合したIL-2スーパーカインを含む二機能性免疫療法ドメイン（MDNA223）に融合する、非常に特異的な腫瘍標的/マスキングドメインです。
会議で発表された主な調査結果は次のとおりです。
活性化されていない場合、MDNA113はIL-2Rアゴニズムの低下を示し、PD-1/PDL-1遮断活性に変化はありません。
がん特異的酵素（メタロプロテアーゼ）によるMDNA113の切断と活性化により、T-MASKドメイン（MDNA213）が放出され、腫瘍部位のIL-2スーパーカインの活性が回復します。
MDNA113は、マスクされていないバージョン（MDNA223）と比較して、全身のリンパ球の拡大が弱まっており、MDNA113の設計と一致しています。
MDNA113は、マスクされていないもの（MDNA223）よりも耐容性が高く、より高く、より効果的な投与スケジュールをサポートします。
MDNA113は、インビトロでIL-13R2陽性腫瘍細胞に選択的に結合し、マウスのIL-13R2陽性腫瘍に持続的に（7日以上）蓄積します。
切断可能なMDNA113は、局所的（腫瘍内）または全身（腹膜内）送達のいずれかにより、マウス腫瘍モデルでマスクされていないMDNA223と同様の有効性を示し、TME内でのタンパク質分解活性化と一致しています。
高侵襲性同所性4T1.2乳がんモデルにおけるMDNA113による単一ネオアジュバント治療は、転移を防ぐことで生存率を大幅に向上させます。
要約すると、MDNA113に代表されるT-MASKプラットフォームは、腫瘍の標的化を促進し、全身毒性を最小限に抑えながら、腫瘍部位での治療活性を最大化します。
ポスター「耐容性を高め、有効性を最大化するための条件付き活性化を伴う腫瘍標的抗PD1-IL-2sk免疫サイトカインのMDNA113の特性評価」は、AACRの会議登録者向けウェブサイトに掲載されています。2024年のAACR年次総会の終了後、Medicennaのウェブサイトの科学プレゼンテーションページでもご覧いただけるようになります。
T-MASKプラットフォームについて
Medicennaの新しいT-MASK（ターゲットメタロ/プロテアーゼ活性化スーパーカイン）プラットフォームでは、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）感受性リンカーを介して、デュアル腫瘍ターゲティング/マスキングドメインを免疫モジュレーター（スーパーカインやBISKITなど）に融合させ、（i）免疫モジュレーターの効力を低減および微調整し、（ii）全身耐容性を高めます（iii）プロファイバー TMEでの保持期間を延ばし、（iv）目的のターゲットサイトでの効力を最大化し、最大限回復させます。T-MASKプラットフォームは、TMEで免疫細胞刺激をターゲットにして微調整し、MedicennaのスーパーカインとBISKitプラットフォームの治療指数を向上させる機会を提供します。
MDNA113について
MDNA113は、機能的なIL-13R1に結合することなく、IL-13Rα2に高い親和性を示す、クラス初の腫瘍標的で腫瘍活性化の二官能性抗PD1-IL-2スーパーカインです。IL-13Rα2は、寒冷腫瘍を含む広範囲の固形腫瘍で過剰発現しています。IL-13Rα2は、正常組織ではほとんどまたはまったく発現しない腫瘍関連抗原ですが、「寒い」腫瘍を含む幅広い腫瘍で高度に発現します。IL-13Rα2を発現する腫瘍には、MDNA113を効率的に活性化する可能性のあるMMPもTMEに豊富に含まれています。IL-13Rα2の発現は、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、脳がんなど、さまざまな腫瘍タイプの発生率が世界中で年間200万人を超えている複数の腫瘍タイプの臨床成績の低下と関連しています。
