美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格20-F

☐ 根据部分的登记声明 1934年证券交易所法第12（b）或（g）条

或

☒ 根据第13条提交的年度报告 或1934年证券交易所法第15（d）条

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

☐ 根据部分的过渡报告 1934年证券交易所法第13或15（d）条

或

☐ 壳牌公司根据部分报告 1934年证券交易所法第13或15（d）条

需要该空壳公司报告的事件日期_

的过渡期__________ 致__

委托文档号001-36203

康菲特生物制药有限公司

（注册人的确切名称 宪章）

康菲特生物制药有限公司，以色列有限公司 公司

（注册人的姓名翻译成 英语）

以色列

(注册成立或组织的司法管辖权)

本古里安街26号

拉马特甘 5257346 以色列

（主要行政办公室地址）

莫蒂·法布斯坦
首席执行官、财务和运营官
电话：+972 (3) 924-1114
传真：+972 (3) 924-9378
motti@canfite.co.il

本古里安街26号

拉马特甘 5257346 以色列

(Name、电话、电子邮件和/或传真号码 和公司联系人地址）

已登记或将登记的证券 根据该法案第12（b）条：

已登记或将登记的证券 根据该法案第12（g）条：
没有一

有报告义务的证券 根据该法案第15（d）条：

没有一

指定未完成的数量 截至年度报告涵盖期间结束时发行人每类资本或普通股的股份（12月） 2023年31日）： 1,359,837,393 普通股已发行。

如果出现，请勾选标记 根据《证券法》第405条的定义，注册人是知名的经验丰富的发行人。是的 不是 ☒

如果本报告是年度报告 或过渡报告，如果注册人无需根据第13条或第15（d）条提交报告，则用勾选标记表示 1934年证券交易法。是的 不是 ☒

☐勾选是否 任何这些错误更正都是重述，需要对任何人收到的基于激励的补偿进行恢复分析 根据§240.10D-1（b），在相关恢复期内注册人的执行官员。☐用复选标记表示 注册人用来编制本文件所含财务报表的会计基础：

美国公认会计原则 ☒国际财务报告准则

其他☐

第二项。

优惠统计数据和预期时间表

第三项。关键信息

第四项。关于公司的信息

项目4A。

未解决的员工意见

大股东和关联方交易

第八项。财务信息

第九项。

●

我们候选产品的临床开发、商业化和市场接受度；

●

我们建立和维持战略合作伙伴关系和其他公司合作的能力；

●

为我们的业务和产品候选人实施我们的业务模式和战略计划；

●

我们能够建立和维护的知识产权保护范围，包括我们的候选产品以及我们在不侵犯他人知识产权的情况下运营我们业务的能力；

●

有竞争力的公司、技术和我们的行业;

主要因素和 使投资我们的普通股具有风险的不确定性包括：

与我们的财务状况有关的风险 和资本要求

●

我们自成立以来就出现了运营亏损，并预计在可预见的未来我们将继续遭受巨额运营亏损。

●我们未来将需要筹集额外的资本来满足我们的业务需求，这种融资可能成本高昂或难以获得，并将稀释现有股东的所有权利益。

与我们的业务和监管相关的风险 事务

●我们还没有将任何产品或技术商业化，我们可能永远不会盈利。

●

我们的候选产品正处于临床和临床前开发的不同阶段，可能永远不会商业化。●

早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。

●

我们可能无法开发能够及时、经济高效地实现商业成功的候选产品，或者永远无法。

●

我们目前的产品线基于我们的平台技术，利用与GI蛋白相关的A3AR作为有效的治疗靶点，目前包括三个分子，Piclidenoson、Namodenoson和CF602候选产品，其中Piclidenoson是最先进的。如果不能开发出这些分子，将对我们产生实质性的不利影响。

●

临床试验非常昂贵、耗时，而且很难设计和实施，因此，我们可能会在未来的试验中遭遇延误或暂停，这将对我们的创收能力产生重大不利影响。

●

我们候选产品的制造是一个化学合成过程，如果我们的材料供应商之一在生产我们的产品时遇到问题，我们的业务可能会受到影响。

●

我们的候选产品即使获得了上市批准，也将受到持续的监管要求的约束，如果我们没有遵守这些要求，我们可能会失去这些批准，任何获得批准的商业产品可能会被暂停销售。

与我们在以色列的业务有关的风险

我们可能无法满足纽约证券交易所美国证券交易所对继续上市的要求。如果我们不能满足这些要求，纽约证交所的美国人可能会将我们的证券退市。

我们是临床阶段的生物制药公司 开发用于治疗癌症、肝脏和炎症性疾病的口服生物可用小分子治疗产品的公司 和勃起功能障碍。自1994年成立以来，我们一直专注于研究和开发活动，以期 开发我们的候选产品CF101，也被称为Piclidenoson，CF102，也被称为Namodenoson，和CF602。我们已经资助了我们的 主要通过出售股权证券(私募和在多伦多证券交易所和纽约证券交易所美国证券交易所公开发行)进行运营 和根据外发许可协议收到的付款，自我们1994年成立以来每年都出现亏损。从历史上看，我们 发生大量净亏损，包括2023年净亏损约760美元万、2022年净亏损1,010美元万和万净亏损1,260美元 在2021年。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为15850美元万。我们不知道我们是否或何时会这样做 实现盈利。到目前为止，我们还没有将任何产品商业化，也没有从产品销售中获得任何收入，因此我们做到了 没有收入流来支持我们的成本结构。我们的损失主要是由于开发和发现所产生的成本造成的。 活动。我们预计在可预见的未来将继续蒙受损失，这些损失可能会增加，因为我们：

●

●

与我们的产品有关的任何产品责任或其他诉讼；

●

●

各国监管批准的时间，以及我们寻求的用途；

●

竞争环境；

●

●

在临床试验过程中缺乏有效性或有效性；

●

不能生产足够数量的候选药物；

●

配方变更或生产变更；

●

机构审查委员会（IRS）未能批准我们的临床试验方案，或者IRb、DSMb或FDA暂停或终止我们的临床试验;

●

机构审查委员会未能批准我们的临床试验方案;

●

临床研究者和机构审查委员会无法或不愿意遵循我们的临床试验方案;

●

临床研究者或研究中心未能保持必要的许可或许可或遵守良好临床实践、GCP或其他监管要求;

●

FDA对临床调查员的除名或监管当局的其他类似停职或排除；以及

●

缺乏足够的资金来资助临床试验。

我们经历过这样的风险 参与进行临床试验，包括但不限于，增加费用和延误以及未能达到 审判。例如，OphthaliX宣布了与Piclidenoson联合治疗干眼综合征的III期研究的主要结果，在该研究中，Piclidenoson 没有达到完全清除角膜染色的一次疗效终点，也没有达到二次疗效终点和OphthaliX 公布了Piclidenoson治疗青光眼的第二阶段临床试验的主要结果，在这些结果中，没有统计学意义 在降低眼压的主要终点方面，匹利地松治疗组和安慰剂组之间存在差异。此外, 类风湿性关节炎的两项IIb期研究，联合使用匹立地松和甲氨蝶呤未能达到其主要终点 在IDMC在一项预先计划的中期分析中建议不要继续这项研究后，我们结束了我们的第三阶段杂技研究。A阶段 尽管对该阶段的进一步分析得出了积极的数据，但对皮利地松治疗银屑病的II/III研究没有达到其主要终点 II/III研究表明，Piclidenoson是治疗中重度银屑病的一种潜在的系统疗法。此外，第二阶段 Namodenoson治疗Child-Pugh b期晚期肝癌的研究Nexavar作为一线治疗失败，不符合其主要治疗条件 终点，尽管它在最大的研究亚群中显示出总体存活率的优势。

此外，我们或监管机构 如果我们似乎将参与者置于不可接受的健康风险或 如果监管机构发现我们的监管提交或这些试验的实施存在缺陷。任何暂停临床治疗 试验将推迟可能的监管批准，如果有的话，增加成本，并对我们开发产品和产生 收入。

我们寻求与以下合作伙伴 与Piclidenoson和任何其他候选产品的开发和商业化有关的第三方合作者，以及 我们可能不会成功地建立和维护协作关系，这可能会极大地限制我们发展和 成功地将我们的候选产品商业化，如果有的话。

我们的业务战略依赖于 部分原因是与制药公司合作，以补充我们的内部开发努力。我们将与许多其他公司竞争 当我们为Piclidenoson、Namodenoson和任何其他候选产品寻找合作伙伴时，我们可能无法成功竞争 针对这些公司。如果我们不能就Piclidenoson、Namodenoson和任何其他产品达成合作安排 候选人，我们可能被要求承担和资助进一步的开发、临床试验、制造和商业化活动 完全由我们自己承担费用和风险。如果我们无法为这些昂贵的活动提供资金和/或成功执行，或者我们推迟此类活动 由于资金的可用性，我们的业务可能会受到实质性的不利影响，未来可能推出的产品可能 被实质性地推迟，不那么成功，或者我们可能被迫停止这些候选产品的临床开发。这个过程 建立和维持协作关系是困难、耗时的，而且涉及重大不确定性，包括：

我们高度依赖于 我们的高级管理人员和其他关键管理和技术人员。我们未能留住我们的执行主席和首席科学 Pnina Fishman博士，他开发了我们今天使用的许多技术，或者任何其他关键的管理和技术人员， 可能会对我们未来的运营产生实质性的不利影响。我们的成功还取决于我们吸引、留住和激励他人的能力 训练有素的技术和管理人员等，以继续开发和商业化，如果获得批准，我们的 当前和未来的候选产品。

我们的成功还取决于 我们有能力吸引、留住和激励发展、维持和扩大我们的活动所需的人员。那里 不能保证我们能够留住现有人员或吸引更多合格的员工或顾问。The the the 关键人员的流失或未来无法雇用和留住更多的合格人员可能会产生实质性的不利影响 关于我们的业务、财务状况和经营结果。

我们面临着重大的挑战 竞争和持续的技术变化以及竞争对手的发展可能会使我们的产品或技术过时或缺乏竞争力。 如果我们不能成功地与新产品或现有产品竞争，我们的营销和销售将受到影响，我们可能永远无法盈利。

我们将全力与之竞争 综合制药和生物技术公司以及与较大制药公司合作的较小公司， 学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织。此外，这些竞争对手中的许多人， 单独或与他们的合作伙伴一起运营着比我们更大的研发项目，并拥有大量 比我们拥有更多的财政资源，并且在以下方面有更多的经验：

●

拒绝批准待批准的新产品上市申请或已批准申请的补充剂。

如果我们或我们的合作者 缓慢或无法适应现有法规要求的变化或采用新的法规要求或政策、营销 对我们的候选产品的批准可能会丢失或无法实现，从而导致里程碑、产品销售 或特许权使用费，这将对我们的运营结果产生实质性的不利影响。

