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Merck Provides Update on Phase 3 KEYNOTE-867 and KEYNOTE-630 Trials

メルク社、フェーズ3のKEYNOTE-867およびKEYNOTE-630試験に関する最新情報を提供

Businesswire ·  08/29 06:30

Merck（NYSE：MRK）は、アメリカとカナダ以外の地域ではMSDとして知られており、2つの第3相試験であるKEYNOTE-867とKEYNOTE-630の最新情報を提供しました。Merckは、第3相試験であるKEYNOTE-867試験と組み合わせたステレオタクティックボディ放射線治療（SBRT）を評価するためのKEYTRUDA（ペムブロリズマブ）を使用した、手術ができないか手術を拒否したステージIまたはステージII（ステージIIb N0，M0）非小細胞肺癌（NSCLC）患者の治療を中止することを決定しました。この決定は、予定された中間解析のデータを見直した独立したデータモニタリング委員会（DMC）の推奨に基づいています。予定された中間解析では、KEYTRUDAとSBRTの併用は、プラセボとSBRTと比較して、主要評価項目である無増悪生存期間（EFS）または全生存期間（OS）の改善を示さず、組み合わせの利益/リスクプロファイルは、試験を継続することをサポートしていませんでした。SBRTとプラセボと比較して、KEYTRUDAとSBRTの併用は、死亡を含む有害事象（AE）の発生率が高かったです。



Merckは、独立したDMCの推奨に基づいて、手術と放射線療法に続く高リスクの局所進行性皮膚扁平上皮癌（cSCC）患者の補助療法としてのKEYTRUDAを評価する第3相試験であるKEYNOTE-630試験も中止しています。予定された解析のデータによると、KEYTRUDAは、再発生存期間（RFS）という主要評価項目で統計的有意性の基準を超えなかったことが示されました。試験の主要な副次評価項目であるOSは正式にはテストされませんでしたが、解析時点では、KEYTRUDAはプラセボと比較して有利ではありませんでした。この試験中のKEYTRUDAの安全性プロファイルは、既存のKEYTRUDAの安全性プロファイルと一致していました。

マークは、研究の調査担当者に通知し、研究チームおよび医師に次のステップと治療オプションについて相談するよう患者に助言しています。 KEYNOTE-867およびKEYNOTE-630のデータ解析は進行中であり、その結果は科学コミュニティや規制当局と共有されます。

「がんとその治療に関する私たちの理解はここ数年で急速に進化してきましたが、がんの種類や病期にわたって未解決のニーズが残っています」と、マーク研究所のシニアバイスプレジデント兼腫瘍学責任者のマージョリーグリーン博士は述べています。「そのため、非小細胞肺がんや皮膚扁平細胞がんなど、未解決の高リスクがんに対する革新的治療アプローチを徹底的に探究し続けており、より多くの患者の助けになることを目指しています。これらの研究に参加してくれたすべての患者、介護者、研究者に心から感謝しています。」

KEYNOTE-867について

KEYNOTE-867は、未摘出のステージIまたはII（ステージIIb N0、M0）NSCLCを持つ成人患者の治療を目的として、KEYTRUDAプラスSBRtをプラセボプラスSBRtと比較するランダム化二重盲検の第3相試験（ClinicalTrials.gov、NCT03924869）です。KEYNOTE-867の患者は医学的に手術不能であり、既存の医学的疾患や解剖学的に切除不能な腫瘍のために胸部手術を受けることができなかった患者、または外科手術よりもSBRtを決定的な治療として受けることにした患者で、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータスが0、1、または2でした。主要評価項目はEFSであり、重要な二次評価項目にはOSおよび安全性が含まれます。EFSとは、無作為化から疾患の局所的、地域的、または遠隔性の再発または死亡までの経過時間を指します。試験には、以下のいずれかを受けるためにランダム化された推定436名の患者が登録されました：

