■Chordia Therapeutics＜190A＞の開発パイプライン
1. CTX-712（CLK阻害薬）
(1) 開発状況
現在のリードパイプラインであるCTX-712（CLK阻害薬）は、mRNA生成過程において重要な役割を担うCLKキナーゼ※の働きを阻害することで異常なスプライシングを発生させ、RNA制御ストレスを増大させてがん細胞を死滅させる効果が期待されている。
※ CLKキナーゼは、基質であるSRタンパク質をリン酸化する働きを持つ。SRタンパク質がリン酸化することで前駆型mRNAのうち不要な箇所（イントロン）が正確に取り除かれ、正常なスプライシングが促進される。
2018年から2023年まで日本で実施した第1相臨床試験では、標準治療の効果がない再発・難治性の急性骨髄性白血病（以下、AML）や骨髄異形成症候群（以下、MDS）※1などの血液がん及びその他固形がん（卵巣がん、乳がん、すい臓がん、大腸がん、肉腫等）の合計60症例を対象に安全性や有効性などを確認した。治験デザインは、週2回投与※2で用量漸増試験を行い、主要評価項目として安全性、有効性、最大耐量、用量制限毒性を、副次的評価項目として薬物動態などのデータを収集、評価した。
※1 骨髄中で血液細胞のもとになる造血幹細胞に異常がおき、正常な血液細胞（赤血球、白血球、血小板）がつくれなくなる疾患で、病状が進行するとAMLに移行する場合がある。
※2 間隔をあけて投与するのは、CTX-712の投与によってストレスが掛かった正常細胞の状態を元に戻すため。
被験者投与を進めるなかで、血液がんや卵巣がんでの薬効が確認できたため、これら疾患の患者を優先的に組み入れることにし、結果的に血液がん14例、卵巣がん14例、その他固形がん32例となった。試験結果については、2024年4月に開催された米国がん学会において発表しており（2023年11月時点までのデータ）、有害事象としては悪心、嘔吐、下痢などが挙げられたが、既述のとおり制吐剤などを投与することでコントロールが可能であり、安全性について問題のないことが確認された。
有効性に関しては、卵巣がん14例中4例でPR（部分奏功）※1が確認されたほか、AML及びMDS計14例（うちAML12例）のうち、4例でCR（完全寛解）、1例でCRi（好中球未回復の完全寛解）、1例でMLFS（形態学的無白血病状態）が確認され、奏効率で43%、CR率で29%となった※2。これら有効性については、AML治療薬として承認された第一三共＜4568＞のヴァンフリタや、抗がん薬としてブロックバスターに育った小野薬品工業のオプジーボの第1相臨床試験結果と比較しても遜色ない水準※3であるほか、直近でFDAに承認または承認申請を行っているAML治療薬や卵巣がん治療薬との比較においても比肩しうる成績であり、上市に向けて期待が持てる結果が得られたと同社では評価している。
※1 PR（Partial Response）は、治療前と比較して腫瘍の大きさが30%以上縮小した状態。白血病におけるCR（Complete Remission）は、骨髄に存在する白血病細胞の割合が5%未満であり、正常な好中球と血小板の数が完全に回復している状態。CRi（Complete Remission with Incomplete hematologic recovery）は、骨髄に存在する白血病細胞の割合が5%未満であるが、好中球、血小板のどちらか一方、又はその両方の回復が不完全な状態。MLFS（Morphologic Leukemia Free State）は、骨髄検査で白血病細胞が見つからない（光学顕微鏡で検出できない）状態。
※2 固形がんの残りの症例については約5割の被験者で腫瘍縮小が確認されたが、PRを達成するまでには至らなかった。
※3 ヴァンフリタは16例中、CRを達成した症例はなかったものの56%が何らかの奏功を示した（奏効率56%）。オプジーボは第1相臨床試験で、初めて承認取得したメラノーマで4例中1例のCRを達成した（奏効率25%）
なお、CTX-712を投与した被験者すべてで、スプライシング異常が引き起こされたことが確認されている。また、AML及びMDSの被験者14例中、投与前の段階でスプライシング因子に異常があった被験者4例のうち3例で奏功が確認されたほか、3例すべてで投与期間が300日以上と長期間の奏功が認められるなど、患者が保有するスプライシング異常と治療効果の相関が強いことがわかっている。がん種別でスプライシング因子に異常を持つ患者の割合を見ると、肺がんや乳がんなどは1〜2%と低いのに対して、AMLが10〜20%、MDSが40%と血液がんで相対的に高い傾向となっている。また、AMLについては標準治療が効かずに再発する可能性が高く、5年生存率も30%程度と低いことから、新たな治療法の開発が強く望まれている領域となって状況も踏まえて、同社はまず2次治療以降のAMLを適応対象として開発を進めていくことを決定し、米国で2023年より第1/2相臨床試験を開始した※。
