科創板日報によると、イーライリリーは2次期の研究で、口服tau抗体LY3372689が早期症状のアルツハイマー病（AD）の治療において失敗したことを発表しました。試験グループのすべての投与量はプラセボと比較して主要なエンドポイントに達しなかったとのことです。

イーライリリーは、このネガティブな結果にもかかわらず、tauをAD治療の優先ターゲットとする姿勢を変えずに、tauの生物学の研究を続ける予定です。

数年間、グローバルな製薬会社は莫大な資金を投じてADの薬物を開発してきましたが、ほとんどが失敗に終わっています。不完全な統計によると、21世紀に入ってから320以上の臨床試験が失敗し、失敗率は99％を超えています。

ADの薬物の研究開発は困難を極めますが、それでもさまざまな方向で突破を達成し、AD患者に新たな光明をもたらす企業が続々と現れています。

「症状に対する治療」から「原因に対する治療」へ

アルツハイマー病の発病機構は複雑であり、現在も完全に解明されていませんので、根本的な治療法はまだ存在しません。現在の薬物はほとんどが症状に対する治療薬であり、一般的な薬物には3つの主なカテゴリがあります。第一に、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬であり、ドネペジル（ドネスタ）、ガランタミン（ガル５）、リバスチグミン（リバスタン）などが含まれます。第二に、NMDA受容体拮抗薬で、メマンチン（エビリファイ）などがあります。第三に、一部の抗精神病薬、例えばオランザピンやリスペリドンなどがあります。

しかしながら、これらの対症療法薬は病気の本質的な原因を治療するのではなく、認知機能や記憶障害の改善に主に効果があり、病状の進行を阻止または遅延させることはできません。さらに、重大な副作用も存在しています。

しかし、現在の段階で、ほとんどの医薬品の開発は、さまざまな仮説理論に基づいた因果治療薬の開発に移行しています。現在、学界で広く受け入れられている発病機序は主に2つあります。一つは脳内の細胞外βアミロイドタンパク質（Aβ）の沈着によるものであり、もう一つは細胞内のTauタンパク質の集積によって神経細胞の死と認知障害が引き起こされるものです。

その中で、既に市場に出ているAβアミロイドタンパク質の沈着による因果治療薬には、バイオジェンのアデュカヌマブ（aducanumab）、バイオジェンのルカネマブ（lecanemab）、およびイーライリリーのドナネマブ（donanemab）が含まれます。

アデュカヌマブ（aducanumab）の市場投入は、2021年に医薬品業界に大きな影響を与えました。この薬は、バイオジェンとバイオジェンの共同開発による、アルツハイマー病の進行を遅らせることができる世界初の薬品であり、2021年にFDAの迅速承認を受けて市場に出されました。この薬は月に一度の静脈注射が必要であり、販売価格は1年間で5.6万ドル（約358万元人民元）と非常に高価です。

しかし、アデュカヌマブの2つの3相臨床試験の結果は互いに矛盾しており、臨床的な利益は明確ではなく、高用量治療では強い副作用が現れました。多くの国や地域の規制当局はこの薬を拒否しましたし、FDA内部の専門家委員会でも反対意見が多かったですが、FDAは依然として市場投入を承認しました。

バイオジェンが公表した財務報告によると、2022年のアデュカヌマブの売上高は非常に低迷し、年間収入はわずか480万ドルに過ぎず、当初の予想に遠く及びませんでした。

今年の1月、バイオジェンはついにアデュカヌマブの販売中止を発表し、その臨床研究も中止され、広範なAD患者に希望をもたらす最初の薬品は正式に幕を閉じました。

この決定を下す前に、バイオジェンとバイオジェンのもう一つのAβアミロイドタンパク質の沈着による因果治療薬であるルカネマブ（lecanemab）が2021年7月にFDAの完全承認を受けました。この薬の臨床データはアデュカヌマブよりもはるかに明確であり、明確な治療効果と良好な安全性を持っています。副作用は軽度から中等度のものが多いです。

ルカネマブはアメリカ市場での価格は年間26,500ドルであり、アデュカヌマブの半額以下です。中国では、ルカネマブも今年の1月に承認され、商品名は「乐意宝」となり、上海、北京などで最初の処方が開始されました。1本の価格は2,508元であり、年間治療費は約18万元です。

2023年度、ベンチマークはエムカニキシマブのグローバル売上高が1000万米ドルであるが、会社は2024年度全体でこの数字が3.7億米ドルに達すると予想している。

