TRV045 shows potential for sustained, long-term analgesic effect in preclinical model of neuropathic pain, with no evidence of receptor desensitization
TRV045 demonstrates statistically significant, dose-dependent increase in measures of seizure threshold and shows seizure protection in validated preclinical models
TRV045 did not show a statistically significant effect in preliminary preclinical model of epileptogenesis, but results provide direction for additional NIH-initiated studies in epilepsy prevention and treatment
CHESTERBROOK, Pa., June 20, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Trevena, Inc. (Nasdaq: TRVN), a biopharmaceutical company focused on the development and commercialization of novel medicines for patients with central nervous system (CNS) disorders, announced today preclinical data from two separate research collaborations. The first from a series of experiments conducted in collaboration with scientists at Virginia Commonwealth University and presented at the recent annual meeting of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics in May 2024. These studies examined the cellular mechanism of analgesic effects of TRV045, a novel S1P1 receptor modulator, in a mouse model of chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN). The second set of studies was from a separate, ongoing collaboration, with the NIH-supported Epilepsy Therapy Screening Program (ETSP) which studied the use of TRV045 in three different preclinical models examining its potential effects on acute seizure protection and its potential ability to modify seizure development, or epileptogenesis.
Data in Preclinical Neuropathic Pain Model
"TRV045 showed clear and sustained analgesic-like properties in animal models of neuropathic pain, while showing no evidence of peripheral lymphopenia," said Dana Selley, PhD, Professor of Pharmacology and Toxicology at Virginia Commonwealth University. "Our studies provide molecular insights into these actions and demonstrate that TRV045 behaves differently from current S1P modulators such as fingolimod at the S1P1 receptor in CNS pain processing centers, where TRV045 caused neither desensitization of receptor function nor downregulation of receptor protein. These data suggest that TRV045 exerts its efficacy through agonist signaling."
This newly reported preclinical data, presented as a poster at the recent annual meeting of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics in May 2024, provides further insight into TRV045's mechanism of action and its potential as a differentiated long-term therapeutic for neuropathic pain. In this study, TRV045 did not cause S1P1R functional desensitization or S1PR1 protein reduction despite repeated dosing over 14 days. In contrast, fingolimod, an approved S1PR modulator, demonstrated both significant S1P1R functional desensitization and protein reduction in this same model. As a result, the Company believes TRV045 may represent a differentiated mechanism to provide sustained S1P1R agonism and analgesic effect, unlike other S1PR modulators, such as fingolimod, that demonstrate initial agonism but long-term functional antagonism due to S1PR desensitization and protein reduction.
In this new study, S1PR1 functional desensitization was measured by S1PR1 stimulated 35SGTPgS binding in membrane homogenates of spinal cord prepared from drug treated mice. Repeated fingolimod (1 mg/kg, once a day for 14 days) dosing decreased such 35SGTPgS binding by approximately 70% compared with vehicle, while repeated TRV045 oral dosing (10 mg/kg, once a day for 14 days) had no effect. S1PR1 protein expression measured by Western immunoblotting indicated that repeated fingolimod treatment caused an approximately 30% reduction in S1P1R protein in spinal cord while repeated TRV045 treatment had no effect. Similar effects were seen in the region of the periaqueductal gray; both of these regions play important roles in pain transmission. We believe these studies indicate that, unlike fingolimod, TRV045 does not cause S1PR1 protein reduction or S1PR1 functional desensitization, suggesting that sustained TRV045 agonism is the underlying mechanism for its analgesic effects.
Trevena has previously reported that, in a validated mouse model of CIPN, oral administration of TRV045 (1 mg/kg, 3 mg/kg, and 10 mg/kg) reduced mechanical and cold stimulus-evoked nociception in a statistically significant, dose-related manner (at the 3 mg/kg and 10 mg/kg doses only). These effects were present after acute single dose administration of TRV045 in both male and female mice and after repeated treatment (once daily for 7 days).
Trevena has previously observed that TRV045, unlike other known S1P-targeted compounds, exerted these analgesic effects in the absence of any reduction in circulating peripheral lymphocytes, suggesting that TRV045's analgesic effects may not be due to receptor down-regulation.