  • KEYTRUDA（200 mg）を3週ごと（Q3W）に最大17サイクル（約1年）まで投与し、SBRtを3日ごとに肺がんの場合は3、4、5、または8フラクション（腫瘍のタイプ/場所に応じて異なる; 45-70 Gray全体）を約2週間で行う。または
  • Placebo Q3Wを最大17サイクル（約1年）まで、さらにSBRtは3日ごとに3、4、5または8回（腫瘍のタイプ/場所による; 合計45-70グレイ）の間に毎日投与され、約2週間かけて行われます。

KEYNOTE-630について

KEYNOTE-630は、ランダム化された二重盲検の第3相試験（ClinicalTrials.gov, NCT03833167）であり、高リスクの局所進行性cSCCを有する患者を対象に、手術を受けた前切縁の有無に関係なく、補完的放射線療法を完了した患者に対するKEYTRUDAの補完療法とプラセボの比較を評価しています。主要評価項目はRFSであり、主要な二次評価項目にはOSと安全性が含まれています。試験には推定430人の患者が登録され、以下のいずれかを投与するようランダム化されました：

  • 手術と放射線療法の後、補完療法としてKEYTRUDA（400 mg静脈内投与 [IV]、6週ごと [Q6W]、最大9サイクルまで）；または
  • 手術と放射線療法の後、補完療法としてプラセボ（6週ごとのIV、最大9サイクルまで）；

肺がんについて

肺がんは世界で最も多くのがん死亡をもたらす原因です。2022年だけでも、肺がんの新規症例は約248万件、死亡例は約180万件ありました。非小細胞肺がんは、すべての症例の約80%を占める肺がんの最も一般的なタイプです。2024年には、アメリカで肺がんの診断を受けた患者の5年生存率は25%です。生存率の向上は、早期発見とスクリーニング、喫煙の減少、診断と手術の進歩、新しい治療法の導入などによるものです。早期発見とスクリーニングはまだ重要な未解決課題であり、肺がんの44%の症例は進行期になるまで発見されません。

表皮扁平上皮癌について

表在性扁平上皮癌は、非メラノーマ性皮膚癌で2番目によくあるものであり、表在性上皮の外層にある扁平上皮細胞で形成されます。この種の皮膚癌は通常、日光（UV）放射線に長時間さらされることによって引き起こされます。それは太陽からだけでなく、日焼けマシンなどの人工的な源からも来ます。表在性扁平上皮癌はメラノーマよりも5倍も一般的であり、多くの年月にわたって有病率が増加していることがあります。これは、より良い皮膚癌の検出、より多くの日光への暴露、そして人々の寿命の延長が原因である可能性が高いです。米国では、年間約180万件の表在性扁平上皮癌（cSCC）が診断され、全皮膚癌症例の約20%を占めています。

Merckの初期癌臨床プログラムについて

がんを早期に発見することは、患者に長期生存の可能性を高めるかもしれません。多くのがんは、病気の初期段階での治療が最も可能であり、潜在的に治癒可能と考えられます。Merckは、後期のがんにおけるKEYTRUDAの役割を強く理解した上で、30以上の登録試験が進行中であり、がんのさまざまなタイプにわたるより早期の疾患状態で、製品群とパイプライン候補を評価しています。

KEYTRUDA（ペムブロリズマブ）注射剤100 mgについて

KEYTRUDAは、癌細胞を検出し、攻撃するために、体内の免疫力を高める抗プログラム細胞死受容体1（PD-1）療法です。　PD-1とそのリガンドであるPD-L1とPD-L2の相互作用を阻害するヒト化モノクローナル抗体であります。これにより、腫瘍細胞と健康細胞の両方に影響を与えるTリンパ球が活性化します。

Merckは、業種最大のがん免疫療法臨床研究プログラムを持ち、幅広いがんや治療環境においてKEYTRUDAを研究しています。現在、1,600以上の試験でKEYTRUDAの役割やKEYTRUDA治療の有益性を予測することができる患者の因子を含めて、がんに対するKEYTRUDAの理解を深める臨床研究を実施しています。

米国で選択されたKEYTRUDA（ペムブロリズマブ）適応

非小細胞肺癌

KEYTRUDAは、EGFRまたはALK遺伝子の腫瘍の異常を持たない転移性非扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）の患者の一次治療において、ペメトレキセドおよびプラチナ化学療法との併用で適応されます。

