Significant correlation shown between blood levels and symptom relief; TH104 was well tolerated with no unexpected treatment-emergent adverse events
Phase 2 preliminary data for chronic pruritus in primary biliary cholangitis expected in 2025
BRIDGEWATER, NJ / ACCESSWIRE / November 18, 2024 / Tharimmune, Inc. (Nasdaq:THAR) ("Tharimmune" or the "Company"), a clinical-stage biotechnology company developing a portfolio of therapeutic candidates in inflammation and immunology, presented new TH104 clinical data at the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) The Liver Meeting 2024, underway in San Diego from November 15-19. The Phase 1 trial was a single-dose, single-center, open-label, randomized study of TH104 transmucosal buccal film conducted in two cohorts of patients with chronic liver disease (CLD), with the primary outcome of safety and tolerability.
"This presentation at The Liver Meeting expands the audience for encouraging Phase 1 data with our lead candidate TH104," said Randy Milby, CEO of Tharimmune. "We look forward to initiating a Phase 2 multiple-ascending dose trial in the coming months to evaluate TH104 in chronic pruritus in primary biliary cholangitis (PBC) patients, with topline data expected in 2025. In the meantime, we continue to engage with both U.S. and EU regulatory authorities."
Data presented at The Liver Meeting include adverse events (AEs) as well as an assessment of patients' relief of pruritus symptom scores when correlated to pharmacokinetics (PK) of TH104. Patients with cholestatic liver disease and a known history of persistent generalized pruritus for at least 4 weeks prior to screening were included. After an overnight fast of 10 hours, subjects received a single low dose of TH104. Serial blood samples for PK analysis were taken, and patients were monitored for itch severity scores utilizing the Worst-Itch Numerical Rating Scale (WI-NRS), a relevant clinical outcome assessment for pruritus in chronic liver disease, and for itch intensity over a 24-hour period.
Pruritus is common in most liver diseases and the WI-NRS is a validated numerical rating scale displaying 11 numbers ranging from 0, representing "no itch," to 10, representing "worst imaginable itch," and patients are asked to pick the number corresponding to the intensity of their pruritus. Results from multiple large studies support the usefulness and validity of WI-NRS for evaluating change over time in clinical trials. Pearson's correlation coefficient (r) was used to assess the correlation between TH104 concentration (ng/ml) Area Under the Curve (AUC) and the change in WI-NRS score 48 hours after dosing.
This study screened 19 patients and 12 were enrolled with two types of CLD categorized as Child-Pugh A (cohort A) and Child-Pugh B (cohort B). The Child-Pugh score is a system for assessing the prognosis and necessity of transplant in CLD that provides a forecast of the increasing severity of a patient's liver disease and expected survival rate. The score is determined by scoring clinical measures of liver disease and the possibility of eventual liver failure, with Class A indicating mild liver disease and Class B indicating moderate liver disease with one-to-five-year survival rates of 95% and 75%, respectively. There were no patients enrolled in this study with the most severe Child-Pugh C classification.
The correlation coefficient between TH104 AUC and change in itch, r, was 0.7060, with a p-value of 0.0103 and a 95% confidence interval for r of 0.2220 to 0.9108.
Change in Itch Score vs. Pharmacokinetics of TH104
The mean baseline WI-NRS scores in Groups A and B were 4.33 and 6.17, respectively, translating to moderate-to-severe chronic pruritus at the start of the study. The mean baseline itch score for all 12 subjects was 5.25. At one-hour post-dosing with TH104, Group A and Group B had a mean decline in WI-NRS scores of 26.8% and 19.0%, respectively, and continued to decline two hours post-dose by 42.3% and 21.7%, respectively. Both cohorts continued to improve in mean itch scores at the four-hour and eight-hour time points, including the combined total subjects. At 24-hours post dosing, Group A and Group B achieved a mean decline of 30.7% and 35.2%, respectively, in pruritus scores. The mean reduction in itch scores for all 12 subjects 24 hours after a single dose of TH104 was 33.3%.
WI-NRS score over time
A total of two AEs (headache) were reported in two subjects over the course of the study. These AEs were mild and possibly related to study drug, with no serious adverse events reported. There were no deaths or other significant adverse events reported during the entire study. There were no new adverse events during the study, with events correlated with previous studies and a safety profile consistent with the literature for the active ingredient in TH104.
About TH104
TH104 is embedded with nalmefene onto a proprietary transdermal buccal film that easily adheres to the inside of the mouth. This endows TH104 with key features making it an ideal product candidate for multiple liver-related and other pruritogenic inflammatory conditions. The molecule has a dual mechanism of action affecting both the μ-opioid receptor and the kappa-opioid receptor, as well as potentially inhibiting IL-17 inflammatory cytokine expression. These opioid receptors when stimulated and/or inhibited by the body's natural ligands have been known to be involved in the body's itch circuitry.
