8月19日，來凱醫藥-B(02105)公佈2024H1業績報告並舉行了中期業績說明會。公司貫徹了高效資金運用、聚焦核心管線的策略，目前現金及存款餘額足夠支持公司未來兩年的運營。
哪裏才是GLP-1的下一城？
在不斷的產品迭代和市場競爭普及的背景下，諾和諾德的司美格魯肽已經明顯感受到了來自禮來以替爾泊肽爲首的產品組合壓力。這不禁讓投資者思考，當人們對減重的絕對值顆粒度脫敏之後，巨頭如何鞏固和爭奪這碩大的代謝份額？
幾乎所有的言論都指向「如何更健康的減重」。而其中，肌肉保護更是成爲創新浪潮的「風暴眼」，禮來用真金白銀收購Versanis和投資BioAge Labs預示了這一趨勢。
在遙遠的大洋彼岸，一家中國Biotech的表現，也在牽動GLP-1巨頭們乃至全球市場投資者的目光。
8月19日，來凱醫藥-B(02105)公佈2024H1業績報告並舉行了中期業績說明會。公司貫徹了高效資金運用、聚焦核心管線的策略，目前現金及存款餘額足夠支持公司未來兩年的運營。
用「麻雀雖小，五臟俱全，雙翼漸豐」來形容來凱醫藥可謂恰當，儘管目前公司市值較小，但體內積蓄着成長爲雄鷹的管線力量，分別是已經進入臨床階段有望成爲GLP-1最佳減重伴侶的ActRII抗體LAE102、手握三期臨床劍指乳腺癌&前列腺癌兩大適應症的AKT抑制劑LAE002。
2024H1在管線聚焦策略高效執行下，來凱醫藥這兩大管線在報告期內取得了超預期的進展，LAE102在2024年6月完成首例受試者給藥併成爲全球首個進入臨床的ActRIIA抗體，而LAE002則是在2024年5月完成了HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌三期臨床的首例患者入組，兩大管線臨床推進速度比公司原計劃有了極大的提前。
更令投資者矚目的是，來凱醫藥憑藉着自身對ActRII領域的深厚研究積累，在推進LAE102進入臨床的同時公司還構建起了圍繞ActRII通路新藥研發平台，產品組合包括LAE103（ActRIIB抗體）和LAE123（ActRIIA/IIB雙靶點抑制劑）等。
01 「減重伴侶」價值水漲船高
縱覽過去60個交易日，來凱醫藥的股價/市值受到ActRIIA抗體LAE102進展刺激而出現較大的波幅，可見市場投資者對於該管線預期、進展及成敗擁有高度的敏感性。
毫無疑問，這很大程度歸功於GLP-1類藥物強大的覆蓋人群&放量速度，間接性的推動了「減重伴侶」藥物管線價值的水漲船高。
GlobalData指出：GLP-1受體激動劑市場正以「前所未有的」速度增長，2023年GLP-1受體激動劑在美國、法國、西班牙、德國、意大利、日本和英國七個主要市場的銷售額爲250億美元，預計2033年其市場價值將超過1110億美元。
GLP-1的市場張力有多恐怖？
K藥從100億美元銷售額到200億美元用了3年的時間，而司美格魯肽實現這樣的跨越僅用1年。同時其潛力遠未被開發，諾和諾德業績指出：截至2023年5月，GLP-1類藥物處方量滲透率僅5.5%，仍有巨大的開發潛力。
但對於諾和諾德、禮來而言，GLP-1類藥物帶來的副作用是不可忽視的。海外分析師預計2024年，GLP-1減肥市場分別由諾和諾德、禮來各佔50%市場份額。無論是司美格魯肽還是替爾泊肽，在68周長期的臨床隨訪中都觀察到患者的肌肉流失，司美格魯肽平均8.36kg的脂肪體重下降伴隨着5.26kg瘦體重的下降，替爾泊肽33.9%脂肪體重的下降伴隨着10.9%的瘦體重下降，這意味着使用GLP-1藥物減去的體重中總是會伴隨着大約25%~40%的肌肉流失。
肌肉流失的危害，正在堅硬地給GLP-1兩大類主力使用人群帶來衝擊。
Healthline今年5月發文：GLP-1藥物使體重迅速減輕，會導致肌肉流失，骨密度降低，導致肌少症，而過去肌少症通常與衰老有關。值得注意的是，從糖尿病的維度看（肥胖是引發糖尿病的高危因素），全球5.37億成年人患有糖尿病，有國外研究顯示：糖尿病患者中，合併超重/肥胖者比例高達65.3%。其中，全球中老年糖尿病患者佔比大約20%，可以推算這一類中老年糖尿病合併肥胖患者超過0.7億人（還未考慮肥胖但潛在糖尿病高危的中老年患者），服用GLP-1快速減重將加大這類人群患骨質疏鬆症、發生骨折殘疾、免疫力降低等風險，嚴重者危及生命。
使用GLP-1快速減重導致肌肉流失負反饋的，還有近來被熱議的「司美格魯肽臉」，在減重過程中人臉部彈性蛋白含量下降，同時皮下脂肪和肌肉大幅減少，會使臉部失去支撐產生皺紋和皮膚鬆弛。如今，大量女性甚至部分男性因「醫美」或「改善容貌」需求利用GLP-1藥物達到目的，在美國「司美格魯肽臉」後遺症更是讓面部提升手術量同比增長約8%；試問如果能夠通過「GLP-1+伴侶X」的組合規避，誰又願意去動刀呢？