我们处理的是危险的 此外，我们还必须遵守环境、健康和安全法律法规，这些法规可能非常昂贵，并限制了我们的经营方式。

我们的活动和 我们的第三方制造商代表我们涉及危险材料的受控储存、使用和处置，包括腐蚀性、 爆炸性和易燃化学品及其他危险化合物。我们和我们的制造商受美国联邦、州和地方 以及管理这些危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置的以色列和其他外国法律和法规。 尽管我们相信我们处理和处置这些材料的安全程序符合 法律和法规，我们不能消除这些材料的意外污染或伤害的风险。另外，如果我们发展 一个制造能力，我们可能会产生大量成本来遵守环境法规，并将受到以下风险 在我们的制造过程中因使用危险材料而造成的意外污染或伤害。

一旦发生事故， 政府当局可能会限制我们对这些材料的使用，并中断我们的业务运营。此外，我们可能会对 由此产生的任何民事损害，可能超出我们的财力，并可能严重损害我们的业务。虽然我们的以色列保险 计划承保某些不可预见的突发性污染，我们不会为上述任何类型的 风险。此外，尽管我们的生命科学政策中的一般责任部分涵盖了某些不可预见的、突发的环境 问题，美国和加拿大的污染被排除在政策之外。在环境排放或污染的情况下 或发生事故时，我们可能要对由此造成的任何损害负责，并且任何责任都可能超出我们的资源范围。此外，我们可能会 承担责任，并可能被要求遵守新的或现有的管理药品或其他医疗保健的环境法 环境中的产品。

环境、社会 和公司治理(ESG)问题，包括与气候变化和可持续性有关的问题，可能会对我们的 业务、财务状况和经营结果，并损害我们的声誉。

越来越多的人关注 来自某些投资者、客户、消费者、员工和其他利益相关者关于ESG问题的信息。此外，公众利益和 与上市公司ESG实践相关的立法压力继续增加。如果我们的ESG实践无法满足监管要求 或投资者、客户、消费者、员工或其他股东对负责任的企业公民不断变化的期望和标准 在环境管理、对当地社区的支持、董事董事会和员工多元化、人力资本管理、 员工健康和安全实践、产品质量、供应链管理、公司治理和透明度、我们的声誉、 品牌和员工的保留可能会受到负面影响，我们的客户和供应商可能不愿继续与我们做生意 我们。

与我们有业务往来的第三方可能会发现，他们因我们与大麻有关的业务活动而面临声誉风险，并可能最终选择不与我们做生意。

遵守法律法规 与大麻素有关的问题是不断演变、复杂和昂贵的，可能会将管理人员的注意力和资源从其他方面转移 我们的生意。未能保持对此类法律法规的遵守可能会导致监管行动，可能会有 对我们的业务、经营结果和财务状况产生不利影响。DEA、FDA或州政府机构可能会寻求民事处罚， 拒绝续签必要的注册，或启动撤销这些注册的程序。在某些情况下，违规行为可能 导致刑事诉讼。

我们或第三方 我们所依赖的人可能会受到自然灾害和/或卫生流行病的不利影响，以及我们的业务连续性和灾难恢复 计划可能不足以保护我们免受严重灾难的伤害。

自然灾害可能会严重 扰乱我们的运营，对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果 发生自然灾害、停电、健康流行病或其他事件，使我们无法使用全部或大部分 我们的办公室、制造和/或实验室空间，损坏了关键基础设施，如我们第三方的制造设施 合同制造商、CRO、临床站点、第三方正在进行的活动和时间表或以其他方式中断运营的IT 我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的计划和业务。

2019年末，一种新的菌株 新冠肺炎，也被称为冠状病毒，在武汉被报告，中国并开始传播到世界各地。流行病，如 因为这可能会对我们的业务和与我们接触的第三方的业务产生不利影响，因为他们可能会造成中断，例如旅行 禁止、隔离和中断进入试验地点和供应链，这可能会导致重大延误和复杂情况 关于我们的研发计划和临床试验。如果未来有新冠肺炎爆发，这可能会导致 影响我们业务的这些领域和其他领域的业务中断时期，包括建立合同关系 随着研究人员在我们的临床试验中登记受试者，这些机构为受试者提供的连续性护理我们 寻求注册和他们的能力，以支持行业资助的研究作为一种手段，照顾他们的主题，提供这些网站 学习材料，科目的招生及其对学习要求的遵守情况。

灾难恢复和 在发生严重灾难或类似事件时，我们已制定的业务连续性计划可能会被证明是不够的。我们可能会招致大量的 由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质而产生的费用，这可能会产生重大不利影响 对我们业务的影响。

与我们的知识产权有关的风险

专利的期满 我们从国家卫生研究院或NIH获得许可，以及随之而来的物质组成排他性的损失 可能会削弱我们的专有地位。

我们可能会在美国受到干预程序的影响；

●

其他公司可能独立开发类似或替代技术，或复制我们的技术；

●

其他公司可能会围绕我们获得许可或开发的专利进行设计；以及

●

专利的实施是复杂、不确定和昂贵的。

如果专利权涵盖 我们的产品和方法不够广泛，或者根本没有得到美国专利商标局或USPTO的颁发， 或者外国专利局，我们可能没有足够的保护来对抗具有类似产品和技术的竞争对手。此外， 如果美国专利商标局或外国专利局向我们或我们的许可人颁发专利，其他人可能会对专利或围绕专利的外观设计提出质疑， 或者，专利局或法院可以宣布专利无效。因此，我们拥有的任何专利或来自第三方的许可可能不提供 任何针对我们竞争对手的保护措施。

我们不能肯定 专利将作为任何未决申请的结果而被颁发，我们不能确定我们的任何已颁发的专利将给我们足够的 保护不受竞争产品的影响。例如，已发布的专利，包括我们授权的专利，可能会被规避或挑战， 宣布无效或不可执行的，或范围缩小的。此外，自科学或专利文献中的发现发表以来 我们常常落后于实际发现，我们不能确定我们是第一个发明或提交专利申请的人 报道这些发明。

也有可能其他人 可能会获得已颁发的专利，从而阻止我们将产品商业化或要求我们获得需要付款的许可证 收取巨额费用或特许权使用费，以使我们能够开展业务。至于我们获得许可的那些专利，我们的权利 取决于根据适用的许可协议维持我们对许可方的义务，而我们可能无法做到这一点。

尽管大多数司法管辖区 在这些专利中，我们已经申请、打算申请或已经获得专利的法律与美国的专利保护法相似 各州，其中一些不是。例如，我们预计未来将在巴西和印度开展业务。然而，巴西药品监管机构 机构，ENVISA，有权基于其感知的公共利益而宣布专利无效，而印度专利法没有 允许为药品的新用途提供专利保护(我们目前的许多专利申请都属于这种性质)。此外，到期的 由于专利保护法的不确定性，我们没有在许多存在重要市场的国家提出申请，包括印度尼西亚， 巴基斯坦、俄罗斯、非洲国家和台湾。

我们可能无法 保护第三方的知识产权，我们向这些第三方许可我们的某些知识产权或与我们 已经建立了其他战略合作关系。

我们的某些知识分子 知识产权目前是从莱顿大学获得许可的，未来我们希望继续许可知识产权 来自莱顿大学和/或其他大学和/或战略合作伙伴。这样的第三方可以决定不保护知识分子 我们从他们那里获得许可的知识产权，而我们可能无法自己捍卫这些知识产权，或者我们可能不得不 承担代价高昂的诉讼，以捍卫此类第三方的知识产权。我们不能保证我们会 能够获得此类第三方知识产权的许可或以其他方式通过类似的战略关系拥有使用权。 与我们使用从第三方许可或以其他方式获得的此类知识产权的权利有关的任何使用损失或限制 与我们建立战略关系的第三方可能对我们的业务、结果产生实质性的不利影响 运营状况和财务状况。

根据适用的美国 和以色列的法律，我们可能无法执行不竞争的契约，因此可能无法阻止我们的竞争对手受益 来自我们一些前雇员的专业知识。此外，雇员可能有权为他们的发明寻求赔偿，无论 他们与我们的协议，这反过来又可能影响我们未来的盈利能力。

我们一般都是保密的 与我们的员工和某些关键顾问签订的竞业禁止协议，或我们的雇佣和咨询协议包含保密内容 和竞业禁止条款。这些协议，在它们到位和生效的范围内，禁止我们的员工和某些关键 顾问，如果他们停止为我们工作，在有限的时间内停止与我们直接竞争或为我们的竞争对手或客户工作 对于我们的专有技术和商业秘密，只要它们不进入公共领域，就必须遵守时间和保密原则。我们可能无法 根据我们员工工作所在司法管辖区的法律执行这些协议，我们可能很难限制 我们的竞争对手受益于我们的前员工或顾问在为我们工作期间发展起来的专业知识。例如，以色列 法院要求寻求强制执行前雇员竞业禁止承诺的雇主证明，竞争活动 将损害法院承认的雇主有限的物质利益中的一项， 例如对公司机密商业信息的保密或对其知识产权的保护。如果我们不能 证明这种利益将受到损害，我们可能无法阻止我们的竞争对手从我们的专业知识中受益 前雇员或顾问以及我们保持竞争力的能力可能会减弱。

此外，第八章至 以色列专利法，5727-1967，或专利法，涉及在雇员服务过程中和在 他或她的雇佣期限，无论该发明是否可申请专利，或职务发明。《专利法》第134条规定 如果没有明确确定雇员是否有权获得职务发明补偿的协议，以及 此类补偿的范围和条款，将由法定委员会--薪酬和奖励委员会作出决定 以色列专利局的。尽管我们的员工已经同意将职务发明权转让给我们，但我们可能会面临要求 转让发明的对价报酬。由于此类索赔，我们可能被要求支付额外的报酬。 或向我们的现任和/或前任员工支付特许权使用费，或被迫就此类索赔提起诉讼，这可能会对我们的业务产生负面影响。

知识产权 权利不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

未来的保护程度 我们的知识产权承受能力是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能不足以 保护我们的业务，或允许我们保持竞争优势。以下示例是说明性的：

●

其他人可能能够制造与我们的候选产品相同或相似的化合物，但这些化合物不在我们拥有或独家许可的专利权利要求的范围内；

●

我们或我们的许可人或任何未来的战略合作伙伴可能不是第一个做出我们拥有或独家许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的公司；

●

我们或我们的许可方或任何未来的战略合作伙伴可能不是第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请的公司；

●

其他人可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权；

●

我们受制于政府 法规，我们可能会在获得美国和监管机构所需的监管批准方面遇到延误 在我们打算销售我们建议的候选产品的外国司法管辖区，这一点无法得到保证。

我们业务的各个方面 受外国、联邦、州或当地法律、规则和法规的约束，其中任何一项都可能不时发生变化。我们不是 被允许将我们的候选产品作为处方药产品在美国销售，直到我们获得 新药申请，或NDA，从FDA或任何外国获得，直到我们从这些国家获得必要的批准。费用 任何监管发展所产生的影响可能既耗时又昂贵，并可能分散管理资源和注意力， 因此，可能会对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。