About Pruritus and Primary Biliary Cholangitis
According to the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), part of the National Institutes of Health, PBC is a chronic disease where the bile ducts in the liver eventually become dysfunctional and cause the buildup of bile, resulting in liver damage. The disease, believed to be an autoimmune condition, affects an estimated 58 out of every 100,000 U.S. women and about 15 out of every 100,000 U.S. men. Pruritus is one of the most common conditions associated with PBC, affecting up to 75% of individuals at some point during their disease course. It has a negative impact on health-related quality of life with limited treatment options.Published survey data of PBC respondents suffering from pruritus described their itch as "bugs crawling under the skin." More than 65% of patients reported that the itch was worse at night, known as nocturnal pruritus, a high unmet need.
About Tharimmune
Tharimmune, Inc. is a clinical-stage biotechnology company developing a diverse portfolio of therapeutic candidates in immunology, inflammation and oncology. Its lead clinical asset, TH104, aims to suppress chronic pruritus associated with primary biliary cholangitis (PBC), a rare autoimmune liver disease with no known cure. The expanded pipeline includes TH023, an oral TNF-alpha inhibitor, offering a new approach to treating autoimmune diseases. Tharimmune is also advancing early-stage multi-specific biologics targeting unique epitopes against multiple solid tumors. The company has a license agreement with OmniAb, Inc. to access their antibody discovery technology for targeting specified disease markers.
Related Images
Change in Itch Score vs. Pharmacokinetics of TH104 WI-NRS score over time |
SOURCE: Tharimmune, Inc.
血液中のレベルと症状の軽減との間に有意な相関が示されました。TH104は、予期しない治療関連有害事象はなく、よく耐容性がありました。
2025年に原発性胆汁性胆管炎における慢性痒みの第2相予備データが予想されています
BRIDGEWATER, NJ / ACCESSWIRE / 2024年11月18日 / ナスダック:THARのTharimmune, Inc.（"Tharimmune"または"企業"）は、炎症と免疫学で治療候補のポートフォリオを開発している臨床段階のバイオテクノロジー企業であるTharimmuneが、2024年11月15日から19日にかけてサンディエゴで開催されたAmerican Association for the Study of Liver Disease（AASLD）The Liver Meeting 2024で新しいTH104臨床データを発表しました。第1相試験は、慢性肝疾患（CLD）患者2つのコーホートで実施されたTH104経粘膜粘膜製の口腔フィルムの単回、単施設、オープンラベル、無作為化研究であり、安全性と耐容性が主要アウトカムでした。
"このThe Liver Meetingでのプレゼンテーションは、リード候補であるTH104の第1相データを広げ、皆様にアピールします。"と述べたのは、TharimmuneのCEOであるRandy Milbyでした。"来る数ヶ月以内に、主原発性胆汁性胆管炎（PBC）患者の慢性瘙痒症に対するTH104の多回昇量試験を開始し、2025年にトップラインデータが期待されています。その間、米欧州両当局と協力し続けます"。
The Liver Meetingで提示されたデータには、TH104の薬物動態（PK）に関連して患者の瘙痒症状スコアの緩和の評価とともに、有害事象（AE）が含まれます。スクリーニングの少なくとも4週間前からの持続した全身的瘙痒症の既知の歴史を持つコレスタチック肝疾患の患者が含まれました。10時間の絶食後、被験者はTH104の低用量を単回投与しました。PK解析のための連続血液サンプルを採取し、TH104の瘙痒症の臨床評価に関連するWorst-Itch Numerical Rating Scale（WI-NRS）を使用して瘙痒症の重症度スコアをモニタリングし、24時間の間瘙痒感の強度を評価しました。
