生长分化因子15（GDF-15）是1997年发现的一种内分泌激素，又称巨噬细胞抑制性细胞因子1（MIC-1），是转化生长因子β（TGFβ）超家族的一员。其受体是胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）家族受体α样（GFRAL）蛋白，受体活化可导致食物摄入减少和体重减轻。当GDF15与GFRAL结合后，RET会发生自磷酸化并导致下游PI3K-AKT、PLC-PKC等信号通路被激活，从而调节众多生理过程，如影响食物摄入、导致体重减轻等。业内人士表示，在肿瘤恶病质中，GDF-15的表达水平显著升高，与肿瘤进展和恶病质程度密切相关。因此，靶向GDF-15的药物研发成为解决肿瘤恶病质这一临床难题的新方向。科興製藥（688136.SH）在12月11日舉行的投資者調研活動中表示，公司聚焦重點疾病領域，持續立項開發抗體類創新藥物，推動在研產品管線的優化，利用 AI、計算機輔助藥物設計（CADD）等數字化手段，高效優化藥物創新、分子發現路徑，獲得了多個優秀的 PCC 分子，整體成藥性高、安全性高。其中，GB18項目（靶點：GDF15）用於腫瘤惡病質的治療。
公開資料顯示，目前，全球範圍內針對GDF-15靶點的單抗藥物，已進入臨床試驗階段的管線屈指可數，進展較快的有輝瑞Ponsegromab、德國CatalYm的Visugromab等。國內已知GDF-15靶點的在研藥物，包括科興製藥GB18項目和雲南白藥引進康源博創的KA-1641項目等。截至目前，全球尚未有GDF-15靶點的藥物獲得批准用於腫瘤惡病質的專項治療。
瞄準新藍海 市場潛力巨大
生長分化因子15（GDF-15）是1997年發現的一種內分泌激素，又稱巨噬細胞抑制性細胞因子1（MIC-1），是轉化生長因子β（TGFβ）超家族的一員。其受體是膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）家族受體α樣（GFRAL）蛋白，受體活化可導致食物攝入減少和體重減輕。當GDF15與GFRAL結合後，RET會發生自磷酸化並導致下游PI3K-AKT、PLC-PKC等信號通路被激活，從而調節衆多生理過程，如影響食物攝入、導致體重減輕等。業內人士表示，在腫瘤惡病質中，GDF-15的表達水平顯著升高，與腫瘤進展和惡病質程度密切相關。因此，靶向GDF-15的藥物研發成爲解決腫瘤惡病質這一臨床難題的新方向。
中國抗癌協會腫瘤營養專業委員會制訂的《腫瘤惡液質臨床診斷與治療指南（2020版）》中提到，腫瘤惡病質(cancer cachexia)發病率高,是各種晚期惡性腫瘤的常見併發症之一，其以骨骼、內臟的肌肉消耗爲特徵，伴有食慾減退、厭食、飽脹感、體質量下降、肌肉萎縮、乏力、貧血、水腫、低蛋白血癥等多種臨床表現。有報道顯示，60%至80%的腫瘤患者可能出現惡病質，約20%的腫瘤患者死於腫瘤惡病質。
據市場研究機構Mordor Intelligence預測，腫瘤惡病質市場規模預計到2024年爲27.2億美元，預計到2029年將達到33.4億美元，在預測期內（2024年至2029年）複合年增長率爲4.19%。而全球癌症負擔的加重也提高了癌症患者對於腫瘤惡病質的患病率，其特徵是全身炎症、蛋白質和能量負平衡以及去脂體重的非自願損失。癌症患者的意外體重減輕和厭食（食慾不振）與體能狀態下降、對治療的反應和耐受性降低、生存率降低以及生活質量降低有關。
佈局全球創新藥 科創本色漸顯
科興製藥2023年年報顯示，公司在腫瘤惡病質領域已佈局GB18項目，與輝瑞的Ponsegromab靶點和適應症相同。