KEYTRUDAは、パクリタキセルまたはパクリタキセルプロテイン結合体とカルボプラチンの併用で、転移性扁平上皮NSCLCの患者の一次治療に適応されます。

KEYTRUDAは、単剤で、FDA承認の検査によって決定されるPD-L1 [腫瘍比率スコア（TPS）≥1％]を発現するNSCLCの一次治療に適応されます。EGFRまたはALK遺伝子の腫瘍の異常を持たない患者で、ステージIIIの手術的切除や確定的な化学放射線療法が適さない場合、または転移性の場合にも適応されます。

  • ステージIIIで、患者が手術的切除や確定的な化学放射線療法の候補ではない場合、または
  • 転移性の場合。

KEYTRUDAは、FDA承認の治療法による病状の進行後に、PD-L1（TPS≥1％）を発現する転移性NSCLCの患者の治療に適応されます。EGFRまたはALK遺伝子の腫瘍の異常を持つ患者は、これらの異常に対するFDA承認の治療の病状の進行を経て、KEYTRUDAを投与する前に病状の進行を示さなければなりません。

KEYTRUDAは、可切除（腫瘍≥4cmまたはリンパ節陽性）非小細胞肺癌の患者に対する治療のために、プラチンを含む化学療法との併用として新規治療として使用され、その後単剤として手術後の補助療法として継続的に使用されます。

シングルエージェントとしてのKEYTRUDAは、手術後および白金を含む化学療法の切除後に、Ib期（T2a≥4cm）、II期、またはIIIA期非小細胞肺癌の成人患者に対する補助療法として使用されます。

皮膚扁平上皮癌

KEYTRUDAは、再発または転移性の皮膚扁平細胞癌（cSCC）または手術または放射線療法では治癒不可能な局所進行性のcSCCの治療のために使用されます。

選択された重要な安全情報の後に、米国でのKEYTRUDAのその他の選択肢を参照してください。

KEYTRUDAの選択された重要な安全情報

重篤で致命的な免疫介在性の有害反応

KEYTRUDAはモノクローナル抗体であり、プログラム細胞死受容体-1（PD-1）またはプログラム細胞死リガンド1（PD-L1）に結合する薬剤の一つであり、PD-1/PD-L1経路を阻害し、免疫反応の抑制を除去し、周辺耐性を破壊し、免疫介在性の有害反応を誘発する可能性があります。免疫介在性の重篤または致命的な有害事象は、どの器官系統や組織においても発生する可能性があり、複数の身体系統を同時に影響することがあり、治療開始後または治療中止後のいつでも発生することがあります。ここで列挙する重要な免疫介在性の有害事象がすべて含まれるわけではありません。

患者が基礎となる免疫介在性有害事象の臨床的症状や徴候を密接にモニターしてください。早期の同定と管理は、抗PD-1/PD-L1治療の安全な使用を保証するために不可欠です。治療開始前、治療中、定期的に肝臓酵素、クレアチニン、および甲状腺機能を評価してください。新麦粒腫状前治療でKEYTRUDAを投与されたTNBC患者では、血中コルチゾールを基準値、手術前、および臨床的に必要に応じてモニターしてください。免疫介在性の有害事象が疑われる場合には、感染症を含む代替疾患を除外するために、適切な検査を開始してください。適切な専門的なコンサルテーションを適宜受けて、必要に応じて医療管理を開始してください。

免疫介在性有害事象の重症度に応じて、KEYTRUDAを中止または永久に中止してください。一般に、KEYTRUDAが中断または中止される場合、全身性ステロイド療法（1〜2mg/kg/日のプレドニゾンまたは同等量）を投与して、グレード1以下に改善するまで療法を続けてください。グレード1以下に改善したら、ステロイド療法を減量し、少なくとも1か月以上かけて減量を継続してください。ステロイド療法でコントロールされない有害反応を呈する患者には、他の全身性免疫抑制剤を投与することを検討してください。