监管审批的拖延， 监管审批的限制和监管审批的撤回可能会对我们产生实质性的不利影响。在美国， FDA通常要求完成每种药物的临床试验，以确定其安全性和有效性，并广泛使用药物 在保密协议获得批准之前，开发以确保其质量。如果我们在测试或接收批准方面遇到重大延误，或者 进行临床试验的签字，我们的产品开发成本，或我们许可候选产品的能力将会增加。如果 FDA批准一种产品上市，这一批准将仅限于那些疾病状态、病情和人群 该产品已通过临床试验证明是安全有效的。我们在中收到的任何产品批准 未来还可能包括对我们产品的使用或营销进行重大限制。产品批准，如果被批准，可以撤回 未能遵守法规要求或在产品商业推出后发生不良事件。 不遵守适用的FDA或其他适用的法规要求可能会导致刑事起诉、民事处罚、 召回或扣押产品，完全或部分暂停生产或禁令，以及针对我们的 产品候选人还是我们。如果产品的批准被撤销，或者如果产品被扣押或召回，我们将无法销售 或者授权该产品，我们的收入将受到影响。此外，在美国以外，我们有能力将我们的任何潜力 产品取决于从适当的监管机构和这些外国公司获得的市场应用授权 监管审批流程包括与上述FDA审批流程相关的所有风险。

我们的成功取决于我们的 上述监管批准的收到以及此类监管批准的发放是不确定的，并受一些因素的影响 风险，包括以下方面：

●

这些权威机构可能不同意我们的临床试验或我们合作者的任何临床试验的数量、设计、规模、实施或实施；

●

这些权威机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释，也可能不同意使用研究结果作为我们当前或未来候选产品的前体；

●

毒理学研究的结果可能不支持为我们的候选产品提交调查性新药申请或IND或NDA；

●

FDA或类似的外国监管机构或机构审查委员会，或IRBs，可能不同意我们临床试验的设计或实施；

我们目前没有产品 被批准销售，我们不能保证我们会有适销对路的产品。临床失败可能发生在临床的任何阶段 发展。临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们或我们当前和未来的任何合作者可能会决定， 或者监管机构可能会要求我们进行额外的临床或非临床测试。我们将被要求用大量的 通过良好控制的临床试验证明，我们的候选产品在以前的不同人群中使用是安全和有效的 我们可以为他们的商业销售获得监管部门的批准。早期临床试验的成功并不意味着未来的临床试验 将是成功的，因为在后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性和有效性 FDA和其他监管机构的满意度，尽管在初步临床试验中取得了进展。候选产品 在早期临床试验中显示出有希望的结果的人，在随后的临床试验中可能仍然会遭受重大挫折。同样， 非临床试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验和中期试验的成功 临床试验的结果不一定能预测最终结果。一种候选产品的试验进展并不表明 我们将在该候选产品的额外试验或我们其他候选产品的试验中取得类似的进展。一个数字 制药行业的公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，都遭受了巨大的损失 高级临床试验中的挫折，即使在早期的临床试验中取得了有希望的结果。

一项临床试验的设计 可以确定其结果是否支持对产品的批准。我们可能无法设计和/或执行临床试验来支持 监管部门的批准。在临床试验进展良好或完成之前，临床试验设计中的缺陷可能不会变得明显。 此外，我们或我们的研究人员可能几乎无法控制受试者是否遵守临床试验方案的重要方面。

在某些情况下，可以 由于多种因素，同一候选产品的不同试验之间的安全性和/或有效性结果存在显著差异， 包括试验方案的变化、患者群体大小和类型的差异、对剂量方案的坚持等 试验方案，在整个开发过程中对配方的修改，以及临床试验参与者的辍学率。 虽然到目前为止，我们的临床试验中还没有出现任何被认为与我们的口服候选产品有关的严重不良事件， 我们可能需要改变未来的试验设计，以应对未来临床开发过程中发生的不良事件。我们不知道 我们或我们的任何合作者可能进行的任何第二阶段、第三阶段或其他临床试验将证明一致或足够 有效性和安全性，以获得监管部门的批准，将我们的候选产品推向市场。

即使我们收到监管机构 如果我们的任何候选产品获得批准，我们可能无法成功地将产品和我们所产生的收入商业化 从它的销售，如果有的话，可能是有限的

如果获准上市， 我们候选产品的商业成功将取决于医学界对每种产品的接受程度，包括 医生、患者和医疗保健支付者。我们的任何候选产品的市场接受度将取决于一个数字 因素，包括：

●

临床安全性和有效性的演示；

●

相对便利性、给药负担和给药易用性;

●

任何不良影响的发生率和严重程度;

●

定价和成本效益；

●

适用的治疗指南中包含或省略我们的候选产品;

●

我们自己或任何未来合作伙伴的销售和营销策略的有效性;

●

监管机构批准的标签中包含的限制或警告;

●

暂停或撤回监管批准;

如果一款产品有孤儿 指定随后获得FDA对其具有这种指定的疾病或状况的第一次批准，该产品是 有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的药物 七年，除非在有限的情况下，例如：(一)该药物的孤儿称号被撤销；(二)其上市批准 被撤回；(3)孤儿专有权持有人同意批准另一申请人的产品；(4)孤儿专有权 持有者不能保证获得足够数量的药物；或(V)显示出该产品的临床优势 通过竞争对手的产品获得孤儿排他性。如果被指定为孤儿产品的药物获得了适应症的上市批准 比指定的范围更广，它可能没有资格获得孤儿药物排他性。不能保证我们会得到孤儿 我们的任何候选产品在我们认为可能符合条件的适应症中的药物指定，如果我们选择这样的话 申请。

当前和未来的立法 可能会增加我们获得候选产品上市批准和商业化的难度和成本，并影响价格 我们可能会得到

●

出现严重或意外药物相关不良反应的受试者；

●

对类似技术和产品的临床测试报告引起了对安全性和/或疗效的关注；

●

●

联邦民事货币惩罚法授权对从事以下活动的实体处以实质性民事罚款，例如制药制造商：(1)明知或导致提出未按要求提供的服务索赔，或以其他任何方式虚假或欺诈；(2)安排或与被排除在联邦医疗保健计划之外的个人或实体签订合同，以提供可由联邦医疗保健计划报销的项目或服务；(3)违反联邦反回扣法规；(4)故意向医疗保险或医疗补助受益人或接受者提供或转移报酬，以影响受益人或接受者对特定提供者、从业者或供应商的选择，以订购或接受任何项目或服务；或(5)未报告和退还已知的多付款项；.

●

1996年的联邦《健康保险携带和责任法案》，或HIPAA，对故意和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或故意和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述，规定刑事和民事责任；与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可犯下违法行为；

●

HIPAA，经《经济和临床健康信息技术法》修正，该法对某些类型的个人和实体提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的要求，并要求向受影响的个人和监管当局通报某些违反个人可识别健康信息安全的行为；

●

《联邦医生支付阳光法案》要求药品、器械、生物制品和医疗用品的某些制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心报告与向医生、其他医疗保健提供者和教学医院的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益，每年以可搜索的形式公布；.

●

你的权利和责任 作为股东，将受以色列法律管辖，该法律在某些方面可能与股东的权利和责任不同。 美国公司。

我们是注册成立的。 以色列法律。我们股东的权利和责任由我们修订和重新修订的公司章程管辖 和以色列法律。这些权利和责任在某些方面与典型的股东的权利和责任不同 总部位于美国的公司。特别是，以色列公司的股东有义务对公司和其他人真诚行事。 并避免滥用其在公司的权力，其中包括在股东大会上投票 股东对修改公司章程、增加公司授权股份等事项的意见 资本、合并和收购以及需要股东批准的利害关系方交易。此外，一位知道 它有权决定股东投票的结果，或者任命或阻止任命董事或高管 公司的高级职员对公司负有公平的责任。只有有限的判例法可以帮助我们理解 这些规定对股东行为的影响。这些规定可被解释为施加额外的义务 以及我们股东的责任，这些责任通常不会强加给美国公司的股东。

以色列的条款 法律可能会推迟、阻止或以其他方式阻碍与我公司的合并或收购，这可能会阻止控制权的变更， 即使这样的交易条款对我们和我们的股东有利。.

以色列公司法规范 合并，要求收购超过指定门槛的股票的要约，需要特别批准的交易，涉及 董事、高级管理人员或大股东，并监管可能与这类交易有关的其他事项。例如, 在每家合并公司提交合并建议书之日起至少50天内，合并不得完成。 向以色列公司注册处和两家合并公司的股东批准之日起至少30天内 合并。此外，目标公司的每一类证券的多数必须批准合并。此外，全面的收购要约 只有在收购人收到至少95%的已发行股本的情况下，才能完成；但根据对 经修订的第5759-1999年《公司法》或自2011年5月15日起生效的以色列《公司法》，大多数没有 在该收购要约中有个人利益的人应已批准该收购要约；但如果全体投票反对该收购要约 要约不到我们已发行和已发行股本的2%，得到大多数受要约人的批准 在这种要约收购中没有个人利益的，不需要完成要约收购，而股东，包括 表示接受要约收购的，可在要约收购完成后六个月内的任何时间 法院更改收购的对价(除非收购人在要约收购中规定，接受收购的股东 要约不得寻求评估权，收购人或者公司公布了与投标有关的所有必要信息。 要约收购要约的响应日期之前的要约)。

此外，以色列的税务考虑 可能会使潜在的交易对我们或我们居住国与以色列没有税收条约的股东没有吸引力 免除这些股东的以色列税。例如，以色列税法不承认同等程度的免税股票交易。 作为美国税法。关于合并，以色列税法允许在某些情况下延期缴税，但延期是有条件的。 关于满足许多条件，包括在某些情况下，要求自 限制出售和处置参与公司股票的交易。而且，关于某些方面， 换股交易时，延期缴税在时间上是有限制的，当这一期限届满时，即使没有实际处置，也要缴纳税款。 的股份已经发生了。

这些条款和其他类似条款 可能会推迟、阻止或阻碍对我们的收购或我们与另一家公司的合并，即使此类收购或合并 对我们或我们的股东有利。见“已发行证券说明--公司章程”。

通货膨胀可能会对我们的 业务和经营结果。

当通货膨胀到来的时候 美国和全球市场近年来一直相对低迷，在2021年和2022年期间，美国的经济 全球市场遭遇了通胀水平的实质性上升。新冠肺炎任何复兴的影响，地缘政治 俄乌冲突、以色列和哈马斯战争以及全球供应链中断等事态发展仍在继续 增加近期和长期经济活动前景的不确定性，包括通胀是否会继续和 多长时间，以多快的速度。通货膨胀率的上升提高了我们的大宗商品、劳动力、材料和服务等成本 增长和运营业务所需的成本，如果不能以合理的条款获得这些成本，可能会对我们的 财务状况。此外，通胀上升，以及围绕新冠肺炎的不确定性，包括任何 它的潜在死灰复燃，地缘政治发展和全球供应链中断，已经造成，并可能在未来 原因，全球经济的不确定性和利率环境的不确定性，这可能会使其更加困难、代价更高或 稀释，使我们能够获得额外的融资。如果不能充分应对这些风险，可能会产生实质性的不利影响 关于我们的财务状况、经营结果或现金流。