據悉，輝瑞研發的GDF-15單抗Ponsegromab，旨在通過阻斷GDF-15與GFRAL受體結合，從而治療惡病質。2024年9月14日，在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，輝瑞公佈Ponsegromab在臨床II期研究中的積極結果。結果顯示，與安慰劑相比，接受不同劑量（100mg、200mg、400mg）的患者體重均有顯著增長，最高劑量組患者體重平均增長5.6%。Ponsegromab 200mg組患者報告食慾未下降的比例較高；Ponsegromab 100mg和400mg組患者在12周時報告食慾較基線改善，FAACT-ACS評分分別提高4.12和4.5077。Ponsegromab組噁心嘔吐發生率較低。
德國CatalYm公司研發的Visugromab是一款人源化單克隆抗體，旨在中和腫瘤產生的GDF-15，以增強免疫細胞對腫瘤的浸潤，改善腫瘤殺傷作用。據最新發佈於《自然》的論文：Visugromab（CTL-002）臨床I/IIa期研究顯示，其與PD-1抑制劑（納武利尤單抗）聯合使用，可使一部分已對PD-1/L1抑制劑耐藥的患者實現緩解。對接受過免疫治療等多輪系統性治療的非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌（UC）和肝細胞癌（HCC）患者，兩者聯合方案治療的客觀緩解率（ORR）均在20%左右，且均有患者實現完全緩解。
科興製藥GB18項目（靶點：GDF15）用於腫瘤惡病質的治療，採用獨特的納米抗體結構，藥效和穩定性好，表達量（10.0g/L）達到國內先進水平，成本較低，並完成了國際專利佈局。
據公司介紹，該項目計劃於2025年上半年提交IND臨床試驗申請。若順利獲批臨床，科興將有望進入GDF-15靶點腫瘤惡病質治療藥物的研發第一梯隊。
臨床前數據優異 有望成爲「Best-In-Class」
近年，科興製藥在研發創新方面投入大量資源，構建了多個前沿技術平台，包括KX-FUSION蛋白技術平台、KX-BODY抗體技術平台等，爲GB18的研發提供了強大的技術支持。從其目前公開的管線佈局來看，公司正在向創新型新藥企業全面轉型。
據介紹，GB18採用納米抗體結構，與傳統抗體相比，納米抗體（Nbs）具有體積小、穩定性好、溶解性好、抗原結合親和力高、組織滲透性好、生產成本低等特點，是開發下一代生物藥的合適基石。科興製藥10月在知名國際學術期刊《mAbs》發佈的《GB18-06, a nanobody targeting GDF15, effectively alleviates weight loss and restores physical function in cachexia models》顯示，其在研究中對Fc融合的抗GDF-15納米抗體（GB18-06）體外和體內活性進行了評估。結果表明，GB18顯著阻斷了人、猴、小鼠不同種屬的GDF15與其GFRAL受體的結合（圖1），並通過皮下植入HT-1080（人纖維肉瘤）、Renca（小鼠腎腫瘤）或MC38（小鼠結腸癌）癌細胞，在三種不同CC小鼠模型中測試GB18-06對體重減輕和肌肉萎縮的效用。在小鼠的體重平均下降5%時開始給予GB18-06治療，治療後逐漸恢復到三種腫瘤模型（即HT-1080）的基線水平（圖2），表明GB18-06在癌症模型中對惡病質引起的體重減輕能有效緩解。可見，GB18有可能成爲治療惡病質的理想治療藥物。
（圖1：ELISA檢測GB18對hGDF15、cGDF15及mGDF15與其受體的阻斷活性）
（圖2：GB18緩解CC小鼠模型的體重減輕）
分析人士指出，GB18項目的研發，不僅標誌着科興製藥在腫瘤治療領域的突破，強化了自身市場競爭力，也有望爲其在創新藥研發領域樹立新的里程碑，爲公司長遠發展注入新的動力。
科興製藥表示，未來公司將繼續堅持「創新+國際化」的發展戰略，聚焦重點疾病領域研發的同時，積極拓展海外市場，推動創新藥的國際化進程，成爲高品質生物藥領導者。