Data in Preclinical Epilepsy Models
"The data observed with TRV045 in the ETSP study program showed a clear and strong anticonvulsant effect across a range of animal models. Current pharmacotherapy options in epilepsy are limited by incomplete anti-seizure medication efficacy and tolerance", said Alexander Rotenberg, MD, PhD, Professor of Neurology at Boston Children's Hospital and Harvard Medical School. "With its unique mechanism of action, TRV045 has the potential to open an important new approach to epilepsy treatment."
In a preclinical study using a validated model of seizure induction in mice, known as the intravenous Pentylenetetrazol (ivPTZ) Seizure Threshold Test, one of four doses of TRV045 (5, 10, 20 or 30mg/kg) or vehicle was orally administered to ten mice per dosage level. At one hour after test drug administration, 0.5% PTZ solution, a known seizure-inducing compound, was administered via iv infusion. Outcome measures included time to the first myoclonic (whole-body) twitch, and time to generalized clonus (seizure).
At the 30mg/kg dose, TRV045 demonstrated a statistically significant increase in time to first myoclonic twitch (31.6 seconds TRV045 vs 26.0 seconds vehicle, p=0.02). This dose of TRV045 also demonstrated an increase in time to generalized clonus (33.9 seconds TRV045, vs 28.7 seconds vehicle, p=0.056).
A separate study used a validated model of acute anti-seizure effect in rats, the maximal electroshock (MES) model. In this test, 60 Hz of alternating current (150 mA) is delivered for 0.2 sec by corneal electrodes after application of local anesthesia. Protection from MES-induced seizures is shown by abolition of the hindlimb tonic extensor component of the seizure episode. Rats (N=8 per group) were tested at four doses of TRV045, administered by intra-peritoneal (IP) injection (10, 15, 20 and 30 mg/kg). There was a dose-dependent protection observed across the dose range, reaching 7 of 8 rats protected at the 30 mg/kg dose level, and an estimated effective dose for 50% of the population (ED50) of 18 mg/kg.
Finally, TRV045 was screened in a preliminary study to evaluate the potential for TRV045 to exert an antiepileptogenic effect, or to prevent the emergence of epilepsy. In this model, rats underwent repeated low-dose IP injection of kainic acid to induce status epilepticus (SE), which leads to the development of spontaneous recurring seizures weeks later. Administration of test compounds immediately after the induction of SE, and before the development of spontaneous seizures, provides insight into the potential disruption of the process of seizure development, or epileptogenesis. One hour after SE induction, 24 rats were randomized into two equal sized groups and injected with a dose of either TRV045 (15 mg/kg, IP) or vehicle solution three times per day for 7 days. All animals were then surgically fitted with EEG monitoring devices to assess later spontaneous seizure activity through automated assessment. At two time intervals, weeks 4-6 and weeks 8-10 following induction of SE, seizure activity was then measured. At the latest time interval, weeks 8-10, two animals in the TRV045 group (17%) were seizure free, while no animals in the vehicle group reached this endpoint. However, there was no statistically significant difference in the outcomes of seizure frequency, seizure burden or seizure severity between TRV045 and vehicle treated groups at either observation interval.
Taken together, the results of these studies are consistent with prior data indicating that TRV045 showed an anti-seizure effect in validated animal models of pharmaco-resistant epilepsy. Based on these data, the ETSP plans to initiate additional studies of the anti-seizure potential of TRV045. Although the initial assessment of the potential anti-epileptogenic effect of TRV045 did not demonstrate a statistically significant difference on the outcomes studied here, these results will assist in subsequent considerations of other dose and treatment duration in future seizure prevention studies.
About Trevena
Trevena, Inc. is a biopharmaceutical company focused on the development and commercialization of innovative medicines for patients with CNS disorders. The Company has one approved product in the United States, OLINVYK (oliceridine) injection, indicated in adults for the management of acute pain severe enough to require an intravenous opioid analgesic and for whom alternative treatments are inadequate. The Company's novel pipeline is based on Nobel Prize winning research and includes three differentiated investigational drug candidates: TRV045 for diabetic neuropathic pain and epilepsy, TRV250 for the acute treatment of migraine and TRV734 for maintenance treatment of opioid use disorder.