※ 米国でも第1相を行うことになったのは、日本で実施した臨床試験でカプセル剤を用いたのに対して、米国では市販を見据えて錠剤で試験を行うことになったため。
米国での臨床試験は当初、2024年末頃に第1相パートを終え、中間成績を2025年半ばに発表する予定であったが、FDAが3年前に提唱した「プロジェクト・オプティマス※1」に則って、第1相試験の組入れ数を増やす方針に転換した※2ことにより、中間成績の発表は2025年末頃に延伸する見込みとなった。第1/2相臨床試験の予定症例数（140～170例）のうち、第1相パートは当初20例程度（週1回投与の用量漸増試験）を予定していたが、現在、週2回投与の漸増試験を追加すべくFDAとプロトコル改定の協議を進めている。2024年8月末時点で週1回投与群20例の組み入れが完了しており、週2回投与の追加組入れにより第1相パートは当初予定から半年から1年程度延伸することになるが、全体の組入れ数はほぼ変わらないため（第2相の組入れ数が減少）、全体のスケジュールについてはほぼ変わらないもようで、順調に組入れが進めば2026年末には最終結果が発表される見通しだ。
※1 FDAが、がん治療薬の開発において投与量の最適化と安全性向上を目的として、第1相段階で複数の用量・用法を検討したうえで第2相臨床試験を行うことが望ましいとの指針を示した。
※2 米国で「プロジェクト・オプティマス」に未対応だった他社の開発品が、販売承認申請しようとしたところ、FDAから差し戻されるといったケースがあり、第2相臨床試験後に販売承認を得るためには同指針に対応しておいたほうが良いとのコンサルティング会社からの助言があり、方針転換した。
第2相パートについては、米国だけでなく日本でも実施すべくPMDAと協議していくことにしている。米国では希少疾病医薬品となるオーファンドラッグ申請を2024年内に行い、第2相臨床試験の結果が良ければ販売承認申請を行う予定だ。一方、日本でも先駆的医薬品指定制度※を活用することで、第2相臨床試験後に承認申請を行うことになる。順調に進めば、2028年に日米で上市する可能性がある。
※ 治療薬の画期性や対象疾患の重篤性、対象疾患にかかるきわめて高い有効性、世界に先駆けて（または同時に）日本で早期開発・申請する意思・体制などの指定基準を満たした開発品目を先駆的医薬品として厚労省が指定し、審査や相談などを優先的に行うことで早期実用化を目指す制度（通常1年間の審査期間を6ヶ月に短縮することを目標）。
（執筆：フィスコ客員アナリスト 佐藤 譲）
■Chordia Therapeutics＜190A＞ 开发管道
1。CTX-712（CLK 抑制剂）
(1) 发展现状
CTX-712（CLK抑制剂）是目前的主要管道，它通过抑制Clk激酶*的作用来引起剪接异常，CLK激酶*在mRNA生产过程中起着重要作用，有望通过增加RNA调节压力来杀死癌细胞。
* CLK 激酶具有磷酸化 SR 蛋白的功能，SR 蛋白是一种底物。通过磷酸化 SR 蛋白，精确去除前体 mRNA 中不必要的部分（内含子），促进正常剪接。
在2018年至2023年在日本进行的1期临床试验中，共有60例复发性和难治性急性髓系白血病（以下简称AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）*1和其他实体癌（卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、肉瘤等）的安全性和有效性得到证实。在临床试验设计中，以每周2剂量*2进行了剂量递增试验，并收集了安全性、有效性、最大耐受性和剂量限制毒性等数据作为主要评估项目，将药代动力学作为次要评估项目。
*1 这是一种作为骨髓血细胞来源的造血干细胞异常，无法生成正常血细胞（红细胞、白细胞、血小板）的疾病，随着病情的发展，它可能会过渡到急性髓细胞白血病。
*2 每隔一段时间给药以恢复 CTX-712 给药所压力的正常细胞状态。
由于药物对血癌和卵巢癌的作用在受试者给药期间得到了证实，因此决定优先纳入患有这些疾病的患者，结果，有14例血液癌，14例卵巢癌病例和32例其他实体癌病例。测试结果已在2024/4年的美国癌症协会上公布（截至2023/11年的数据），恶心、呕吐、腹泻等被列为不良事件，但如上所述，可以通过服用止吐药等进行控制，并且已经证实不存在安全问题。