不難看出，中老年肥胖人群、愛美女性及男性群體佔當前全球肥胖人群並不在少數，這將成爲減重伴侶的首要目標群體，潛力巨大。
已經入局的巨頭禮來，以及衆多MNC巨頭，未來將成爲推動減重伴侶市場教育的重要力量。
推動GLP-1聯合以ActRIIA/B靶點爲首的伴侶藥物，對禮來提升GLP-1產品組合總量規模、發揮GLP-1產品擴圍邊際效應等十分有利。
目前使用司美格魯肽、替爾泊肽停藥反彈具備大量的臨床數據支撐，大量人群在反覆使用GLP-1減重，無形之中不僅提升了體脂率，還加快了肌肉的流失。那麼如果使用GLP-1+ActRII組合將有望更好的解決肌肉過快流失的問題；其次，GLP-1+ActRII用藥組合已有臨床數據證明能夠實現真正的減脂增肌，這對於現有的GLP-1使用者以及潛在擔憂使用GLP-1增加身體風險的人群非常有吸引力。
GLP-1已經成爲超級重磅炸彈，「打包」推廣減重伴侶藥物對於禮來這樣的MNC來說是相互成就的雙贏結果；一來減重伴侶能夠鞏固GLP-1藥物的市場地位和生命週期，二來充分利用現有GLP-1藥物覆蓋患者的影響力去推廣組合藥物，大概率可派生一個數十億美元的新重磅炸彈。最典型的例子莫過於默沙東K藥，在佔位了各大腫瘤適應症一線免疫治療藥物後，利用K藥免疫基石的影響力聯用各種化療藥物、ADC藥物來進行更多適應症的佔位，一來延長K藥的生命週期和在專利期榨取產品足夠的價值，二來派生其他聯用藥物帶來的銷售額，ADC藥物的加速增長證明了這一點。
多重因素疊加下，市場對於減重伴侶分子的價值正在覺醒。
減重伴侶分子近來市場交易呈現神挖早期資產、高溢價化的重要特點，前者是全球缺乏進入臨床階段的相關分子，後者則是揭示了MNC巨頭和資本對於這一領域的價值覺醒與認可。如5月阿斯利康對核心管線靶點爲ActRII的SixPeaksBioAG進行A輪投資外，還計劃提供8000萬美元的額外非稀釋性融資，並且獲得收購SixPeaks的獨家選擇權。
如此一來，擁有全球領先管線Bimagrumab的Versanis已被禮來近20億美元收購，已進入臨床階段後快速入組患者的來凱醫藥ActRIIA單抗LAE102顯得異常的亮眼。
02 已驗證的ActRII靶點，來凱一網打盡
減重伴侶百花齊放，爲什麼偏是ActRII靶點？
圍繞減重伴侶這個領域，目前全球研發百花齊放，減脂增肌靶點包括ActRII、艾帕素（Apelin）、HIF2等，也有解決GLP-1停藥反彈的靶點NLRP3，更有靶向胰澱素Amylin這樣的食慾抑制劑。
ActRII之所以被認爲是「減重伴侶」領域皇冠上的明珠，不僅其是累計BD交易、投融資金額最高的頂流靶點之一，同時還是全球臨床進度一騎絕塵的減肥伴侶靶點，其中Bimagrumab已經進入二期臨床尾聲，在二期臨床中已經歷經了較大樣本量患者的療效驗證，成藥性不存在太大的問題。
據Versanis早前公佈的48週二期臨床針對75名2型糖尿病的超重或肥胖患者數據顯示，相比安慰劑，儘管Bimagrumab治療組的體重只下降了6.5%，但可促成患者約22%脂肪含量的丟失，並且增加4.5%的無脂體重。更重要的是，相比一般的GLP-1藥物，Bimagrumab治療組患者停止治療12周內並未觀察到體重的增加。
近期，Bimagrumab可能迎來聯合司美格魯肽IIb期臨床結果，兩款聯用藥物的相互作用是否會帶來「1+1＞2」的價效，長期使用的安全性如何，都需要重點關注。
目前，全球ActRII受體靶點進入臨床的只有禮來Bimagrumab和來凱醫藥的LAE102，Bimagrumab的快速推進，將顯著推升來凱醫藥的內在價值。
來凱醫藥正在全力推進LAE102的臨床，從LAE102減重臨床IND獲批到首例入組患者完成給藥，前後時間跨度僅40天左右，遠快於一般臨床入組速度。
值得重點關注的是，對於ActRII靶點的佈局，來凱醫藥有着自己的策略和構思。
LAE102是一款靶向ActRIIA的抗體，而Bimagrumab則是一款同時靶向ActRIIA和ActRIIB抗體（強B弱A），可見來凱醫藥並非Follow，而是有着自己的構思。
從Bimagrumab說起，其特點在於拮抗ActRIIB的活性遠高於ActRIIA。以兩個受體的作用出發，ActRIIB被認爲是體內平衡期間肌肉生長抑制素的主要受體，而ActRIIA在肌肉再生和脂質代謝中或起着更加至關重要的作用。
