要約：肥育ちを促進し、脂肪を落とすためには、エリ・リリーのバイマグルマブの臨床試験が最も先駆けであり、2bフェーズの臨床試験の結果は、間もなく発表される可能性があります。来凯医药の柔軟性のある“組み合わせ打法”も注目に値します。柔軟な組み合わせにより、より優れた治療効果と安全性が得られる可能性があります。

加齢に伴う筋肉減少症候群（サルコペニア）は、典型的な老化に伴う退行性疾患です。現在、筋肉減少を遅らせたり、筋肉を増強できる薬の研究開発は、医療産業界で大きな焦点となっています。また、肥満症領域では、脂肪を減らし、筋肉を増やすことが、多くの薬企業の努力方向になっています。

シップメグルインから始まって、GLP-1受容体作動薬を中心とした減量薬の開発に突破的な進展がありました。糖尿病と肥満症によるGLP-1市場は、予想される市場規模が100億ドルに達するものです。ただし、これらの減量薬は「減量」と同時にある程度の筋肉減少を引き起こすため、私はそれらを「減量薬」と呼んでいます。したがって、これらの薬物は十分に理想的ではなく、改善の余地があります。

この未だに満たされていない臨床的要求と巨大な潜在市場に対し、医療界は脂肪を減らし、筋肉を増やす薬物の探求と開発に非常に活発になっています。この中で、アクチビンII型受容体拮抗剤（Activin II type receptor antagonists, ActRII）の開発プロジェクトが特に注目されており、現在、臨床研究の重要な段階に入っています。

重金をつぎ込んで思わぬ高収益

2023年7月、Eli Lillyは約19億ドルでVersanis Bioを買収すると発表しました。この会社は、心血管代謝疾患の治療薬の開発に特化し、現在、2フェーズの臨床試験を行っているbimagrumabが唯一の核心資産です。bimagrumabは、「筋肉を増やし、脂肪を減らす」潜在能力を持つアクチビン受容体拮抗薬です。追随するように、来凯医药のアクチビン受容体拮抗薬LAE102が1フェーズの臨床試験を実施しています。

実際、アクチビン受容体はあまり新しい標的ではありません。関連する生物制御研究は長年行われています。アクチビンは1986年に発見され、卵胞刺激ホルモン（FSH）の生合成と分泌を増強し、月経周期の調節にも関与しています。研究が進むにつれ、アクチビンが細胞増殖、分化、アポトーシスなどの活動にも関与することがわかりました。

現在、アクチビンII型受容体には、A型とB型の2つのサブタイプが知られており、これら2つのサブタイプに作用する薬剤の開発も近年、多くの成果を上げています。2019年11月、バイオ医薬品企業Accleronと当時の新基本社（Celgene、後にBMSが買収）が共同開発したluspaterceptという新薬が承認され、輸血依存性β-地中海貧血症患者の貧血症の治療に使用されることになりました。luspaterceptは、アクチビンII型受容体の融合タンパク質であり、トランスフォーミング成長因子β超家族のリガンドと結合して、赤血球数を増加させ、赤血球前駆物の成熟を促進する作用があります。

2021年、メルクは115億ドルでAcceleronを買収し、AcceleronのアクチビンII型受容体融合タンパク質sotaterceptを獲得しました。今年3月27日、この薬剤は、肺動脈性肺高血圧症の治療に使用されるためFDAに承認され、Winrightという商品名で販売されることになりました。

luspaterceptとsotaterceptの違いは、前者がActRIIB融合タンパク質で、後者がActRIIA融合タンパク質で、ActRIIAの細胞外ドメインを抗体のFc領域と融合させることにより、アクチビンと細胞膜上の受容体との結合を阻害し、アクチビン介在性シグナル伝達を低減することができます。