免疫介在性肺炎

KEYTRUDAによって免疫介在性肺炎が引き起こされる場合があります。放射線治療を受けた患者の発生率が高いです。KEYTRUDAを投与した患者のうち、免疫介在性肺炎は3.4％（94/2799）の患者で発生し、致死的（0.1％）、Grade 4（0.3％）、Grade 3（0.9％）、Grade 2（1.3％）の反応がありました。全体の67％（63/94）の患者にシステミックなステロイド剤が必要でした。肺炎は、KEYTRUDAを永久に中止する患者1.3％（36）および一時中止する患者0.9％（26）に続いて、発生しました。肺炎を発症した全患者は、症状が改善した後、KEYTRUDAの再投与を行いました。これらのうち23％が再発しました。肺炎は94人の患者のうち59％で解消しました。

単剤としてKEYTRUDAを投与しているcHLの成人患者では、肺炎が8％（31/389）発生し、そのうち2.3％の患者がGrade 3-4を発症しました。患者は高用量のステロイドを摂取し、中央値（範囲：2日～53か月）で10日間治療を受けました。肺炎の発生率は、胸部放射線治療を受けた患者および受けていない患者で同等でした。肺炎は、21人の患者（5.4％）でKEYTRUDAの中止につながりました。肺炎を発症した患者のうち、42％がKEYTRUDAを中断し、68％が中止し、77％が解消しました。

KEYTRUDA単剤療法として、切除したNSCLCの成人患者に対するKEYTRUDAの投与により、免疫介在性肺炎が発生する可能性があります。肺炎の発生率は、4.5％（26人）であり、うち0.2％が致死的、0.3％がGrade 4、1％がGrade 3の悪性反応でした。これらの患者は、中央値10日間（1日から2.3か月）高用量のステロイド剤を投与しました。肺炎は、26人の患者のうち71％が解消していましたので、KEYTRUDAは26人の患者に中止されました。肺炎を発症した患者のうち、54％がKEYTRUDAを中断し、63％が中止し、71％が解消しました。

免疫介在性大腸炎

KEYTRUDAは、下痢を伴う免疫介在性腸炎を引き起こす可能性があります。ステロイドに耐性のある免疫介在性腸炎の場合、シトメガロウイルス感染/再活性化が報告されています。 KEYTRUDAを投与した患者のうち、1.7％（48/2799）で免疫介在性腸炎が発生し、Grade 4（＜0.1％）、Grade 3（1.1％）、Grade 2（0.4％）の反応がありました。全体の69％（33/48）の患者はシステミックステロイドを必要とし、4.2％の患者は追加の免疫抑制療法が必要でした。腸炎は、KEYTRUDAを永久に中止する患者0.5％（15）および一時中止する患者0.5％（13）に続いて、肝炎を引き起こしました。腸炎を発症した全患者は、症状が改善した後にKEYTRUDAを再投与しました。これらのうち、23％が再発しました。腸炎は48人の患者のうち85％で解消しました。

肝毒性および免疫介在性肝炎

単剤のKEYTRUDAとして

KEYTRUDAは、免疫介在性肝炎を引き起こす可能性があります。KEYTRUDAを投与した患者のうち、0.7％（19/2799）で免疫介在性肝炎が発生し、Grade 4（＜0.1％）、Grade 3（0.4％）、およびGrade 2（0.1％）の反応がありました。全体の68％（13/19）の患者はシステミックステロイドを必要とし、11％の患者は追加の免疫抑制療法が必要でした。肝炎は、KEYTRUDAを永久に中止する患者0.2％（6）および一時中止する患者0.3％（9）に続いて、起こりました。肝炎を発症した全患者は、症状が改善した後にKEYTRUDAを再投与しました。これらのうち、再発はありませんでした。肝炎は19人の患者のうち79％で解消しました。