在美国存托凭证或 如果发行普通股或行使期权和认股权证，我们的美国存托凭证和普通股的持有者将被稀释。 此外，在未来发行任何股权证券或可转换为或可交换为美国存托凭证或普通股的证券时， 股票、我们美国存托凭证的持有者或我们的普通股可能会被稀释。我们还不时考虑各种战略选择 这可能涉及发行额外的美国存托凭证或普通股，包括但不限于收购和业务合并。 但目前还没有任何达成这些交易的最终计划。

我们没有计划 支付我们普通股的股息，您不能在不出售我们的美国存托凭证或普通股的情况下获得资金。

我们还没有申报或支付 在可预见的未来，我们不会向普通股支付任何现金股息，也不会预期向我们的普通股支付任何现金股息。 我们目前打算保留任何额外的未来收益，为我们的运营和增长以及未来的股票回购提供资金， 因此，我们目前没有计划对我们的普通股支付现金股息。任何未来支付现金股息的决心 我们的普通股将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的收益、财务状况、 经营业绩、资本要求、任何合同限制，以及董事会认为相关的其他因素。因此， 您可能必须出售我们的部分或全部美国存托凭证或普通股，才能从您的投资中获得现金。您可能不会收到 当您出售我们的美国存托凭证或普通股时，您的投资将获得收益，并可能损失您的全部投资金额。.

的市场价格 我们的普通股和美国存托凭证受到波动的影响，这可能会导致我们的投资者遭受重大损失。

一般的股票市场 我们的普通股在多伦多证券交易所的市场价格和我们在纽约证券交易所的美国存托凭证的市场价格受到波动的影响，我们的 股价可能与我们的经营业绩无关。我们的普通股和美国存托凭证的市场价格现在和将来都将受到 一系列因素，包括：

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我们或者他人发布的技术创新或者新产品的公告；

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我们宣布重要的战略合作伙伴关系、对外许可、内部许可、合资企业、收购或资本承诺；

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许可证、研究合同或其他合作协议到期或终止;

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公众对我们、我们的许可证持有人或其他人开发的药物安全性的担忧;

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一般市场状况；

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生物技术公司股票的市场价格普遍波动;

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研发项目的成功;.

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测试我们的产品，寻找符合我们分子作用机制的其他适应症；

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确定其他小分子药物或配体；

匹立地松的毒性 在对男性进行了28天、90天、6个月和9个月的良好实验室操作重复剂量毒性研究后进行了评估 雌性小鼠(28天、90天和6个月龄)、狗(仅单剂)和猴子(28天、90天和9个月龄)。即使是在 在这些研究中，匹立地松的剂量被升级到比人类临床研究中使用的剂量高出许多倍的剂量， 未发现毒副作用。

对心血管的影响 参数在清醒的仪器化猴子和麻醉犬中进行了评估。这些研究表明，没有明显的心血管疾病 风险。

遗传毒性研究是 在细菌和哺乳动物的突变检测中进行

体外培养

(即，实验室)和在

体内

小鼠(即动物) 微核试验。这些研究都是否定的，表明对细胞遗传物质没有有害作用。

生殖毒理学研究 我们在小鼠和兔子身上完成的这项研究并没有显示出对雄性或雌性生育能力有负面影响的证据。在小鼠畸形学研究中， 或对生理发育异常、颅面和骨骼异常的研究观察到的剂量大于 10 mg/kg；然而，在3 mg/kg时没有观察到这种作用，表明该药物在该浓度范围内是安全的。致畸性， 或胎儿的任何发育异常，在给予剂量(大于13 mg/kg)的兔身上没有观察到导致严重的母体 对这类兔子的毒性。

P450酶的研究，或 参与药物代谢的酶，表明匹立地松没有引起P450酶抑制，也没有增加药物活性， 或诱导，或降低药物活性。用放射性标记(C)进行的研究

)在大鼠身上的匹立地松表明，该药物 排泄物基本上没有变化。这些研究还表明，这种药物广泛分布在身体的各个部位，除了中央 神经系统。

在临床前研究中 皮肤细胞，模拟人类牛皮癣，苦皮酚破坏病理性皮肤细胞。我们观察到，在人类的细胞培养中 在与Piclidenoson孵育的HaCat细胞中，caspase蛋白的表达增加，从而诱导了细胞的凋亡 回应。

匹立地松的临床研究

以下信息基于 关于使用Piclidenoson进行的各种研究，包括对自身免疫性炎症和眼炎患者的临床研究 疾病。所有研究都是由Can-Fite和/或Can-Fite的合作伙伴或附属公司进行的。

在.期间 2023年，我们向EMA和FDA提交了一份关于Piclidenoson治疗中重度牛皮癣的市场注册计划。跟随 FDA和EMA对其治疗中的Piclidenoson的注册计划和关键的III期研究方案的积极反应 对于中到重度牛皮癣，我们正在准备启动研究。此外，我们收到了FDA的积极回应 一项治疗儿童皮利地那松牛皮癣的儿科研究计划。

包含 青少年牛皮癣的适应症有望拓宽市场。FDA要求进行两项第三阶段安全性和有效性研究 为了协调EMA和FDA的要求，我们计划同时进行两项第三阶段研究，包括青少年患者 预计将于2024年下半年开始。在第三阶段计划积极结束后，我们计划提交一种新药 向FDA申请(NDA)，向EMA申请营销授权计划(MAA)。

类风湿关节炎：

我们 此前在74名类风湿关节炎患者中进行了IIa期盲法剂量研究，随机接受匹立地松治疗。 三种剂量之一的单一疗法-0.1 mg、1.0 mg和4.0 mg。主要疗效终点是12周时的ACR20反应，这是一个标准 由美国风湿病学会确定，反映炎症参数改善了20%。研究数据显示，最大 1.0 mg组有效率为55.6%，改善50%或ACR50的有效率为33.3%，改善70%的有效率为11.5%。 Piclidenoson接受BID治疗12周后，类风湿性关节炎的体征和症状得到改善，并且耐受性良好。

随后，两个阶段IIb 联合应用匹利地松和甲氨蝶呤进行研究。研究方案为多中心、随机、双盲、安慰剂对照、 平行分组和剂量发现，以确定每日口服匹立地松与每周甲氨蝶呤联合使用的安全性和有效性 在活动期类风湿性关节炎患者中。两项研究的目标都是改善ACR20、ACR50、ACR70和DAS28，或 28个关节疾病活动性评分，以及EULAR，或欧洲风湿病联盟的反应标准，以及阳性安全性 侧写。试验的主要终点都是ACR20。第一阶段IIb试验表明，联合治疗具有极好的 安全性描述，但类风湿关节炎组与甲氨蝶呤治疗组之间未观察到显著的ACR20反应 单纯甲氨蝶呤治疗组(安慰剂组)。然而，ACR50、ACR70和EULAR在联合治疗中具有良好的价值 甲氨蝶呤安慰剂组高于甲氨蝶呤安慰剂组。研究还表明，1.0 mg的匹立地松剂量是最有利的 剂量，即，与MTX安慰剂组相比，该剂量产生了最高的ACR50和EULAR良好值。最常被报道的 这项研究中的不良事件包括恶心、头晕、头痛以及常见的细菌和病毒感染和感染。跟随 2007年10月，我们的临床咨询委员会做出决定，启动了另一项IIb期研究。这项研究是在医学杂志上进行的 欧洲和以色列的中心，包括230名口服该药的患者(0.1毫克和1.0毫克匹立地松加甲氨蝶呤 而不是安慰剂，后者只服用MTX)12周。2009年4月30日，我们公布了第IIb阶段研究的初步结果， 后来被确认为最终结果，也表明研究的目标没有实现。最常被报道的 本研究中的不良反应包括恶心、肌痛和头晕。两项IIb期研究未能达到主要终点 ACR20.对三项类风湿性关节炎临床研究的交叉研究分析显示，在第一阶段IIa研究中， 匹立地松曾作为一种独立药物使用，在匹立地松之前，患者的PBMC中A3AR已经过度表达 而A3AR在IIb期患者中没有过度表达。我们认为，根据上述数据， A3AR在基线水平的过度表达与患者的反应之间可能存在直接且有统计学意义的相关性。 他说，应该单独给药，不能与甲氨蝶呤联合使用。此外，这种关联性 A3AR在治疗前的表达水平与患者对药物的反应之间的关系表明，A3AR可能是一个预测性的生物标志物 在匹利地松治疗前进行分析。

根据调查结果， 两项IIb期研究，我们进行了另一项IIb期临床研究，将Piclidenoson作为独立的单一疗法治疗， 不能与甲氨蝶呤联合使用。这项试验是一项为期12周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，涉及 79例类风湿关节炎活动期患者每日口服匹利地松的安全性和有效性研究 PBMC中A3AR的基线表达水平升高。入选患者具有高基线A3AR生物标记物表达(已确定 超过预定年龄匹配标准的1.5倍)。这一选择标准是根据前一阶段的调查结果制定的 IIa和IIb类风湿性关节炎研究显示A3AR基线表达与患者反应呈正相关 与药物有关，有可能使A3AR表达成为一个可预测的生物标志物。这项研究的主要目标是确定 口服匹利地松治疗活动期类风湿性关节炎的疗效观察 与安慰剂治疗相比，患者PBMC中A3AR的基线表达水平升高，并评估 在试验情况下每日口服匹利地松的安全性。2013年12月，我们公布了该研究的结果 哪个Piclidenoson达到了所有主要疗效终点，在减少体征和治疗方面显示出统计上显著优于安慰剂 类风湿性关节炎的症状与安慰剂相比。与之相比，该疗法对匹立地松的ACR20有效率为49% 安慰剂为25%(p=0.035)，匹利地松的ACR50有效率为19%，而安慰剂为9%，ACR70有效率为 Piclidenoson为11%，而安慰剂为3%。与我们在之前报道的Piclidenoson牛皮癣试验中观察到的类似， 类风湿性关节炎患者的反应是随着时间的推移而累积的，这表明匹立地松具有一致的抗炎作用。 此外，使用Piclidenoson治疗的类风湿性关节炎患者中，有一半显示出临床上有意义的改善。Piclidenoson是 耐受性很好，没有表现出免疫抑制的证据，在治疗期间没有严重的治疗紧急不良事件 学习。对16名以前没有接受过系统治疗的患者进行的亚组分析显示，ACR20的反应显著增加了75%， ACR50为50%，ACR70为50%。见图7。我们认为这可能与这样一个事实有关，即在这个患者群体中，有一个完整的 受体的表达，因为他们之前没有接受过任何全身药物治疗。

