Proof-of-concept of Switch-DARPin platform established in vivo, enabling the use of logic-gated and reversible immune activators
Preclinical safety, efficacy, and pharmacokinetics support MP0621's potential to selectively kill cKit-positive cells and conditionally block CD47 with limited systemic side effects
MP0621 presently in IND-enabling studies with Phase 1 in AML anticipated in 2025
ZURICH-SCHLIEREN, Switzerland and CONCORD, Mass., June 14, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Ad hoc announcement pursuant to Art. 53 LR Molecular Partners AG (SIX: MOLN; NASDAQ: MOLN), a clinical-stage biotech company developing a new class of custom-built protein drugs known as DARPin therapeutics, today announced preclinical proof-of-concept data from MP0621, a multispecific cKit x CD16a x CD47 Switch-DARPin program. The data validates the Switch-DARPin concept in vivo and MP0621's potential as a next-generation therapeutic supporting hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), initially for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) patients. The data will be presented today in a poster session at the European Hematology Association (EHA) 2024 Hybrid Congress taking place June 13-16 in Madrid, Spain.
"We designed our Switch-DARPin platform to unlock undruggable targets and enable safe use of powerful immune activators via logic-gated and reversible immune activation," said Anne Goubier, Ph.D., SVP Research & Early Development. "MP0621 is our first candidate in this series, with the aim to clear HSCs effectively and safely, by targeting cKit, engaging innate immune cells via CD16a, and blocking CD47 only on cKit+ cells. We're thrilled by these results, which validate our Switch-DARPin platform in vitro and in vivo and pave the way for a new generation of conditionally activated T cell engagers, with the potential to revolutionize therapy in areas of unmet need, such as solid tumors".
HSCT offers a potential cure for patients with AML and other malignant and non-malignant diseases. However, the toxicity of pre-HSCT conditioning often requires that it is carried out with reduced intensity, increasing the likelihood that diseased cells remain in the bone marrow and lead to relapse. Safer and more efficacious treatments are needed to improve HSCT outcomes for more patients with AML and other diseases requiring HSC transplant. MP0621 is intended to maximize the therapeutic potential of HSCT for AML patients, including those with poor cytogenetic risk profile, to extend the access to potentially curative HSCT for more patients, and to increase long term disease control post HSCT.
MP0621 is designed to induce eradication of HSCs while avoiding the toxicity associated with current high-intensity conditioning regimens. MP0621 engages natural killer cells and macrophages via CD16a to selectively kill targeted cKit-positive cells. cKit is critical for stem cell maintenance and renewal and thus an attractive target to select for HSCs as well as leukemic stem cells in AML. CD47 is widely expressed as "don't-eat-me" signal and prevents killing of cells, including HSCs/LSCs. Blocking CD47 can enhance damage to bound stem cells; however systemic anti-CD47 blockers cause significant toxicity, highlighting the need for conditional and targeted blockade of CD47.
The Switch-DARPin platform provides a logic-gated "on/off" function (the "Switch") to multispecific DARPin candidates leading to target activation only in the presence of defined antigens. In MP0621, the Switch-DARPin binds to either cellular cKit or to the anti-CD47 DARPin binder. Upon MP0621 binding to cKit on cells, the Switch-DARPin will unmask the anti-CD47 DARPin, which in turn will bind CD47 and block the "don't-eat-me" signal, leveraging the power of CD47 inhibition without its associated toxicity to healthy cells. The Company is presently conducting preclinical efficacy and safety studies for MP0621 with data expected in H2 2024.
In the poster presented, preclinical studies demonstrate that:
MP0621 selectively blocks CD47 on cells expressing cKit
Conditional blockade of CD47 enhances efficacy of cKit targeting, with phagocytosis comparable to a combo of anti-cKit and anti-CD47 monoclonal antibodies
MP0621 depleted cKit+ cells in bone marrow of humanized mice without affecting circulating immune cells
PK profile of MP0621 is suitable for HSCT therapy in humans
Poster details can be found below. The full poster will be made available on Molecular Partners' website after the presentation.