結合Bimagrumab過往在包涵體肌炎、COPD等多個適應症上的失利，不排除Bimagrumab有可能因爲「重B輕A」而需要很大的劑量才能達到既定的減重增肌效果，同時Bimagrumab在已有二期臨床中最常見的不良事件是腹瀉和肌肉痙攣，這也讓部分投資者擔心Bimagrumab和GLP-1胃腸道不良反應疊加導致安全性風險上升。
來凱醫藥創始人呂向陽博士作爲當年Bimagrumab在諾華的研發領導者之一，極有可能因爲察覺到了Bimagrumab這個細節，所以在來凱醫藥首個推出的ActRII管線爲靶向ActRIIA的抗體，摒除ActRIIB帶來的影響，增強減重增肌的目的。
LAE102此次在週一說明會上的臨床前研究也有部分印證，在肥胖小鼠模型的三週試驗中，LAE102作爲單藥有增肌減脂效果。另外跟司美格魯肽聯用的話，可以看到更多脂肪的減少，以及顯著的肌肉保護作用。
當然，目前仍未有臨床數據ActRIIA、ActRIIB兩個受體亞型之間如何協調工作，以及分別拮抗這兩個受體亞型對療效和不良反應的影響。來凱醫藥進行了「多手佈局」，其管線體系中不僅佈局了靶向ActRIIA單抗候選藥物LAE102、靶向ActRIIB單抗候選藥物LAE103，還有同時對ActRIIA/ActRIIB強抑制的雙靶點抑制劑LAE123，多個管線佈局能夠使公司有機會擴展到其他肌肉或代謝領域疾病。
同時，這種組合策略的好處在於極大提升成功對外BD的概率及價值；大概率通過靶點分子組合打包BD的方式，提升交易的價碼，提升授出方的議價權。
03 價值升維，小而美Biotech短長結合
或許有投資者可能認爲LAE102這樣的早期資產，無法計價入來凱醫藥的市值或價值當中。顯然，來凱醫藥擁有短長結合的管線佈局體系，除了LAE102這樣的前沿管線提供源源不斷的BD預期情緒價值外，還有臨近商業化的AKT抑制劑LAE002和臨床後期CYP17A1/CYP11B2雙靶點抑制劑LAE001提供更多的短中期商業化催化活力。
在乳腺癌和前列腺癌兩大適應症上，AKT抑制劑LAE002推進速度大超預期，有望分別成爲對應適應症中潛在的Best in class和First in class。
來凱醫藥計劃在九月舉辦的2024 ESMO大會上公佈LAE002聯合氟維司群二線治療局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌患者的Ib期數據，31位全受試者人群、以及伴有PIK3CA/AKT1/PTEN改變的亞組人群中，該療法都顯示出積極的抗癌療效和良好的耐受安全性；從既往LAE002、Capivasertib公佈的臨床數據進行非頭對頭比較，LAE002公佈的小樣本數據對比阿斯利康Capivasertib三期數據取得了更好的ORR，尤其在PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者中。由此，來凱醫藥5月在國內啓動了針對PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌III期臨床AFFIRM-205，目前該臨床正在全速、高效推進，入組工作進展順利，較原計劃大幅提前。
今年5月，來凱醫藥LAE002聯合LAE001治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期臨床方案獲得FDA批准。LAE001作爲全球首款CYP17A1/CYP11B2雙靶點抑制劑，與LAE002組合療法在治療二線mCRPC領域具備驚豔療效，可顯著提升二線mCRPC患者的rPFS，使患者實現充分的臨床獲益。相比於Capivasertib三期mCRPC的治療組合（聯用多西他賽）LAE002與LAE001的創新組合在mCRPC的三期大樣本療效更令人期待，這也與Capivasertib未來形成差異化，有望差異化搶佔市場份額。
來凱醫藥手握兩款全球前二的潛力管線，LAE002深耕佈局兩大腫瘤適應症進入臨床後期，LAE102及組合靶點資產伴隨GLP-1攻城略地而持續站在風口上，兩者皆具備磅礴的BD預期，公司在發展戰略上並不困鬱，具備攻守兼備的能力。
結語：來凱醫藥是國內Biotech一道獨特的風景線，公司通過重點佈局代謝和腫瘤兩大風口方向將命運牢牢把握在自己手裏，屆時公司可選擇合適的時機、有利的條件將手中的兩款產品對外授出，收穫重磅收益，同時這些長短結合的臨床催化及持續的BD合作預期將重構公司價值。
本文來源於瞪羚社；智通財經編輯：陳筱亦。