2017年底，我们发起了 Piclidenoson的关键Acrobat III期试验评估Piclidenoson作为MTX的一线治疗和替代药物。这场审判 是一项随机、双盲、积极和安慰剂对照的平行分组研究，在欧洲、以色列和 加拿大。与服用匹立地松的患者相比，Acrobat的主要终点是治疗12周后疾病活动度低 与那些服用甲氨蝶呤的人相比。匹利地松1.0毫克和2.0毫克，或安慰剂，每天两次，甲氨蝶呤或安慰剂 每周一次。次要终点包括24周的疾病活动缓解、ACR 20/50/70应答率、欧洲风湿病联盟 良好应答率和中等应答率以及疾病活动和ACR反应基线的变化。研究总时长为24小时。 以提供更多有关长期疗效和安全性的数据。2020年10月，一个独立的数据监测委员会 中期分析建议不要继续这项研究。随后，我们对中期业绩进行了详细的分析，结果显示 尽管Piclidenoson的疗效明显优于安慰剂，但这项研究没有达到预期的主要终点，即非劣势 对比剂甲氨蝶呤。因此，我们决定停止开发治疗类风湿性关节炎的匹利地松，以 把重点放在其他迹象上。

其他发展 使用Piclidenoson

洛威综合征

在……里面 临床前研究发现，匹立地松对糖尿病患者有效。

洛威

中国综合症--一种罕见的疾病 遗传病没有治疗方法，仅在美国就估计有10000美元的万治疗市场。

洛威

艾森氏综合征 通常发生在生命的第一年，导致与智力残疾相关的大脑异常和寿命缩短 不到40年。

Piclidenoson‘s的发现 那不勒斯大学费德里科二世和Telethon遗传学研究所的研究人员发现了Lowe综合征的疗效 在测试了数千种化合物以寻找治疗方法后，该公司在意大利进行了药物治疗。CAN-Fite和Fondazione Telethon签署了一项协议 概述了他们在开发Piclidenoson治疗Lowe综合征方面的合作。作为一种罕见的遗传病 在迫切需要治疗的情况下，如果Lowe综合症可能有资格获得加速批准路径，我们计划进入晚期阶段 这一适应症的临床研究。

外用苦皮藤素

2022年4月，我们宣布 我们正在开发一种局部使用Piclidenoson治疗牛皮癣的方法。在临床前模型中，咪喹莫特诱导的皮肤银屑病，每日治疗 用外用苦皮酚显著抑制疾病，通过观察红斑，厚度， 结垢，以及数十处皮肤损伤。

骨性关节炎

根据关节炎 基础骨关节炎或OA是最常见的关节炎疾病。目前，缺乏有效的治疗药物 OA患者。在实验动物模型中，就治疗而言，皮基德松已诱导显着的抗炎作用 的OA。我们尚未针对该适应症提交IND，因为用于治疗OA的Piclidenson目前尚未进行临床测试 在美国，短期内没有这样做的计划。

2019年11月，我们宣布 美国专利商标局（PTO）已向我们授予专利#10，265，337，题为“A3腺苷受体的使用” 骨关节炎治疗中的激动剂”用于治疗哺乳动物骨关节炎。我们正在评估潜力 与动物健康制药市场的公司建立合作伙伴关系，这些公司可能会为同伴授予Piclidenson许可和开发 动物市场，一个庞大且快速增长的全球市场。

2021年6月，我们签署了一项 与法国兽医生物技术公司Vetbiolix就Piclidenoson的开发和商业化达成协议 用于治疗狗和猫等伴生动物的骨关节炎。在2022年期间，Vetbiolix完成了剂量范围的药代动力学 (PK)在狗身上的研究，并确定了计划中的欧洲多中心临床研究的最佳疗效和安全剂量。皮克利德诺松 耐受性良好，PK数据与剂量成正比。临床前研究也表明苦参素具有非常有利的 安全配置文件。基于这些数据，Vetbiolix正在对患有骨关节炎的狗进行临床研究，预计结果将在 2024年下半年。E.

Namodenoson(CF102)

Namodenoson是我们的第二个 候选药物，正在开发中，用于治疗肝细胞癌、丙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒，或非酒精性脂肪肝，NASH的前身。纳莫登诺松 也是一种口服生物利用的小分子，是一种A3AR激动剂，对A3AR具有高亲和力和选择性。与之相比 在癌旁正常肝组织中表达，A3AR在肝细胞癌患者肿瘤组织中高表达，且在癌旁正常肝组织中高表达 也反映在患者的外周血单核细胞中。A3AR在患者肿瘤细胞和PBMC中的过度表达归因于高水平 某些A3AR转录因子的表达。Namodenoson与A3AR的结合导致下调，或减少 一种细胞成分的数量，如细胞表面某些A3AR转录因子的受体数量。 我们的研究表明，这种下调会导致肝癌细胞的凋亡。在我们的临床前和临床研究中，那莫地松 表现出抗癌、抗病毒和护肝作用。因此，我们相信那莫地诺可以用来治疗各种 肿瘤学和肝脏相关的疾病和病毒。

2012年2月，FDA 为活性部分或负责生理或药理作用的药物部分授予孤儿药物地位 那莫地松治疗肝细胞癌的药物作用。随后，在2015年10月，EMA批准了Namodenoson孤儿 治疗肝细胞癌的药物名称。

一种孤儿药物名称 是药品审批和上市的特殊称号。该特殊称号授予为特定药物开发的公司 对于独一无二的人群以及不治之症和相对罕见的疾病。FDA的孤儿药物指定计划为药物提供孤儿身份 和生物制品，旨在安全有效地治疗、诊断或预防影响 美国和欧盟的人口不超过20万人，每万人中不超过5人。孤儿药物名称使公司能够 实现医学突破，而这可能是由于药物研究和开发的经济原因而无法实现的 状况减轻了一些监管负担，包括对有效性、安全性和稳定性的统计要求，以供批准 努力保持发展势头。指定孤儿药物也会导致额外的市场排他性，并可能导致 在某些经济激励措施中。

2015年9月，FDA 授予Namodenoson快速通道指定作为二线治疗，以提高既往曾患有晚期肝癌的患者的存活率 收到Nexavar(索拉非尼)。快速通道旨在更早地为患者提供满足未满足需求的重要新药 以加快Namodenoson的开发。获得快速通道指定的药物受益于更频繁的会议和交流 与FDA一起审查该药物的开发计划以支持批准。它还允许我们滚动提交部分保密协议 当数据可用时，作为审查的基础。

以色列外交部 卫生部门此前已批准那莫地诺用于同情治疗肝细胞癌。

下面列出的是一般情况 描述纳莫登诺松已经经历或正在经历或准备用于临床的疾病 审判。

肝细胞癌：

肝癌是一种肿瘤学疾病 以生长在肝脏表面或内部的恶性肿瘤为特征的疾病。这种类型的肿瘤对化疗无效。 以及其他抗癌药物。与任何其他癌症一样，当细胞机制发生突变时，肝细胞癌就会发展为 细胞以更高的速度复制和/或导致细胞避免凋亡。慢性感染乙型和/或丙型肝炎可帮助 反复导致人体自身免疫系统攻击肝细胞，其中一些细胞感染了 病毒。虽然这种先损伤后修复的持续循环可能会导致修复过程中的错误，进而导致癌症发生， 目前，这一假设更适用于丙型肝炎病毒。慢性丙型肝炎通过肝硬变导致肝细胞癌。然而，在慢性乙型肝炎中， 病毒整合到受感染的细胞中可以直接诱导非肝硬变的肝脏发展为肝细胞癌。或者，重复消费 大量的乙醇也能产生类似的效果。

丙型肝炎：

丙型肝炎病毒 丙型肝炎主要影响肝脏的传染病，由丙型肝炎病毒引起。感染通常是无症状的，但是慢性的。 感染可导致肝脏形成疤痕，最终导致肝硬变，通常在多年后表现明显，并导致慢性肝脏 疾病。该病毒还增加了发生肝细胞癌的机会。在某些情况下，那些患有肝硬变的人会发展成肝功能衰竭，肝脏 癌症或危及生命的食道和胃底静脉曲张，或粘膜下静脉扩张，这可能危及生命。丙型肝炎病毒主要传播 血液接触通常与静脉注射毒品、消毒不良的医疗设备、输血和勃起有关 性交。

NAFLD/NASH

：纳什(或 麦芽糖)，也被称为“脂肪肝”，是一种脂肪在肝脏内积聚导致炎症的情况。之前 由于存在炎症，这种疾病被简称为NAFLD，这是美国最常见的肝病形式。 大球状脂肪在肝脏内的积聚会导致氧化应激，从而降低肝脏的效率，并可能导致 增加肝酶，如丙氨酸转氨酶和天冬氨酸氨基转移酶。肝功能丧失与氧化应激 导致炎症、肝细胞膨胀和NASH的发展。长期炎症会导致肝硬变(疤痕组织)， 肝功能衰竭，或肝癌。目前还没有被批准用于治疗NASH的药物。

临床前研究： 纳莫登诺松

具有治疗意义 积极的数据和趋势如下：

抗炎作用： Namodenoson显著降低了两种肝酶AST和ALT，这两种酶在受损的肝脏中升高，并增强了抗炎作用 已知的细胞因子脂联素也是一种抗纤维化因子。25 mg剂量组血清脂联素水平升高220 ng/mL 12.5 mg剂量组为539 ng/mL(p=0.03)。脂联素是一种细胞因子，具有强大的抗炎和抗纤维化作用， 在NAFLD/NASH试验中用作生物标记物。此外，与安慰剂相比，观察到剂量反应减少，表明减少了。 肝脏炎症得到缓解：(1)在随访时，ALT复常率为36.8%，25 mg剂量组为36.8%，对照组为10% 在安慰剂中(p=0.038)。在12.5 mg剂量中，在随访时记录到23.8%，(Ii)ALT较基线(CFB)变化(CFB)和从 基线(PCFb)-在25 mg组中，与安慰剂(1.7U/L，3.0%)相比，CFb减少15.4U/L(p=0.066)，PCFb减少22%(p=0.079)。 12.5 mg组CFb下降10.4U/L，PCFb下降8.2%； 与安慰剂组(分别增加0.3U/L，减少1.3%)相比，镁组的CFb减少8.1U/L(p=0.03)，PCFb减少17.9%(p=0.05)。 12.5 mg组CFb下降7.4U/L，PCFb下降8.1%。肝脏缩小术

脂肪变性： 在那莫地诺松25毫克治疗组中，高脂肪变性评分的患者比例从37.5%下降到13.3%， 与安慰剂组相比，高脂肪变性评分患者的比例从37.5%下降到35.3% 对人口的影响，p=0.08。脂肪变性通过纤维扫描的受控衰减参数(CAP)测量进行评估 肝脏脂肪变性的标志物。