かゆみはほとんどの肝疾患で一般的であり、WI-NRSは、0を表す「かゆみなし」から10を表す「想像できるかゆみ」までの11の数字を表示する検証済みの数値評価尺度で、患者に自身のかゆみの強度に対応する数字を選択するよう求められます。多くの大規模な研究から、臨床試験における時間経過に伴う変化の評価において、WI-NRSの有用性と妥当性が支持されています。Pearsonの相関係数（r）は、TH104濃度（ng/ml）の面積分布（AUC）と投与後48時間後のWI-NRSスコアの変化との相関を評価するために使用されました。
この研究では、19人の患者をスクリーニングし、Child-Pugh A（コホートA）とChild-Pugh b（コホートB）の2種類のCLDがカテゴリ分けされ、12人が登録されました。Child-PughスコアはCLDにおける移植の予後と必要性を評価する体系で、患者の肝臓疾患の増悪の予測と予想される生存率を提供します。スコアは肝臓疾患の臨床的な測定と最終的な肝不全の可能性に基づいて決定され、Class Aは軽度の肝臓疾患を示し、Class Bは中等度の肝臓疾患を示し、それぞれの1〜5年生存率は95％および75％です。この研究には、最も重度のChild-Pugh C分類の患者は登録されていませんでした。
TH104のAUCとかゆみの変化との相関係数rは0.7060で、p値は0.0103であり、rの95％信頼区間は0.2220から0.9108です。
かゆみスコアの変化対TH104の薬物動態
研究開始時のグループAおよびグループBの平均基準となるWI-NRSスコアはそれぞれ4.33と6.17であり、このことは研究開始時に中等から重度の慢性かゆみを示しています。12人の被験者全体の平均基準となるかゆみスコアは5.25でした。TH104投与後1時間後、グループAとグループBのWI-NRSスコアはそれぞれ26.8％と19.0％減少し、投与後2時間にはそれぞれ42.3％と21.7％減少しました。両コホートは4時間および8時間の時間ポイントで平均かゆみスコアを改善し続け、全対象者を含めました。TH104単回投与後24時間後、グループAとグループBはそれぞれかゆみスコアを30.7％と35.2％減少させました。TH104単回投与後24時間後の12人全体のかゆみスコアの平均減少率は33.3％でした。
時間と共にWI-NRSスコア
研究の経過中、2人の被験者に合計で2つのAE（頭痛）が報告されました。これらのAEは軽度であり、研究薬剤と関連がある可能性があり、重篤な副作用は報告されませんでした。研究全体で死亡などの重大な有害事象も報告されませんでした。研究中に新たな有害事象はなく、以前の研究と関連付けられているイベントや、TH104の有効成分に関する文献と一致する安全性プロファイルがあります。
TH104について
TH104は、ナルメフェンを独自の経皮粘膜製剤に組み込んだ製剤であり、口の内側に簡単に付着する。これにより、TH104は、多様な肝臓関連およびその他のかゆみを伴う炎症性疾患の理想的な製品候補となります。この分子は、μ-オピオイド受容体とカッパ-オピオイド受容体の両方に作用する二重の作用機序を持ち、可能性としてIL-17炎症性サイトカイン発現を抑制します。これらのオピオイド受容体は、体の自然のリガンドによって刺激および/または抑制されたとき、体のかゆさ回路に関与することが知られています。
かゆみおよび原発性胆汁性胆管炎について
米国国立糖尿病・消化器腎臓疾病研究所（NIDDK）によると、PBCは肝臓の胆管が機能不全となり、胆汁が溜まることで肝損傷が引き起こされる慢性疾患であるといわれています。自己免疫疾患であると考えられるこの疾患は、米国の女性10万人あたり約58人、男性10万人あたり約15人に影響を与えています。PBCに関連する最も一般的な状態の1つであるかゆみは、病気の進行中のある時点で最大75％の人々に影響しています。健康関連の生活の質に否定的な影響を与え、限られた治療法のオプションがあります。かゆみを訴えるPBC患者の調査データによると、そのかゆみを"皮膚の下を虫が這っている"と表現しています。65％以上の患者がかゆみが夜間に悪化すると報告しており、夜間のかゆみである夜間かゆみは高い未解決のニーズとなっています。
Tharimmune, Inc.は、炎症と免疫学に対する治療薬のポートフォリオを開発している臨床段階のバイオテクノロジー企業です。同社のリードクリニカルステージの資産であるTH104は、主要胆管炎の患者の慢性の、苦痛を伴うかゆみを抑制することが知られています。同社の初期段階の免疫学パイプラインには、PD-1、HER2、HER3を含む複数の腫瘍に対するノベルマルチスペシフィック抗体であると同時に、独特なエピトープを標的とする新しい作用機序を持つものも含まれます。Tharimmuneは、OmniAb, Inc.とライセンス契約を締結し、これらおよびその他の指定された標的に対する同社の抗体発見技術プラットフォームにアクセスしています。詳細については、次をご覧ください。
Tharimmune、Inc.は、免疫学、炎症、および腫瘍学の多様な治療候補のポートフォリオを開発している臨床段階のバイオテクノロジー企業です。主力の臨床資産であるTH104は、特発性胆管炎（PBC）に関連する慢性かゆみを抑制することを目指しており、これは治療法が確立されていない希少な自己免疫性肝疾患です。拡大したパイプラインには、自己免疫疾患を治療する新しいアプローチを提供する経口TNF-アルファ阻害剤であるTH023も含まれています。Tharimmuneはまた、多様な固形腫瘍に対するユニークなエピトープを標的とする初期段階のマルチスペシフィックバイオロジクスを推進しています。同社は、特定の疾患マーカーを標的とする抗体発見技術にアクセスするためにOmniAb、Inc.とのライセンス契約を締結しています。
関連画像
かゆみスコアの変化 vs. TH104の薬物動態 WI-NRSスコアの経時的な変化 |
情報源： Tharimmune、Inc。