在疗效方面，在14例卵巢癌病例中，有4例确诊了PR（部分反应）*1，4例确诊了CR（完全缓解）（完全缓解），在总共14例急性髓细胞白血病和MDS病例中，有1例证实了CRI（没有中性粒细胞恢复），MLFS（形态学白血病状态）在总共14例急性髓细胞白血病病例中（其中12例为AML*2）确认。即使与第一三共＜4568＞的Van Frita和作为抗癌药物成长起来的小野制药的Opdivo的1期临床试验结果相比，这些疗效水平仍然相当，而且与最近获得美国食品药品管理局批准或申请批准的急性髓细胞白血病疗法和卵巢癌治疗药物相比，结果具有可比性，该公司评估了可能的结果市场营销的预期已经拿到了。
*1 PR（部分反应）是肿瘤大小与治疗前相比减少了30％或以上的状态。白血病中的CR（完全缓解）是指骨髓中存在的白血病细胞比例低于5％，中性粒细胞和血小板的正常数量已完全恢复的状态。CRi（完全缓解且血液学恢复不完整）是指骨髓中存在的白血病细胞比例低于 5%，但中性粒细胞或血小板的恢复不完全的状态。MLFS（无形态白血病状态）是在骨髓测试中找不到白血病细胞的状态（无法使用光学显微镜检测）。
*2 对于剩余的实体癌病例，约 50% 的受试者证实肿瘤萎缩，但未达到 PR。
*3 在16例Vanfrita病例中，有56％表现出某种反应（56％的回复率），尽管没有一个病例达到CR。在1期临床试验中，Opdivo在首次获得批准的4例黑色素瘤病例中有1例实现了CR（回应率为25％）
注意，已经证实所有接种 CTX-712 的受试者均出现剪接异常。此外，在14例急性髓细胞白血病和多发性硬化症受试者中，有4例在给药前阶段出现剪接因子异常的受试者中有3例得到证实，并且在所有3例病例的给药期均为300天或更长的时间内观察到长期反应，因此众所周知，患者所拥有的剪接异常与治疗效果之间存在很强的相关性。按癌症类型查看剪接因子异常的患者的百分比，而肺癌、乳腺癌等低至1％至2％，急性髓细胞白血病为10％至20％，MDS为40％，这是血液癌的相对较高的趋势。此外，对于急性髓细胞白血病，标准治疗无效的可能性很大，5年存活率低至30％左右，因此根据情况，这是一个非常需要开发新治疗方法的领域，基于这种情况，该公司首先决定从二级治疗开始进行针对急性髓细胞白血病的开发，并于2023年在美国开始了1/2期临床试验*。
*还决定在美国进行第一阶段，因为在日本进行的临床试验中使用了胶囊，而在美国进行了片剂测试，着眼于商业销售。
美国的临床试验最初于2024年底左右完成，中期结果计划于2025年中期公布，但根据美国食品药品管理局3年前提出的 “Optimus*1项目”，他们转向了增加1期检查数量*2的政策，因此中期结果的公布预计将延长至2025年底左右。在1/2期临床试验的计划病例数（140至170例）中，第一阶段最初计划约为20例（剂量逐渐增加试验，每周给药），但目前正在与美国食品和药物管理局讨论修订方案，增加一项逐步增加的试验，每周给药两次。截至2024/8年底，每周一次的给药小组的20例病例的整合工作已经完成，由于每周增加两次剂量，第一阶段将从原来的六个月延长至1年，但由于整合总数几乎没有变化（第二阶段的组合数量有所减少），总体时间表似乎几乎不会改变，如果整合进展顺利，最终的计划几乎不会改变。结果将在2026年底公布。
*1 美国食品和药物管理局指出，为了优化剂量和提高癌症疗法开发的安全性，有必要在检查第一阶段的多种剂量/用法后进行2期临床试验。
*2 在某些情况下，其他公司开发的与美国 “Project Optimus” 不兼容的产品在尝试申请销售批准时被FDA退回，咨询公司建议最好遵守相同的指导方针，以便在2期临床试验后获得销售批准，因此政策发生了变化。
关于第二阶段部分，已经决定与PMDA进行讨论，以便它不仅可以在美国实施，而且可以在日本实施。在美国，罕见病药物孤儿药的申请将在2024年内提出，如果2期临床试验的结果良好，将提出销售批准申请。同时，在日本，将在2期临床试验后使用开创性的药物指定系统*提出批准申请。如果一切顺利，它有可能在2028年在日本和美国推出。
*以厚生劳动省早期实际应用为目标的制度指定了符合特定标准的开发项目，例如治疗药物的革命性质、目标疾病的严重程度以及在日本领先于世界（或同时）的早期开发/应用的意图和体系，并通过优先考虑检查和咨询等，以尽早实际应用为目标（通常目标是缩短1年的检查期限）到 6 个月）。
（作者：FISCO 客座分析师佐藤乔）