NASH-所有案件均已解决

： 与安慰剂组中没有NASH的患者相比，随机分为那莫地诺25 mg剂量组的患者中有25%的患者在基线时有NASH， 由基线时无NASH的非酒精性脂肪肝患者组成。经过12周的治疗，所有患者的NASH病例都得到了解决 接受25毫克那莫地松治疗，相比之下，安慰剂组出现的新NASH占该人群的5%， P<0.009。NASH的评估采用FibroScan-AST(FAST)评分，NASH是NAFLD的严重形式(相当于活检)的非侵入性标志物 纤维扫描弹性成像、冠脉造影和血清天门冬氨酸氨基转移酶(≥-≥)。

身体上的减少

重量： 在25毫克组和12.5毫克组，体重呈线性下降。

A3腺苷受体(A3AR)

： A3AR生物标志物稳定，表明慢性治疗后受体的存在，并反映了靶点的有效性。安全问题Namodenoson 继续是安全的，耐受性很好，没有药物紧急情况，严重的不良反应，没有肝脏毒性。我们目前正在进行 Namodenoson治疗NASH的IIb期研究，已于2022年1月宣布首次患者登记。第二阶段试验 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，研究对象为活检证实的NASH患者。140例NASH患者，AS 由组织学终点决定。符合条件的受试者按2：1的比例随机分配给纳莫地诺25毫克的口服剂量 12小时或服用相匹配的安慰剂36周。该方案是与该司司长斯科特·弗里德曼博士共同制定的 纽约西奈山伊坎医学院的肝病教授斯蒂芬·A·哈里森博士和顶峰医疗董事的斯蒂芬·A·哈里森博士 临床研究，两人都参与了NAFLD/NASH的Namodenoson II期研究的设计。

胰腺癌

2023年1月，我们宣布 在临床前研究中，Namodenoson作为一种单独治疗显著抑制胰腺癌的生长。结合在一起 与胰腺癌先导化疗相比，吉西他滨、那莫地诺表现出显著的相加效应。这些临床前研究 对晚期胰腺癌患者细胞进行了研究。Namodenoson在胰腺中作用的分子机制 癌症涉及核因子-κb/I、κb/STAT3介导的途径的调节。

我们目前正在准备 用于一项探索性的IIa期研究，该研究旨在允许治疗一线治疗失败的胰腺癌患者。 这是一项在晚期胰腺癌患者中进行的多中心开放标签试验，患者的疾病进展至少在第一个阶段。 直线治疗或拒绝标准治疗的人。该试验将评估那莫地松的安全性、临床活性和药代动力学(PK)。 在这群人中。所有患者将接受口服那莫地诺25毫克，每天两次，连续28天为一个周期。病人 将定期对其安全性进行评估。大约20名可评估的患者将被纳入其中。这项试验的主要目的是 描述那莫地诺松的安全性，次要目标是评估目标所确定的临床活性 使用实体肿瘤(RECIST 1.1)、无进展生存(PFS)、疾病控制的反应评估标准的反应率(ORR) 缓解率(DCR)、反应持续时间(DOR)和总生存期(OS)。

其他发展 Namodenoson

抗肥胖

2019年1月，我们宣布 新的临床前研究结果表明，Namodenoson，抑制脂肪细胞的脂肪生成和脂肪积聚(脂肪生成 单元格)。更具体地说，Namodenoson显示出利用3T3-L1脂肪细胞的脂肪产生和脂肪积累显著减少， 起着产生脂肪的细胞的作用，也负责储存脂肪。Namodenoson也显示了抑制增殖的作用 脂肪细胞的生长，进一步阻碍了脂肪细胞的扩张。这些发现，连同那莫地农的安全性概况， 支持其作为减肥药物的潜在用途。纳莫地松用于减肥的专利申请 毒品已被立案。2020年1月，我们宣布了由Rifaat Safadi博士在哈大沙医疗中心生成的进一步临床前数据 该实验室证明了那莫地松能在实验模型中诱导体重减轻并使血糖水平正常化。

2023年12月，我们报道了 这项关于那莫地松抗肥胖作用机制的新数据表明，治疗脂肪细胞(3T3-L1脂肪细胞) Namodenoson导致蛋白质的调节，从而增加脂联素水平。脂联素是一种脂肪生成的调节剂 细胞，导致脂肪水平的抑制。此外，Namodenoson还减轻了肥胖实验动物模型的体重 由高脂肪饮食引起的。在一项IIa期NASH研究中，接受那莫地诺治疗的患者在3个月后观察到2.1%的体重下降 治疗结束后，患者的血清脂联素水平显著降低。

JC病毒

2011年4月，我们宣布 在实验室研究中，Namodenoson抑制了JC病毒的复制，JC病毒是一种多瘤病毒，它在大约 占世界人口的70%到90%。然而，在接受生物药物治疗的患者中，包括单抗治疗药物，如 作为抗肿瘤坏死因子或抗CD20，JC病毒可能发生复制，导致进行性多灶性白质脑病，或 PML，以脑白质进行性损害或炎症为特征，最终导致死亡。一种能力 Namodenoson抑制JC病毒培养，如实验室研究所示，可能表明它可用于治疗 将PML作为生物药物的联合治疗。由于Namodenoson已经处于其他适应症的临床开发的不同阶段， 它对这一新应用的有效性可能会在临床试验中得到测试。

CF602

变构调节剂， CF602是我们正在研发的第三种候选药物。CF602是一种口服生物利用型小分子，它增强了 天然配体腺苷与其A3AR结合。这种分子的优势在于它能够靶向腺苷水平的特定区域 都增加了。正常的身体细胞和组织对变构调节剂不敏感。此方法是对基本平台技术的补充 利用GI偶联蛋白A3AR作为炎症性疾病的有效靶点。CF602已演示概念验证 用于抗炎活性在

体外培养

和 体内

由我们进行的研究。

在进行的临床研究期间 对于我们的候选产品，除了CF602，患有勃起功能障碍的患者报告说他们恢复了正常功能 在用这种药物治疗之后。我们认为这些发现与我们的平台技术有关，这就是目标 A3AR的。腺苷和一氧化氮一样，是一种有效而短暂的血管松弛剂，它通过细胞内信号发挥作用(特别是， 通过cAMP)来促进平滑肌肉的放松。最近由其他人进行的研究表明，腺苷具有松弛身体的功能 海绵体，从而促进阴茎勃起。

CF602在一项实验中进行了测试 糖尿病大鼠动物模型与糖尿病患者相似，存在勃起功能障碍。对勃起功能障碍进行评估 通过监测海绵体内压和平均动脉压之间的比率作为勃起的生理指标 功能。CF602治疗组的颅内压/平均动脉压比安慰剂组改善了118%。这一数据与早先获得的数据相似 在临床前研究中使用西地那非(伟哥)。此外，CF602的治疗在一定程度上逆转了平滑肌和内皮细胞的损伤 依赖方式，导致勃起功能障碍的改善。

对CF602的进一步研究已经 提示CF602可恢复糖尿病大鼠阴茎受损的血管内皮生长因子系统，从而诱导 与安慰剂相比，一氧化氮的增加导致阴茎勃起显著改善。这种作用机制是相似的。 与西地那非相比，CF602对勃起的影响优于西地那非在动物试验中的效果。其中 影响勃起功能的最重要因素是一氧化氮，一氧化氮是由海绵体周围的内皮细胞释放的。 并控制平滑肌松弛和血管流入。糖尿病患者体内一氧化氮的释放减少，这一点已得到充分证实。

此外，CF602诱导 单剂量CF602治疗后糖尿病大鼠模型的剂量依赖性线性效应。给药一小时后， 测量勃起功能。在接受500治疗的大鼠中，勃起功能障碍的完全恢复具有统计学意义 微克/公斤剂量。

2021年3月，我们宣布 CF602在糖尿病实验模型中治疗勃起功能障碍(ED)的临床前研究的新数据。这项研究 在一项对服用安慰剂的糖尿病SD大鼠进行的4组队列研究中，评估了局部应用CF602的疗效；100 nm 500 nm CF602。幼稚的大鼠作为相对的阴性对照。海绵体神经刺激下追踪颅内压评价ED。 与赋形剂相比，500 nm剂量的CF602治疗后勃起功能障碍有统计学意义的改善 采用双因素方差分析和Bonferroni多重比较后处理对照(p<0.001)。改进之处 甚至比天真动物组的记录还要好。疗效呈剂量依赖关系。据《美国人》报道 根据糖尿病协会的数据，美国约有3,000名万儿童和成人患有糖尿病。据估计，35%-75% 患有糖尿病的男性有勃起功能障碍。2017年1月，一项专利 被美国专利商标局批准用于治疗勃起功能障碍的A3AR配体。该专利针对的是 使用不同的A3AR配体治疗勃起功能障碍，包括我们的勃起功能障碍候选药物CF602。随着这一新的更广泛的 为了保护专利，我们做出了一个战略决定，调查我们拥有的更多化合物，以获得最有效和最安全的概况。 在这一迹象下，我们正在寻求合作开发CF602。

大麻素类药物

2019年9月，我们进入 与医用大麻公司Univo达成合作协议，以确定和共同开发大麻成分的特定配方 用于治疗A3AR过度表达的疾病。根据我们最近的科学发现，我们已经申请了专利 用于使用大麻素类药物治疗癌症、自身免疫性疾病、炎症和代谢性疾病。我们最新的临床前研究 研究表明，由Univo提供的大麻提取的CBD浓缩部分抑制人类脂肪细胞(前脂肪细胞)的扩张。 60%，这一结果表明这种药剂具有潜在的减肥效果。尽管已经有记录表明大麻 衍生化合物具有减肥作用，我们提供的新数据表明，在低纳米摩尔浓度下具有减肥作用。 众所周知，低浓度的CBD在人类中是安全的，也是被广泛接受的。此前，我们宣布了临床前的研究结果，证明了 CBD在抗肝癌的临床前研究中具有强大的抗肿瘤作用。这些研究是在人类肝癌上进行的。 细胞，并利用以纳米和微克摩尔浓度富含CBD的大麻素部分。肝癌细胞HEP-30亿的显著抑制作用 细胞增殖通过A3腺苷受体介导。截至2020年12月31日，我们与 Univo过期了。

2020年7月，我们完成了 一种基于生物细胞的体外试验的发展，可以鉴定临床上具有活性的大麻衍生化合物结合到 并激活A3AR，从而使使用特定大麻衍生化合物治疗各种疾病的药物得以开发 疾病。

2020年12月，我们收到了 以色列卫生部医用大麻单位批准对纳米分子的影响进行临床前研究 大麻素组分的浓度对癌症、炎症和脂肪细胞(脂肪细胞)的增殖和功能的影响。 这一监管批准允许我们通过评估纳摩尔浓度的大麻组分的影响来推进我们的大麻素计划 与A3AR结合。