印象的なことは、ベンチマークの2024年度第1四半期の財務報告において、中国のマーケットの貢献が言及されており、エムカニキシマブの終端チャネルに正式に参入する前に、100万米ドルの販売を生み出しているということです。

つい最近、8月23日には、エムカニキシマブは英国薬品および健康製品規制庁（MHRA）から上場許可を取得し、英国およびヨーロッパに進出した最初のAD治療薬となりました。

しかし、業界の専門家は、エムカニキシマブが"奇跡の薬"になるには、まだ遠い道のりがあると指摘しています。実際、早期AD患者の約10%だけがエムカニキシマブを使用でき、残りの90%は早期ではないか、抗凝固薬を使用中であり、明らかな脳出血、脳浮腫、動脈瘤、血管奇形または脳腫瘍を持ち、コントロール不能な出血障害性疾患を患っているため、この種の患者はエムカニキシマブ治療を受けることはできません。エムカニキシマブの応用の障壁は高すぎ、患者は治療を受ける前に多くの検査が必要です。

イーライリリーは続いて、ドナネマブ（donanemab）が今年7月2日にFDAの承認を取得しました。これは早期アルツハイマー病治療におけるAβアミロイド蛋白沈着に対する治療薬となります。

ドナネマブの大きな利点は、斑の除去後に治療を停止できる最初のアミロイド斑標的療法という証拠があることです。したがって、この治療法は点滴回数を減らし、治療コストを下げることが期待されています。

また、ドナネマブの効果はより顕著であり、"史上最強"と称され、FDAの専門家委員会から一致した認可を受けています。亜群分析によると、疾患の初期段階にある被験者が最も著しい利益を受け、プラセボと比較して、認知機能の低下が60％軽減されました。亜群分析によると、75歳未満の患者がより大きな利益を受けています。

近年の研究では、Aβとtauは協力して作用し、相互に独立しているわけではありません。理論的には、tauタンパク質の抗薬物もADの治療の重要な方向性です。しかし、Aβアミロイドタンパク質の薬物に比べて、tauタンパク質の抗AD新薬の臨床開発は積極的な進展が少なく、大半が第2相の臨界点を超えられずに停滞しています。

LY3372689プロジェクトが終了する前、イーライリリーは2021年にtau阻害剤zagotenemabに基づく抗体を放棄しました。その理由も第2相臨床試験で主要なエンドポイントを逸してしまったからです。当時、同社はこの候補薬の進展の道筋を見いだせず、tau抗体プロジェクトへの投資を再び行うことを望んでいませんでした。Tauは有望なターゲットかもしれませんが、tauタンパク質の大部分が細胞内に存在するため、単一抗体薬物ではその標的を打つことは困難です。

他のtau抗体薬の開発企業も同様の運命を辿っています。2020年9月、ロシュ/ACイミューンはtau抗体薬semorinemabが主要な有効性のエンドポイントおよび2つの副次的エンドポイントに達しなかったことを発表しました。治療効果はプラセボと比較しても見られませんでした。今年1月には、ロシュは協力候補薬semorinemabの権利をACイミューンに返還しました。また、バイオジェンのgosuranemabも進行性核上麻痺（PSP）とアルツハイマー病の第2相臨床試験で失敗しました。これまでのところ、tau抗体はまだ研究の難題のままのようです。

国内では、ADの薬物の開発も積極的に行われています。2019年、グリーンバレーファーマシューティカルズ（绿谷制药）が開発したGV-971は腸内細菌からアプローチすることでNMPAの承認を受けました。今年7月、通化金马（tonghua golden-horse pharmaceutical industry co.,ltd）はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての琥珀八氢氨吖啶片の上市申請がNMPAに受理されました。

中国にはAβに対するモノクローナル抗体による薬物もあります。江蘇恒瑞医薬（jiangsu hengrui pharmaceuticals）の抗Aβモノクローナル抗体SHR-1707注射液、および先声药业（Simcere pharma）とドイツのVivoryon Therapeuticsの共同開発である谷氨酰胺酰肽環置換酵素阻害剤SIM0408（Varoglutamstat）は両方とも第2相臨床試験に進んでいます。

薬物治療は重要ですが、それだけではありません。疾患の総合的な管理の枠組みの中で、認知トレーニングも欠かせない要素です。個別化およびターゲット指向の介入計画は治療効果を更に強化し、患者の全面的な回復を促進することができます。

今後、国内外の製薬企業はさらなるイノベーションを達成することができるのでしょうか、特にtauターゲットにおいては？現状を維持するのか、リスクに立ち向かうのか？「科创板日報」が引き続き注目しています。