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About TRV045
TRV045 is a novel, highly selective sphingosine-1-phosphate subtype 1 (S1P1) receptor modulator being developed as a potential treatment for acute and chronic neuropathic pain secondary to diabetic peripheral neuropathy. Through a collaboration with the National Institutes of Health, Trevena is also exploring TRV045 as a potential treatment for epilepsy.
S1P receptors are located throughout the body, including the central nervous system, where they are believed to play a role in modulating neurotransmission and membrane excitability.
Trevena's discovery efforts have identified a family of compounds that are highly selective for the S1P1 receptor. TRV045 reversed thermal hyperalgesia, a measure of neuropathic pain, in nonclinical models of diabetic peripheral neuropathy and chemotherapy-induced peripheral neuropathy. TRV045 was not associated with lymphopenia and produced no changes in blood pressure, heart rate, or respiratory function at or above pharmacologically active doses in nonclinical studies. TRV045 is an investigational product and is not yet approved by the FDA.
Forward-Looking Statements
Any statements in this press release about future expectations, plans and prospects for the Company, including statements about the Company's strategy, future operations, clinical development and trials of its therapeutic candidates, plans for potential future product candidates and other statements containing the words "anticipate," "believe," "estimate," "expect," "intend," "may," "plan," "predict," "project," "suggest," "target," "potential," "will," "would," "could," "should," "continue," and similar expressions, constitute forward-looking statements within the meaning of The Private Securities Litigation Reform Act of 1995. Actual results may differ materially from those indicated by such forward-looking statements as a result of various important factors, including: the expectations surrounding the continued advancement of the Company's product pipeline; the potential safety and efficacy of the Company's product candidates and their regulatory and clinical development; the Company's intention to pursue strategic alternatives for OLINVYK and the ability of any such strategic alternative to provide shareholder value; the expected financial and operational impacts of the Company's decision to reduce commercial support for OLINVYK; the status, timing, costs, results and interpretation of the Company's clinical trials or any future trials of any of the Company's investigational drug candidates; the uncertainties inherent in conducting clinical trials; expectations for regulatory interactions, submissions and approvals, including the Company's assessment of discussions with FDA; available funding; uncertainties related to the Company's intellectual property; uncertainties related to other matters that could affect the availability or commercial potential of the Company's therapeutic candidates and approved product; and other factors discussed in the Risk Factors set forth in the Company's Annual Report on Form 10-K and Quarterly Reports on Form 10-Q filed with the Securities and Exchange Commission (SEC) and in other filings the Company makes with the SEC from time to time. In addition, the forward-looking statements included in this press release represent the Company's views only as of the date hereof. The Company anticipates that subsequent events and developments may cause the Company's views to change. However, while the Company may elect to update these forward-looking statements at some point in the future, it specifically disclaims any obligation to do so, except as may be required by law.