2021年2月，我们宣布 一系列临床前研究的完成表明，大麻衍生化合物与A3AR结合，调节治疗效果。 富含CBD的T3/C15大麻组分抑制LX-2肝星状细胞的增殖，LX-2是参与发育的肝细胞类型 纤维化症。这种抑制反应被A3AR的拮抗剂中和，表明抗纤维化作用是介导的。 通过A3AR。

2021年4月，我们宣布 一组临床前研究的完成表明，富含CBD的T3/C15大麻组分抑制了肝脏Hep-3b的生长 通过A3AR抑制Wnt和NF-kappa b相关的调控通路。Wnt信号通路是 已知在控制肝癌细胞生长方面非常活跃。A3AR拮抗剂MRS1523逆转了这一效应，并展示了 这种抑制作用是通过我们的靶标A3AR介导的。

以下是摘要 我们与莱顿大学的内部许可协议的描述。我们之前与NIH授予的许可证于2015年6月到期， 某些专利的有效期届满。下面提供的描述并不声称是完整的，其全部内容由 完整的协议，作为本年度报告20-F表格的附件

莱顿大学协议

2009年11月2日，我们进入了 转化为与莱顿大学的许可协议或莱顿大学协议。莱顿大学隶属于美国国立卫生研究院，是 与美国国立卫生研究院共同拥有根据莱顿大学协议授权的专利。莱顿大学协议授予一名 独家许可使用包含某些变构化合物药物的几种化合物的专利，包括CF602，以及 在该地区使用、销售、生产和分销源自该等专利的产品，即中国和某些国家 在欧洲(奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、荷兰和英国)。在某些条件的制约下， 我们可以再授权《莱顿大学协议》。然而，美国政府拥有不可撤销的、免版税的、有偿的执业权利 代表其本人或任何外国政府或国际组织依据任何 美国政府签署的现有或未来的条约或协议，美国政府可能要求我们授予再许可 在必要时满足健康或安全需要。

根据莱顿大学 根据协议，我们承诺支付以下款项：(1)25,000欧元的一次性特许权佣金；(2)每年的特许权使用费 10,000欧元，直到临床试验开始；(3)按照莱顿大学协议的定义，收到净销售额的2%至3% 由我们支付；(Iv)基于产品临床阶段的某些进展里程碑，最高可达850,000欧元的特许权使用费 莱顿大学协议下的专利的主体；和(V)如果我们再许可该协议，我们将向莱顿大学提供 按照莱顿大学协议的规定，按销售净值的2%-3%收取特许权使用费，并按收到的某些对价的10%收取特许权使用费 授予从属许可。如果我们将涉及莱顿大学的业务转让给受让方 如果我们同意转让协议，我们必须向莱顿大学支付转让协议所收到代价的10%的转让特许权使用费。 然而，合并、合并或所有权的任何其他变化将不被视为协议的转让。此外，我们 已同意承担与起诉我们获得许可的专利和专利申请有关的所有费用 根据莱顿大学协议。截至2022年12月31日，我们已向莱顿大学支付了约155,000欧元的版税 与莱顿大学协议有关。

《莱顿大学协议》 在该地区的每个国家/地区的最后一项专利到期时失效，除非按照条款提前终止。 莱顿大学协议。其中最后一项专利将于2027年到期。当事人的解约权包括： 但不限于：(I)如果违约方在90天内没有补救，非违约方有权终止 (Ii)莱顿大学在下列情况下终止合同的权利： 破产，让一位接管人接管我们的资产，或者启动清盘。此外，莱顿大学可能会终止 在与美国国立卫生研究院协商后确定终止对于缓解健康和安全需求是必要的，以及某些 其他类似情形。

外发许可和分销 协议

Gebro协议

2018年1月8日，我们进入了 与Gebro签订分销和供应协议，授予Gebro在西班牙、瑞士、 列支敦士登和奥地利用于治疗牛皮癣和类风湿性关节炎。2020年，我们结束了对Piclidenoson的开发 类风湿性关节炎。在分发和 根据供应协议，我们有权在执行协议时获得1,500,000欧元，并在实现某些临床、 推出和销售里程碑如下：(I)Acrobat III期临床试验启动后300,000欧元用于治疗 风湿性关节炎和30万欧元，用于治疗牛皮癣的Comfort第三阶段临床试验启动，(Ii) 在首次交付用于任何一种治疗的商业投放数量的Piclidenon后，在75万欧元至160万欧元之间 风湿性关节炎或牛皮癣，以及(Iii)达到某些净销售额后，在300,000欧元至4,025,000欧元之间。此外， 在监管部门批准后，我们将有权从Piclidenoson在这些地区的净销售额中获得两位数的百分比版税 以及制造Piclidenoson的费用。到目前为止，我们已经从Gebro收到了总计2,100,000欧元的预付款和里程碑 付款。

我们最初的责任是 负责向Gebro提供成品以供分销，并获得EMA和Swissmedic的市场批准，而Gebro负责 在这些地区进行分销、营销以及获得定价和报销批准。《分销和供应协议》 初始任期为15年，可自动续期5年，并可在某些有限的时间内终止 情况，包括某些违反协议和未能在合同期间实现某些最低数量的销售 句号。CMS医疗协议

2018年8月6日，我们进入 与CMS签订许可、合作和分销协议，获得Piclidenoson开发、制造和商业化的独家权利 中国(包括香港)治疗类风湿性关节炎和银屑病，以及那莫地诺治疗肝癌和NASH 澳门和台湾)。在许可证下，协作 和分销协议，我们有权在协议签署后获得2,000,000美元，外加最高14,000,000美元的里程碑付款 在达到某些监管里程碑时，以及在实现某些销售里程碑时支付最高58,500,000美元，如下：(I) 批准Piclidenoson在美国销售治疗类风湿性关节炎的药物后50万美元；。(Ii)50万美元。 批准Piclidenoson在欧盟销售治疗类风湿性关节炎；。(Iii)500,000美元。 批准Piclidenoson在美国上市治疗牛皮癣；(Iv)批准上市后获得50万美元 批准Piclidenoson在欧洲联盟用于治疗牛皮癣；(5)在批准Namodenoson上市后提供500,000美元 (6)在授予Namodenoson在欧洲联盟的销售授权后提供500 000美元 (7)在批准Namodenoson在美国销售NAFLD/NASH时为500,000美元；(8)500,000美元 批准NAFLD/NASH在欧洲联盟销售Namodenoson；(九)发放2500,000美元 允许该产品进口中国并在其境内销售的进口药品许可证，或国际药品监督管理局并授予上市许可 在中国用于类风湿性关节炎的Piclidenoson；(X)在IDL发布和批准上市后获得250万美元 在中国用于治疗牛皮癣的Piclidenoson；(Xi)发放IDL和批准Namodenoson的上市授权后，获得250万美元 在中国用于肝癌；(十二)在发放IDL并批准在中国用于非酒精性脂肪肝/非酒精性脂肪肝的那莫地诺的销售授权后，为250万美元； 以及(Xiii)在满足某些净销售额的情况下，在1,000,000美元至30,000,000美元之间。此外，在监管部门批准后，我们将 有权从Piclidenoson和Namodenoson在许可地区的净销售额中获得两位数的百分比版税。迄今为止，我们 从CMS收到了总计2,000,000美元的预付款和里程碑付款。

根据协议， CMS将负责开发Piclidenoson和Namodenoson以获得监管部门在中国的批准，并应进一步 负责获得并维护上述适应症在中国的监管批准。我们可以，在CMS的选择下， 向CMS提供成品。许可证、协作 和分销协议应继续有效，除非提前终止，并可在某些有限的情况下终止，包括 某些违反协议的行为，以及未能在合同期内实现某些最低数量的销售。在到期后 在协议期限内，授予的许可将成为非排他性的、全额支付的、免版税和不可撤销的。

京宝药业协议

2019年8月，我们进入 与京宝制药签订许可和分销协议。根据协议条款，京宝制药作为独家经销的交换 在韩国销售Piclidenoson治疗牛皮癣的权利，向我们预付了总计75万美元，外加 在实现某些里程碑时支付最高3,250,000美元。我们还将有权获得交付成品的转移价格 产品销往京宝药业。到目前为止，我们已经从京宝制药收到了总计750,000美元的预付款和里程碑付款。

Ewophma协议

2021年3月，我们签署了一项 与总部设在瑞士的Ewophma公司达成独家经销协议，用于治疗牛皮癣和纳莫地诺 治疗肝脏疾病，即肝癌，最常见的肝癌形式，和非酒精性肝炎。根据分销协议的条款， Ewophma我们预先获得了225亿美元的万，并有权在达到法规要求后获得高达4045亿美元的额外万 和销售里程碑加上17.5%的净销售额的版税。作为交换，Ewophma将拥有独家营销和销售Piclidenoson的权利 在中东欧(CEE)国家和中东欧国家和瑞士的Namodenoson。Ewophma有权延长经销范围 同意我们可能为其候选药物确定的新适应症。我们还将有权获得交付的转移价格 成品运往Ewophma。2024年1月，我们与Ewophma签订了分销协议修正案，以扩大 分布包括胰腺癌相对于Namodenoson的适应症。到目前为止，我们已经收到了总计225美元的万 来自Ewophma的预付款、里程碑和特许权使用费。

Vetbiolix协议

2021年6月，我们签署了一项 与法国兽医生物技术公司Vetbiolix就Piclidenoson的开发和商业化达成协议 用于治疗狗和猫等伴生动物的骨关节炎。Vetbiolix将拥有Piclidenoson的独家权利 在兽医骨关节炎市场为期两年，在此期间，Vetbiolix将进行概念验证研究，并涵盖所有 关联成本。如果研究得出了积极的数据，并且Vetbiolix行使了从CAN-Fite获得许可证的选择权，那么Vetbiolix 将有义务向我们支付250,000欧元的预付款和里程碑式的付款，以及在监管机构批准后销售的版税 兽医用的。

按类别划分的总收入 活动和地理市场

从历史上看，我们产生了 根据我们关于Piclidenoson和Namodenoson的外部许可协议收到的付款的收入。请参阅“项目” 4.关于公司的信息-b.业务概述-外发-许可和分销协议。

截至十二月底止的年度 2023年3月31日，我们记录了以下收入：(I)13万作为确认收到的预付款的一部分的结果 根据与Gebro的分销协议，2018年1月；(Ii)根据与CKD的分销协议，应支付的19万美元 确认2016年12月和2019年4月根据与 CKD；(Iii)根据与Cipher的分销协议，$8万；及(Iv)根据与Ewophma的分销协议，$34万。

截至十二月底止的年度 2022年3月31日，我们记录了以下收入：(I)由于确认了一部分预付款，我们的收入为15万 根据与Gebro的分销协议于2018年1月收到；(Ii)根据与CKD的分销协议于2018年1月收到20万 是由于确认了根据分销协议于2016年12月和2019年4月收到的预付款的一部分 (Iii)根据与Cipher的分销协议，$9万；及(Iv)根据与Cipher的分销协议，$37万 伊瓦普玛。