アキシチニブとのKEYTRUDA

KEYTRUDAとアキシチニブの併用は肝毒性を引き起こす可能性があります。治療開始前および治療中に肝酵素を定期的にモニターしてください。これらの薬剤を単剤で投与した場合よりも頻繁にモニタリングすることを検討してください。肝酵素が上昇した場合、KEYTRUDAとアキシチニブの投与を中止し、必要に応じてコルチコステロイドを投与することを検討してください。KEYTRUDAとアキシチニブの併用では、Grades 3および4の上昇アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（20％）および上昇アスパルテートアミノトランスフェラーゼ（AST）（13％）が、KEYTRUDA単剤よりも高い頻度で観察されました。ALTが上昇した患者の59％が全身性コルチコステロイドを投与しています。ALTが正常上限（ULN）の3倍以上の患者（Grades 2-4、n = 116）では、94％でALTがGrades 0-1に解消しました。KEYTRUDA（n = 3）またはアキシチニブ（n = 34）を単剤で再投与された92人の患者とKEYTRUDAとアキシチニブの両方（n = 55）を使用した92人のうち、1人がKEYTRUDAを投与され、16人がアキシチニブを投与され、24人が両方を投与された場合、ALT ≥3ULNの再発が観察されました。再発したALT≥3ULNの全患者はその後、イベントから回復しました。

その他免疫介在性有害反応

副腎皮質機能低下症候群（AI）

KEYTRUDAは原発性または二次性の副腎不全を引き起こす可能性があります。Grade 2以上の場合、症状に応じた治療、および必要に応じたホルモン補充療法を開始してください。重症度に応じてKEYTRUDAの投与を中止してください。KEYTRUDAを投与した患者の0.8％（22/2799）で副腎不全が発生し、そのうちGrades 4（＜0.1％）、Grade 3（0.3％）およびGrade 2（0.3％）の反応が観察されました。全身性のコルチコステロイドが17人中77％（17/22）の患者で必要であり、そのうちの大部分は全身性コルチコステロイドを継続して使用しました。副腎不全により、KEYTRUDAの永久中止が1人（＜0.1％）および8人（0.3％）の病人で、一時的な中止が8人（0.3％）の病人で発生しました。症状の改善後にKEYTRUDAを再開した全患者はいずれもいました。

下垂体炎

KEYTRUDAは免疫介在性下垂体炎を引き起こす可能性があります。下垂体炎は頭痛、光過敏症、視野欠損などのマスエフェクトを伴う急性症状で現れる場合があります。下垂体炎は下垂体機能不全を引き起こすことがあります。適宜ホルモン補充療法を開始してください。重症度に応じてKEYTRUDAの投与を中止または永久中止してください。KEYTRUDAの投与を受けた患者の0.6％（17/2799）で下垂体炎が発生し、Grades 4（＜0.1％）、Grade 3（0.3％）、およびGrade 2（0.2％）の反応が観察されました。全身性のコルチコステロイドが17人中94％（16/17）の患者で必要であり、そのうちの大部分は全身性コルチコステロイドを継続して使用しました。下垂体炎により、KEYTRUDAの永久中止が4人（0.1％）で発生し、一時的な中止が7人（0.3％）の患者で発生しました。症状の改善後にKEYTRUDAを再開した全患者はいずれもいました。

甲状腺障害

KEYTRUDAは免疫介在性甲状腺障害を引き起こす可能性があります。甲状腺炎は内分泌性障害の有無によって現れる場合があります。甲状腺機能低下症は甲状腺機能亢進症に続く場合があります。甲状腺機能低下症の場合はホルモン補充療法を開始し、甲状腺機能亢進症の場合は臨床的に適切な医療管理を行ってください。重症度に応じてKEYTRUDAの投与を中止または永久中止してください。KEYTRUDAの投与を受けた患者の0.6％（16/2799）で甲状腺炎が発生し、Grade 2（0.3％）が観察されました。中止した患者はいませんでしたが、<0.1％（1）の患者でKEYTRUDAの投与を中止し、ホールドした患者はいませんでした。