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TRV045は神経障害性疼痛の前臨床モデルにおいて持続的で長期的な鎮痛効果を示し、受容体の変性の兆候は見られませんでした。
TRV045は、統計的に有意な、用量依存性のてんかん閾値の測定値の増加を示し、検証された前臨床モデルにおいてけいれん保護を示しました。
TRV045は、穿刺によるてんかんの初期前臨床モデルでは統計的に有意な効果を示さなかったが、NIH主導のてんかん予防と治療のための追加研究の方向を提供する結果を示した。
ペンシルバニア州チェスターブルック、2024年6月20日（GLOBE NEWSWIRE）--中枢神経系（CNS）障害患者のための新しい薬剤の開発と商品化に注力するバイオ医薬品企業、Trevena, Inc.（Nasdaq: TRVN）は、今日2つの別々の研究協力から前臨床データを発表しました。最初のデータは、バージニアコモンウェルス大学の科学者たちとの協力実験の一連の研究からのものであり、2024年5月に開催されたAmerican Society for Pharmacology and Experimental Therapeuticsの年次会議で発表されました。これらの研究では、化学療法誘発性末梢ニューロパチー（CIPN）のマウスモデルで、TRV045、新しいS1P1受容体モジュレータの鎮痛効果の細胞メカニズムを調べたものです。2番目の研究は、NIHが支援するEpilepsy Therapy Screening Program（ETSP）との別の持続中の協力研究から得られたもので、TRV045を使用して、急性のてんかん保護の可能性を検討し、せん妄の開発または癲癇性失神の修正能力を検討した3つの異なる前臨床モデルを調べたものです。
前臨床神経障害性疼痛モデルのデータ
"TRV045は、末梢リンパ球の減少の兆候がみられず、神経障害性疼痛の動物モデルで明らかで持続的な鎮痛様の特性を示しました。TRV045は、CNSの痛みの処理中のS1P1受容体では、トレベナ、フォリミドなどの現在のS1P modulatorとは異なり、受容体機能の減少や受容体蛋白質のダウンレギュレーションを引き起こすことなく、TRV045が効果を発揮することを示すデータです。」と、バージニアコモンウェルス大学の薬理学と毒物学の教授であるDana Selley博士は述べています。
新しく発表されたこの前臨床データは、2024年5月に開催されたAmerican Society for Pharmacology and Experimental Therapeuticsの年次会議でポスターとして発表され、神経障害性疼痛の長期治療薬としてのTRV045のメカニズムと潜在能力についてさらに理解を提供しています。この研究では、TRV045は14日間の反復投与にもかかわらず、S1P1Rの機能的変性やS1PR1タンパク質の減少を引き起こさなかった。一方、承認されたS1PR modulatorであるフォリミドは、同じモデルでS1P1Rの機能的変性とタンパク質の減少の両方を示した。これにより、同社は、TRV045が初期的なagonismを示す他のS1PR modulator（フォリミドなど）と異なり、S1P1Rの典型的なagonismを示し、疼痛の鎮痛性効果を持続させる異なるメカニズムを提供する可能性があると考えています。
本研究では、マウスの薬剤処理によって調製された脊髄の膜ホモジェネート中のS1PR1刺激SGTPgSの結合によってS1PR1機能的変性が測定された。35フォリミド（1mg / kg、14日間1日1回投与）の反復投与は、そのようなSGTPgS結合を約70％減少させ、薬剤投与前と比較してTRV045の口内投与（10mg / kg、14日間1日1回投与）には影響がありませんでした。西北赤松灰色の領域でも同様の効果が見られ、これらの両方の領域は痛みの伝達に重要な役割を果たしています。TRV045はフォリミドとは異なり、S1PR1タンパク質の減少やS1PR1機能的変性を引き起こさないため、長期的なTRV045 agonismがその鎮痛作用の基礎にあると考えられます。35Trevenaは、CIPNの検証されたマウスモデルで、TRV045（1mg / kg、3mg / kg、および10mg / kg）の経口投与は、機械的および寒冷刺激誘発性疼痛を統計的に有意な用量依存性の増加から減少させたことを報告しています（3mg / kgおよび10mg / kgの投与量のみ）。これらの効果は、オスおよびメスのマウスの単回投与後、および（一日1回、7日間）の反復投与後に現れました。
