On December 20, 2024, the Food and Drug Administration granted accelerated approval to encorafenib (Braftovi, Array BioPharma Inc., a subsidiary of Pfizer Inc.) with cetuximab and mFOLFOX6 for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with a BRAF V600E mutation, as detected by an FDA-approved test.
Full prescribing information for Braftovi will be posted on Drugs@FDA.
Efficacy and Safety
Efficacy was evaluated in BREAKWATER (NCT04607421), an active-controlled, open-label, multicenter trial. Patients were required to have treatment naïve BRAF V600E mutation-positive mCRC, detected by the Qiagen therascreen BRAF V600E RGQ polymerase chain reaction kit. Patients were initially randomized 1:1:1 to one of the following treatment arms:
- encorafenib orally once daily with cetuximab IV infusion every 2 weeks (encorafenib+cetuximab arm),
- encorafenib orally once daily with cetuximab IV infusion every 2 weeks and mFOLFOX6 every 2 weeks (encorafenib+cetuximab+mFOLFOX6 arm), or
- mFOLFOX6, FOLFOXIRI (both every 2 weeks) or CAPOX (every 3 weeks)-each with or without bevacizumab (control arm).
The trial was subsequently amended to limit randomization (1:1) to the encorafenib +cetuximab+mFOLFOX6 arm and the control arm. Treatment in all arms continued until disease progression, unacceptable toxicity, consent withdrawal, lost to follow-up, or death. The results of the encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 arm compared to the control arm served as the basis of this accelerated approval and are described below.
The major efficacy outcome measure was confirmed objective response rate (ORR) assessed by blinded independent central review and evaluated in the first 110 patients randomized in each arm. ORR was 61% (95% CI: 52%, 70%) in the encorafenib+ cetuximab, + mFOLFOX6 arm and 40% (95% CI: 31%, 49%) in the control arm. Median DoR was 13.9 months (95% CI: 8.5, not estimable) and 11.1 months (95% CI: 6.7, 12.7) in the respective arms.
Evaluation of progression-free survival and overall survival in the ongoing BREAKWATER trial will serve as post-marketing confirmatory evidence for this accelerated approval. This application is an example of the Oncology Center of Excellence's Project FrontRunner aimed at moving important therapies to earlier disease settings.
The most common adverse reactions (≥25%) were peripheral neuropathy, nausea, fatigue, rash, diarrhea, decreased appetite, vomiting, hemorrhage, abdominal pain, and pyrexia. The most common Grade 3 or 4 laboratory abnormalities (≥20%) were increased lipase and decreased neutrophil count.
The recommended encorafenib dose is 300 mg (four 75 mg capsules) orally once daily in combination with cetuximab and mFOLFOX6 (fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin) until disease progression or unacceptable toxicity. Full dosing information is provided in the prescribing information.
This review was conducted under Project Orbis, an initiative of the FDA Oncology Center of Excellence. Project Orbis provides a framework for concurrent submission and review of oncology drugs among international partners. For this review, FDA collaborated with Health Canada. The application review is ongoing at the other regulatory agencies.
2024年12月20日、食品医薬品局は、BRAF V600E変異を有する転移性大腸癌（mCRC）患者に対して、エンコラフェニブ（Braftovi、ファイザーの子会社であるArray BioPharma Inc.製）とセツキシマブおよびmFOLFOX6の併用に対する迅速承認を与えました。FDA承認の検査で検出されました。
Braftoviの完全な処方情報は、Drugs@FDAに掲載されます。
有効性と安全性
有効性は、BREAKWATER（NCT04607421）という、アクティブコントロール、オープンラベル、多施設試験で評価されました。患者は、Qiagenのtherascreen BRAF V600E RGQポリメラーゼ連鎖反応キットによって検出された治療未経験のBRAF V600E変異陽性のmCRCである必要がありました。患者は最初に1:1:1で次の治療群のいずれかに無作為に割り付けられました：
- エンコラフェニブを毎日1回経口投与し、セツキシマブを2週間ごとにIV注入（エンコラフェニブ＋セツキシマブ群）、
- エンコラフェニブを毎日1回経口投与し、セツキシマブを2週間ごとにIV注入し、mFOLFOX6を2週間ごとに投与（エンコラフェニブ＋セツキシマブ＋mFOLFOX6群）、または
- mFOLFOX6、FOLFOXIRI（いずれも2週間ごと）またはCAPOX（3週間ごと）-それぞれベバシズマブありまたはなし（対照群）。
試験は、その後エンコラフェニブ + セツキシマブ + mFOLFOX6群と対照群への無作為化を制限するように修正されました。全ての群での治療は、疾患の進行、許容できない有害事象、同意の撤回、フォローアップの喪失、または死亡まで続けられました。エンコラフェニブ + セツキシマブ + mFOLFOX6群の結果は、対照群と比較され、この迅速承認の基礎として提供され、以下に説明されています。
主要な有効性のアウトカム指標は、盲検独立中央レビューによって評価された確認された客観的応答率（ORR）であり、それぞれの群にランダム化された最初の110人の患者で評価されました。encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6群のORRは61%（95% CI: 52%、70%）で、対照群では40%（95% CI: 31%、49%）でした。中央値の持続期間は、各群でそれぞれ13.9か月（95% CI: 8.5、推定不可）および11.1か月（95% CI: 6.7、12.7）でした。
進行がない生存期間および全体的な生存期間の評価は、進行中のBREAKWATER試験において、この加速承認のための市販後確認証拠として機能します。この申請は、重要な治療法を早期の疾患設定に移行することを目的としたオンコロジーエクセレンスセンターのプロジェクトフロントランナーの一例です。
最も一般的な有害反応（≥25%）は、末梢神経障害、悪心、疲労、発疹、下痢、食欲減退、嘔吐、出血、腹痛、発熱でした。最も一般的なGrade 3または4の検査異常（≥20%）は、リパーゼの増加および好中球数の減少でした。
推奨されるencorafenibの投与量は、cetuximabおよびmFOLFOX6（フルオロウラシル、レボウルフィン、オキサリプラチン）と併用して、病気の進行または許容できない有害事象が発生するまで、1日1回300 mg（75 mgのカプセル4個）を経口投与することです。詳細な投薬情報は、処方情報に提供されています。
このレビューは、FDA 的なオンコロジーエクセレンスセンターのプロジェクトオルビスの下で実施されました。プロジェクトオルビスは、国際的なパートナー間でのオンコロジー薬の同時提出およびレビューの枠組みを提供します。このレビューでは、FDAはカナダ保健省と協力しました。他の規制機関での申請レビューは進行中です。