KEYTRUDAは甲状腺障害を引き起こす可能性があります。甲状腺炎は内分泌性障害の有無によって現れる場合があります。甲状腺機能低下症は甲状腺機能亢進症に続く場合があります。甲状腺機能低下症の場合はホルモン補充療法を開始し、甲状腺機能亢進症の場合は臨床的に適切な医療管理を行ってください。重症度に応じてKEYTRUDAの投与を中止または永久中止してください。KEYTRUDAの投与を受けた患者の0.6％（16/2799）で甲状腺炎が発生し、Grade 2（0.3％）が観察されました。中止した患者はいませんでしたが、<0.1％（1）の患者でKEYTRUDAの投与を中止し、ホールドした患者はいませんでした。8％（237/2799）の患者で甲状腺機能低下症が発生し、Grade 3（0.1％）とGrade 2（6.2％）の反応が観察されました。これにより、KEYTRUDAの永久的中止が＜0.1％（1）で、中止が0.5％（14）の患者で発生しました。症状の改善後にKEYTRUDAを再開した全患者はいずれもいました。多くの甲状腺機能低下症患者は、長期にわたり甲状腺ホルモン補充療法を必要としました。HNSCCの1185人の患者では、KEYTRUDAを単独またはプラチナとFUの併用で投与した患者の約16％で、新規または悪化した甲状腺機能低下症の発生率が高く、Grade 3（0.3％）の甲状腺機能低下症を含みました。 KEYTRUDAを単独で投与したcHLの389人の成人患者では、新規または悪化した甲状腺機能低下症の発生率が高く（17％）、Grade 1（6.2％）およびGrade 2（10.8％）の甲状腺機能低下症が含まれます。切除されたNSCLCの580人の患者では、KEYTRUDAを単独で単剤補助療法として投与した場合、新規または悪化した甲状腺機能亢進症の発生率が11％で、Grade 3（0.2％）の甲状腺機能亢進症を含みました。また、切除されたNSCLCの580人の患者では、KEYTRUDAを単独で単剤補助療法として投与した場合、新規または悪化した甲状腺機能低下症の発生率が22％で、Grade 3（0.3％）の甲状腺機能低下症を含みました。

１型糖尿病であることがあり、糖尿病ケトアシドーシスとともに現れる可能性があります。

患者を高血糖症またはその他の糖尿病の兆候および症状についてモニターしてください。臨床的に必要な場合、インスリン療法を開始してください。KEYTRUDAの投与を中止する必要がある場合があります。KEYTRUDAを投与した患者のうち0.2％（6/2799）で1型の糖尿病が発生し、KEYTRUDAを永久中止する患者が＜0.1％（1）で、KEYTRUDAをホールドする患者が＜0.1％（1）で発生しました。症状の改善後にKEYTRUDAを再開した全患者はいずれもいました。

腎機能障害を伴う免疫介在性腎炎

KEYTRUDAは免疫介在性腎炎を引き起こす場合があります。KEYTRUDAを投与した患者のうち0.3％（9/2799）で免疫介在性腎炎が発生し、そのうちGrades 4（＜0.1％）、Grade 3（0.1％）、およびGrade 2（0.1％）の反応が観察されました。八人中八人（89％）が全身性のコルチコステロイドを必要としました。腎炎により、KEYTRUDAの永久中止が3人（0.1％）で発生し、一時的な中止が3人（0.1％）の患者で発生しました。症状の改善後にKEYTRUDAを再開した全患者はいずれもいました。

免疫介在性皮膚副作用

KEYTRUDAは免疫介在性の皮膚発疹または皮膚炎を引き起こす可能性があります。抗PD-1またはPD-L1治療による浮腫性皮膚炎、Stevens-Johnson症候群、薬疹性血管炎および全身症状を伴う皮疹、毒性表皮壊死症が発生することがあります。軽度から中等度の非浮腫性皮疹の場合は、局所の乳液剤と/または局所のコルチコステロイドが適切である場合があります。重症度に応じてKEYTRUDAの投与を中止または永久中止してください。KEYTRUDAを投与した患者の1.4％（38/2799）で免疫介在性皮膚科学的有害事象が発生し、Grade 3（1％）およびGrade 2（0.1％）の反応が観察されました。全身性のコルチコステロイドが必要な患者は38人中15人（40％）です。これらの反応により、2人の患者でKEYTRUDAが永久中止され、16人にKEYTRUDAのホールドが行われました。KEYTRUDAを中断された患者の全患者は、症状改善後にKEYTRUDAを再開しました。38人の患者のうち、79％で反応が改善しました。

その他の免疫介在性副作用


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(732) 594-1579


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