Trevenaは、TRV045が血液中の周辺リンパ球の減少を引き起こさずに鎮痛効果を発揮することを以前に観察しており、これはTRV045の鎮痛効果が受容体のダウンレギュレーションによるものではない可能性があることを示唆しています。
前臨床癲癇モデルのデータ
"ETSPの研究プログラムでTRV045で観察されたデータは、多様な動物モデルにおける明確で強い解離性てんかん効果を示しました。現在のてんかんの薬物療法オプションは、完全な対抗薬療法及び耐性のある効果しか持たない",とボストン小児病院とハーバード医学大学の神経学の教授であるAlexander Rotenberg, MD, PhDは述べています。"TRV045は、その独自の作用機序によって、てんかんの治療に重要な新しいアプローチを開拓する可能性があります。"
マウスで発作を誘発する事が知られている経静脈的ペンチレネテトラゾール（ivPTZ）発作閾値テストとして知られる痙攣誘発モデルで実施された前臨床研究で、TRV045の4つの投与量のうち1つまたは薬剤投与前の車に10匹のマウスに予測される効果なし評価が行われました。テスト薬剤投与後1時間後、てんかん誘発化合物である0.5％PTZ溶液がiv投与されました。結果の測定項目には、最初の肌筋（全身）のけいれんまでの時間、および全般的なけいれん（発作）までの時間が含まれます。
30mg/kgの用量で、TRV045は最初の肌筋までの時間（31.6秒のTRV045 vs 26.0秒の車、p = 0.02）を有意に増加させました。この用量のTRV045は、全般けいれん（発作）までの時間を増加させました（TRV045 33.9秒対車28.7秒、p = 0.056）。
別の研究では、ラットの急性抗けいれん効果の検証されたモデル、最大電撃（MES）モデルを使用しました。このテストでは、局所麻酔薬の適用後、角膜電極により60Hzの交流（150mA）が0.2秒間続けて配信されます。MES誘導性けいれんからの保護は、けいれんエピソードの後肢筋力拡展コンポーネントの廃止によって示されます。ラット（各グループ8匹）は、腹腔内（IP）注射によるTRV045の4つの用量でテストされました（10、15、20、30mg/kg）。用量範囲全体で用量依存性の保護が観察され、50％の効果的な投与量(ED50）は18mg/kgと推定された。
最後に、TRV045は、TRV045が抗てんかん効果を発揮する可能性があるかどうかを評価する初期研究でスクリーニングされました。このモデルでは、ラットに低用量のカイニン酸を反復的に腹腔内注射し、急性期発作（SE）を誘導し、数週間後に自発発作を引き起こすことで癲癇が発生します。発作誘発後すぐに試験化合物（TRV045（15mg / kg、IP）または車）の投与を行い、自発発作の発生前に実施することで、発作の発生プロセス、または発作性失神の修正能力を知ることができます。SE誘導後1時間後、24匹のラットは2つの同じサイズのグループに無作為に割り当てられ、TRV045（15mg / kg、IP）または車の溶液の投与量が1日あたり3回、7日間行われました。その後、全ての動物は電気生理学モニタリング装置で手術的に備え付けられ、自動評価によりその後の自発的な発作活動を評価しました。発作活動の測定は、発作活動が測定された2つの時間区間、4-6週と8-10週で行われました。最新の時間区間、8～10週ではTRV045群の2匹（17％）が発作がなく、車群の動物はこのエンドポイントに到達していませんでした。ただし、2つのグループ間の発作頻度、発作負担、および発作の重症度には、統計的有意差は認められませんでした。
これらの研究の結果は、TRV045が、薬剤耐性てんかんの検証された動物モデルで抗てんかん効果を示すことを示唆する以前のデータと一致しています。これらのデータに基づき、ETSPはTRV045の抗てんかん潜在性に関する追加の研究を開始する予定です。TRV045の潜在的な抗発作発生効果を初めて評価した結果、今回の研究では、今回評価したアウトカムに統計的有意差は認められませんでしたが、将来の発作予防研究におけるその他の投与量と治療期間の検討を支援します。
Trevena, Inc.は、中枢神経系障害の患者のための革新的な医薬品の開発と商品化に注力するバイオ医薬品企業です。同社は、米国で1つの製品を承認しています、「OLINVYK」
トレベナは、中枢神経系(CNS)障害患者のための革新的な医薬品の開発と商品化に焦点を当てたバイオ製薬会社であり、米国で1つの承認された製品OLINVYKを持っています。