前述のbimagrumabは、ActRIIAとActRIIBの両方のサブタイプに対する拮抗作用を持ち、「ダブルターゲット」とされています。

どちらが優れているかシングルターゲットかダブルターゲットか

GLP-1ペプチド薬物と一緒に人気があるのはGLP-1/GIPダブルターゲット薬です。

ノボノルディスのセマグルチド(semaglutide)は、通常のシングルターゲット薬であり、GLP-1受容体だけに作用します。一方、エリ･リリィのtirzepatideは、GLP-1受容体だけでなく、GIP受容体(もう1つの腸促進作用の膵臓ホルモン)にも作用するため、より良い治療効果を得ることができる可能性があります。そのため、「ダブルターゲット」は、その後の薬物の成功の「パスワード」となりました。激活素受容体の薬物開発にこの概念を応用すると、エリ・リリーのbimagrumabも勝利の星になる可能性があるため、投資家は期待し始めています。それは「ダブルターゲット」であるためですか？

実際、「ダブルターゲット」は特別な「魔法」があるわけではありません。2つのターゲットの協力効果さえも、別々に作用する2つの単一ターゲット分子でも同じ実現が可能です。特定の時間において、ある分子は1つのターゲットにしか作用できないため、実際にはいくつかのターゲットに作用することができるとはいえません。

エリ・リリーが買収したbimagrumabは、ActRIIAに対して約400 pMのIC50値を持ち、ActRIIBに対して約2 pMのIC50値を持っています (1)。 両方の活性は非常に高く、約200倍の差があります。つまり、血中濃度が400 pMの場合、受容体のサブタイプBの活性は完全に抑制されますが、サブタイプAの活性はまだ50％残っています。

bimagrumabの第2相臨床試験データでは、筋肉増強・脂肪減少の効果が顕著であり、最も一般的な副作用は下痢と筋肉痙攣でした。現在、これら2つの受容体サブタイプがどのように協調して作用するか、およびこれら2つの受容体サブタイプをそれぞれ拮抗する場合の効果と副作用に対する影響について、さらに臨床データが必要です。 [2]最適な協働状態を見つけるためには、高活性特異的単一標的薬剤の最適化研究が必要です。これは、二重標的薬剤をスクリーニングすることでは困難です。

柔軟な組み合わせには大いに可能性があります

筋肉増強・脂肪減少の分野において、Lillyのbimagrumab臨床試験が先頭に立ち、第2相臨床結果が近いうちに発表される可能性があります。次に採られる迅速な追随戦略は、どのように構築するべきか？私は、ライカイ医薬品の柔軟な「組み合わせパンチ」に注目するべきだと考えています。柔軟な組み合わせにより、より優れた治療効果と安全性の両立が可能になります。

ライカイのLAE102は特異的なActRIIAモノクローナル抗体で、前臨床動物モデルでは筋肉増強・脂肪減少の効果が示され、GLP-1受容体作動薬と併用することで筋肉減少をさらに減少させることができ、より理想的な体重管理薬剤になる可能性があります。

ライカイ医薬品は、ActRIIBに対するモノクローナル抗体候補薬LAE103、およびActRIIA/IIBに同時に作用するダブルターゲット阻害剤LAE123も開発しています。これにより、さまざまな組み合わせの柔軟性が増し、他の重大な適応症にも拡張できます。

市場の可能性から見ると、筋肉増強・脂肪減少は、ダイエット薬のアップグレードだけではなく、抗加齢分野でも人気があり、先述の筋肉減少症も可能な適応症の1つです。

資料の出典：

[1]Lach-Trifilieff、Minetti、Sheppard、Ibebunjo、Feige、Hartmann、...Glass (2014)によると、アクチビンタイプII受容体を阻害する抗体は、筋肉増強を引き起こし、萎縮から保護する強力な作用がありました。 Molecular and Cellular Biology、34（4）、606-618。

[2]モルヴァン、ロンドー、ゾウ、ミネッティ、シュライフラー、シャレンベルク、...Lach-Trifilieff（2017）によると、ActRIIA/IIBを同時に阻害する双発火器抗体のアクチビティII受容体の阻害は、最大の筋肉増強を促進するために重要です。米国科学アカデミー紀要、114（47）、12448-12453。

引用元： 「RD客」、ライター：リャン・グイバイ