Title: C-KIT X CD16A X CD47 Switch-DARPin with Conditional Blockade of CD47: A Next-generation Targeted Conditioning for Hematopoietic Stem Cell Transplantation
Session Title: Stem Cell Transplantation – Experimental
Abstract Number for Publication: P1294
Poster Session Timing: June 14, 2024; 6-7 pm CET
Switch-DARPINプラットフォームの概念実証がインビボで確立され、ロジックゲートで可逆的な免疫活性化剤の使用が可能になりました
前臨床の安全性、有効性、および薬物動態は、CKIT陽性細胞を選択的に殺し、CD47を条件付きで遮断するMP0621の可能性を裏付けています。全身の副作用は限定的です
MP0621は現在IND対応研究中で、AMLのフェーズ1は2025年に予定されています
スイスのチューリッヒ・シュリーレンとマサチューセッツ州コンコード、2024年6月14日（GLOBE NEWSWIRE）— DarPin治療薬として知られる新しいクラスのカスタムメイドのタンパク質医薬品を開発する臨床段階のバイオテクノロジー企業であるLR Molecular Partners AG（SIX：MOLN、NASDAQ：MOLN）第53条に基づく臨時発表は本日、MPの前臨床概念実証データを発表しました 0621、マルチスペシフィックなCKit x CD16a x CD47スイッチダーピンプログラム。このデータは、Switch-DARPINのインビボコンセプトと、当初は急性骨髄性白血病（AML）患者の治療を目的としていた造血幹細胞移植（HSCT）を支援する次世代の治療法としてのMP0621の可能性を裏付けています。データは本日、スペインのマドリードで6月13〜16日に開催される欧州血液学会（EHA）2024ハイブリッドコングレスのポスターセッションで発表されます。
「Switch-DARPINプラットフォームは、論理依存で可逆的な免疫活性化によって薬剤不能な標的を解放し、強力な免疫活性化剤を安全に使用できるように設計しました」と、研究および初期開発担当上級副社長のAnne Goubier博士は述べました。「MP0621はこのシリーズの最初の候補です。CKitを標的とし、CD16aを介して自然免疫細胞を関与させ、cKit+細胞でのみCD47をブロックすることで、HSCを効果的かつ安全に除去することを目的としています。これらの結果にわくわくしています。これは、当社のSwitch-DARPINプラットフォームをin vitroおよびIn vivoで検証し、固形腫瘍などの満たされていないニーズの領域の治療に革命をもたらす可能性を秘めた新世代の条件付き活性化T細胞エンゲージャーへの道を開くものです。」
HSCTは、AMLやその他の悪性および非悪性疾患の患者に潜在的な治療法を提供します。ただし、HSCT前のコンディショニングは毒性があるため、多くの場合、強度を下げて実施する必要があります。これにより、病気の細胞が骨髄に残って再発する可能性が高くなります。AMLやHSC移植を必要とするその他の疾患を持つより多くの患者さんのHSCTの結果を改善するには、より安全で効果的な治療が必要です。MP0621は、細胞遺伝学的リスクプロファイルが悪い患者を含むAML患者のHSCTの治療の可能性を最大化し、治癒の可能性のあるHSCTへのアクセスをより多くの患者に拡大し、HSCT後の長期的な疾病管理を増やすことを目的としています。
MP0621は、現在の高強度コンディショニング療法に伴う毒性を回避しながら、HSCの根絶を誘導するように設計されています。MP0621は、CD16aを介してナチュラルキラー細胞とマクロファージと作用し、標的のCKIT陽性細胞を選択的に殺します。CKitは幹細胞の維持と再生に不可欠であり、したがってAMLの白血病幹細胞だけでなくHSCにとっても魅力的なターゲットです。CD47は「私を食べないでください」というシグナルとして広く表現され、HSC/LSCなどの細胞の死滅を防ぎます。CD47をブロックすると、結合した幹細胞への損傷を増強する可能性があります。しかし、全身の抗CD47遮断薬は重大な毒性を引き起こし、CD47を条件付きで的を絞って遮断する必要性が浮き彫りになります。
Switch-DARPINプラットフォームは、複数の特異性を持つDARPin候補にロジックゲート式の「オン/オフ」機能（「切り替え」）を提供し、定義された抗原が存在する場合にのみターゲットを活性化させます。MP0621では、スイッチダーピンはセルラーCKitまたは抗CD47ダーピンバインダーのいずれかに結合します。MP0621が細胞上のCKitに結合すると、スイッチDARPINは抗CD47 DARPINのマスクを解除し、これがCD47に結合して「私を食べないで」というシグナルをブロックします。これは、CD47阻害の力を利用して、健康な細胞に対する毒性を伴わないCD47阻害の力を利用します。同社は現在、MP0621の前臨床での有効性と安全性の研究を行っており、データは2024年下半期に発表される予定です。
提示されたポスターでは、前臨床研究で次のことが実証されています。
MP0621はCKitを発現している細胞のCD47を選択的にブロックします
CD47を条件付きで遮断すると、CKitターゲティングの有効性が高まり、抗CKitモノクローナル抗体と抗CD47モノクローナル抗体の組み合わせに匹敵する食作用が得られます
MP0621は、循環免疫細胞に影響を与えずに、ヒト化マウスの骨髄のCKit+細胞を枯渇させました
MP0621のPKプロファイルは、ヒトのHSCT療法に適しています
ポスターの詳細は以下にあります。ポスターの全文は、プレゼンテーション後にモレキュラー・パートナーズのウェブサイトに掲載されます。
タイトル：C-KIT X CD16A X CD47スイッチ-DARPIN、CD47の条件付き遮断機能付き：造血幹細胞移植のための次世代のターゲットコンディショニング
セッションタイトル：幹細胞移植 — 実験的
出版用のアブストラクト番号：P1294です
ポスターセッションのタイミング：2024年6月14日、中央ヨーロッパ標準時午後6時から7時