（オリセリジン）注射は、静脈内オピオイド鎮痛薬が必要なほど重度の急性疼痛を管理する成人患者および代替治療法が不十分な患者に適応されます。同社の新しいパイプラインは、ノーベル賞を受賞した研究を基にしており、3つの異なる臨床試験中の薬剤候補を含みます：糖尿病性神経障害性疼痛およびてんかんのTRV045、急性片頭痛のためのTRV250、およびオピオイド使用障害の維持治療にTRV734があります。
詳細については、
TRV045は、新しい高度に選択的なスフィンゴシン-1-リン酸亜型1(S1P)
TRV045は、糖尿病性末梢神経障害性急性および慢性疼痛の潜在的な治療薬として開発されている、新しい、高度に選択的なスフィンゴシン-1-リン酸サブタイプ1（S1P1）レセプターモジュレーターです。米国国立衛生研究所との共同研究により、TrevenaはTRV045をてんかんの潜在的な治療薬としての可能性も検討しています。1S1P受容体は、中枢神経系を含む体内の各所に存在し、神経伝達の調節および膜興奮性の調節に関与すると考えられています。トレベナの発見は、S1P1受容体に高度に選択的な化合物群を同定しました。TRV045は、糖尿病性末梢神経障害および化学療法誘発性末梢神経障害の非臨床モデルで、神経障害性疼痛の指標である熱性割境を示しました。TRV045は、非臨床研究において、リンパ球減少症を引き起こさず、薬理的に有効な用量で血圧、心拍数、呼吸機能に変化を生じさせませんでした。TRV045は、未承認の製品であり、FDAによる承認はまだ得られていません。
S1P受容体は、中枢神経系を含む体内の各所に存在し、神経伝達の調節および膜興奮性の調節に関与すると考えられています。
トレベナの発見は、S1P1受容体に高度に選択的な化合物群を同定しました。1TRV045は、糖尿病性末梢神経障害および化学療法誘発性末梢神経障害の非臨床モデルで、神経障害性疼痛の指標である熱性割境を示しました。TRV045は、非臨床研究において、リンパ球減少症を引き起こさず、薬理的に有効な用量で血圧、心拍数、呼吸機能に変化を生じさせませんでした。TRV045は、未承認の製品であり、FDAによる承認はまだ得られていません。
出典：Nutex Health, Inc。
当プレスリリース中の将来の期待、計画、および同社の戦略、将来の業務、治療薬候補の臨床開発および試験、潜在的な将来の製品候補の計画に関する記述を含む、「予見する」、「信じる」、「見積もる」、「期待する」、「意図する」、「できる」、「計画する」、「予測する」、「プロジェクトする」、「改善提案する」、「ターゲット」、「潜在的な」、「意志」、「できた」、「しなければならない」などの言葉を含む他の声明は、1995年の私的証券訴訟改革法の意義に従う。WHO。重要な要因を検討すると、これらの前向きな声明による実際の結果は異なる場合があります。これには、以下が含まれます：同社の製品パイプラインの継続的な進歩に関する期待;同社製品候補の潜在的な安全性と有効性、およびその規制上および臨床開発上の開発; OLINVYKの商業的サポートを削減することを決定した同社の意図、およびそのような戦略的な代替手段が株主価値を提供する能力; OLINVYKの商業的サポートを削減することを決定したことによる予想される財務的および運営上の影響;同社の臨床試験または同社のいずれかの開発中の薬剤候補の将来の試験のステータス、タイミング、コスト、結果、および解釈;クリニカル試験を実施するのに固有の不確実性;規制当局とのやり取り、提出、および承認の期待、FDAとの議論の同社の評価を含む;利用可能な資金;同社の知的財産に関する不確実性;生産物の可用性または商業的可能性に影響を与える可能性のあるその他の問題に関する不確実性;および同社が設立したリスク要因で議論されている他の要因、10-K番号フォーム報告書およびSECに提出された四半期報告書に記載されており、同社が時間をかけてSECと必要に応じて提出する他の申請書で議論されています。さらに、このプレスリリースに含まれる前向き見通しの声明は、ここでの日付を基準としている、と同時に、同社は将来のイベントや開発が同社の見解を変える可能性があることを予想しています。ただし、同社は将来これらの前向き見通しの声明を更新することを選択することがあるかもしれませんが、法律によって要求される場合を除き、そのような更新を特に否定します。
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Bob Yoder
SVPおよびChief Business Officer
Trevena, Inc.
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