截至十二月底止的年度 2021年3月31日，我们记录了以下收入：(I)19万作为确认收到的预付款的一部分的结果 根据与Gebro的分销协议，2018年1月；(Ii)根据与CKD的分销协议，到期的20美元万 确认2016年12月和2019年4月根据与 CKD；及(Iii)根据与Cipher的分销协议，$11万；及(Iv)根据与Cipher的分销协议，$35万 伊瓦普玛。

我们预计将产生 通过我们目前和潜在的关于Piclidenoson和Namodenoson的现有和潜在的未来许可安排的未来收入 关于我们在临床试验中取得的进展。

季节性

我们的业务和运营 通常不受季节性波动或因素的影响。原材料和供应商我们认为，这些原材料 我们生产Piclidenoson、Namodenoson和CF602所需的产品从许多供应商那里广泛获得，并被普遍认为 是普通工业化学品的供应品。我们不依赖于单一或唯一的供应商目前生产的任何治疗药物 我们的管道中有小分子。制造我们目前正在制造 我们的API通过领先的CRO。我们药品的相关供应商符合当前的良好制造规范， 或cGMP，以及当前的良好实验室实践，或cGLP，并允许我们为当前的临床试验生产药物产品。我们 预计我们将继续依赖第三方来生产我们的药物产品，用于临床试验和商业化。

不能保证 我们的候选药物，如果获得批准，可以按照法规要求进行足够的商业批量生产 而且价格也是可以接受的。我们和我们的合同制造商现在和将来都将受到广泛的政府监管。 任何医药产品或医疗器械的制造。我们和我们的合同制造商必须确保所有 根据FDA和其他监管机构的要求，过程、方法和设备持续符合药品cGMP， 并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审计。

合同研究组织¹⁴我们把某些临床前工作外包给 以及临床开发活动，CRO在临床前研究中根据cGMP和cGLP工作。我们相信我们的临床CRO 遵守统一药品注册技术要求国际会议的指导方针 人类使用，试图协调FDA和EMA的法规和指南。我们创建并实施药物开发 在临床前和临床开发阶段，根据药物的具体要求规划和管理CRO 候选人正在开发中。

市场营销和销售

我们目前没有 营销或销售能力。我们打算授权给制药行业的大公司，或与之建立战略联盟。 有能力通过完善的营销能力和分销渠道来营销和/或销售我们的产品的企业 网络。我们打算将我们在全球范围内的部分或全部专利权授予不止一方，以实现最充分的开发， 我们开发的任何产品的营销和分销。

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于 关于我们是否有能力为我们的候选产品、技术和专有技术获得并维护专有保护，从而在不侵权的情况下运营 保护他人的专有权利，防止他人侵犯我们的专有权利。我们的政策是努力保护我们的专有 在其他与我们的专有技术、发明和改进相关的美国和外国专利申请中 我们认为这对我们的业务发展很重要。我们还依赖于商业秘密、技术诀窍和持续的技术 创新以发展和保持我们的专有地位。

专利¹⁴截至2024年3月28日， 我们拥有或独家授权(来自莱顿大学)18个专利系列，总共包含约209项已颁发的专利 与我们的两个临床候选药物Piclidenoson和Namodenoson有关的专利申请在世界各地都在进行中， 以及我们的临床前候选药物CF602。与我们的候选药物相关的专利可能通过提供排他性来提供未来的竞争优势 与可应用化合物的物质组成、配方和给药方法有关，并可大大改善 它们的价值。我们主要候选药物的专利情况如下所述。此外，我们还提交了一项专利申请， 目前正在世界各国悬而未决，涉及使用大麻类药物治疗与以下疾病有关的疾病 A基因的高表达

腺苷受体。

关于我们的产品 候选人，我们目前拥有以下系列的专利和/或在全球多个国家/地区申请专利 专利数量：

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A3AR配体用于治疗病毒疾病--一系列专利，涉及使用与A3AR结合的物质治疗艾滋病和肝炎等病毒性疾病，并抑制病毒复制。这些专利在美国、欧洲(由欧洲专利局授予，并在法国、德国、意大利、瑞士和英国生效)、澳大利亚、中国、以色列、日本、新加坡、加拿大和香港获得授权。这些专利的申请日期为2002年1月1日，优先日期为2001年1月16日，于2022年1月到期，但美国专利将于2023年到期。

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用于治疗类风湿性关节炎的A3AR配体--这项专利属于使用A3AR激动剂治疗炎症性关节炎，特别是类风湿性关节炎。这项专利是在美国授予的，将于2023年到期。●

A3AR作为预测和后续生物标记物-一系列专利和专利申请，涉及通过确定作为炎症生物标记物的白细胞中A3AR的表达水平来识别炎症、确定其严重性、确定和监测抗炎治疗效果的方法。这些专利在美国、欧洲(由欧洲专利局授予，并在法国、德国、意大利、西班牙、瑞士和英国生效)、澳大利亚、以色列、日本、中国、墨西哥和加拿大获得授权。这些专利将于2025年到期。巴西有一项正在审理中的专利申请被驳回，这一驳回可能会上诉到2025年9月。每项专利和专利申请的申请日为2005年11月30日，优先权日期为2004年12月2日。

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预防牛皮癣的特定剂量--一系列专利和专利申请，涉及使用特定剂量水平的Piclidenoson(每日总剂量为4.0毫克)治疗牛皮癣。这样的专利在以色列、日本、美国、韩国和欧洲(由欧洲专利局授予，并在奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、意大利、荷兰、西班牙、瑞典、瑞士和英国生效)。该专利将于2030年到期，美国将于2031年到期。印度有一项专利申请正在审理中，申请日期为2010年9月6日，优先日期为2009年9月6日。

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苦皮酚合成方法--属于生产苦皮酚方法的一系列专利。这些专利已在美国、印度、中国、日本、以色列和欧洲获得授权(由欧洲专利局授予，并在奥地利、比利时、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、爱尔兰、意大利、卢森堡、摩纳哥、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英国进行验证)。这些专利将于2028年到期，在美国将于2031年到期。每项专利的申请日期为2008年3月13日，优先日期为2007年3月14日。

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骨关节炎(OA)适应症-与使用A3AR激动剂治疗骨关节炎有关的一系列专利和专利申请。此类专利在欧洲(由欧洲专利局授予，并在奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、荷兰和英国生效)、美国、澳大利亚、加拿大、韩国、中国、以色列、日本和墨西哥获得。这些专利将于2026年到期。巴西的一项专利申请正在进行中。这些专利和专利申请的申请日期为2006年11月29日，优先日期为2005年11月30日。

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肝脏保护-一系列专利，与使用A3AR激动剂促进肝细胞分裂有关，旨在诱导损伤或手术后的肝脏再生。此类专利已在中国、以色列、日本、美国和欧洲获得授权(由欧洲专利局授权，并在奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、意大利、荷兰、波兰、西班牙、瑞典、瑞士、英国和土耳其进行验证)。该系列中的每项专利的申请日期为2008年10月22日，优先日期为2007年10月15日。

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勃起功能障碍-与治疗勃起功能障碍有关的一系列专利和专利申请。这一系列包括在美国、澳大利亚、中国、香港、加拿大、韩国、以色列、墨西哥和日本获得授权的专利，以及在巴西和欧洲的专利申请。专利和专利申请的申请日为2013年8月8日，优先日期为2012年8月8日和2012年11月12日。 I●

CART诱导的细胞因子释放综合征-一系列专利申请，与使用A3AR配体管理细胞因子释放综合征有关。这一系列包括在以色列和美国、EP和香港的专利申请，要求从以色列的申请中获得优先权。美国、EP和香港的专利申请申请日为2018年9月16日，以色列专利申请的申请日为2017年9月17日。●

NAFLD/NASH-与使用A3AR配体治疗异位脂肪堆积有关的一系列专利和专利申请。这个系列包括美国、以色列、欧洲(由欧洲专利局授权，在奥地利、比利时、保加利亚、克罗地亚、捷克、丹麦、爱沙尼亚、法国、德国、希腊、匈牙利、爱尔兰、意大利、拉脱维亚、立陶宛、卢森堡、荷兰、北马其顿、挪威、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、塞尔维亚、斯洛伐克、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、瑞士、英国和土耳其)、韩国、香港、中国、日本和墨西哥的专利申请，以及在巴西和加拿大的专利申请。专利申请的申请日为2016年11月22日。

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肥胖-一系列专利申请，与使用A3AR配体降低脂肪细胞水平有关，特别是用于治疗肥胖。这一系列包括在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、以色列、日本、墨西哥、韩国、美国和香港的专利申请。这些专利申请的申请日为2020年1月6日。

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大麻素-与使用大麻素治疗涉及A3AR表达升高的疾病和疾病有关的一系列专利申请。这一系列包括在以色列和澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、印度、日本、墨西哥、韩国、新加坡、南非、泰国和美国申请的一项专利，并要求从这项以色列申请中获得优先权。这些专利申请的申请日为2021年1月14日，而以色列的专利申请申请日为2020年1月16日。

●PD-1/PD-L1-以色列专利申请，涉及将PD-1/PD-L1轴抑制剂与A3AR结合使用。这项以色列专利申请的申请日为2020年1月29日。●晚期癌症的治疗-一系列专利申请，利用A3AR配体，特别是Namodenoson，用于治疗晚期实体癌症，包括晚期肝癌。这一系列产品包括美国、澳大利亚、巴西、加拿大、土耳其、日本、韩国和墨西哥的专利申请。美国的申请是在2022年12月28日提交的，要求优先于2021年12月29日提交的临时申请。●

治疗关节炎症--这是一项以色列专利申请，该专利利用A3AR配体局部治疗关节关节炎。本专利申请于2023年1月9日提交。

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治疗牛皮癣__一项以色列专利申请，利用A3AR配体治疗牛皮癣。本专利申请于2022年6月29日提交。

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治疗胰腺癌--这是以色列的一项专利申请，它利用A3AR配体治疗胰腺癌，包括晚期癌症。本专利申请于2023年1月23日提交。

我们目前拥有一家独家 荷兰莱顿大学授予与变构调节器相关的一系列专利和专利申请的许可证 包括变构调节剂CF602的A3AR。本独家许可涉及在美国授予的专利。 美国、中国、日本、韩国、印度和欧洲(在奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、意大利、荷兰、 西班牙、瑞典、瑞士和联合王国)。这些授权的专利将于2028年到期。

我们相信我们拥有的 授权的专利为我们的技术提供了广泛和全面的覆盖，我们打算积极执行我们的知识产权 财产权，如有必要，以保留此类权利，并从我们的投资中获益。然而，由于终止， 在2015年6月CAN-Fite和NIH之间的NIH许可协议中，由于专利到期，我们不再拥有组合家族的权利 从NIH获得许可的与Piclidenoson和Namodenoson相关的物质专利。尽管如此，因为Piclidenoson或Namodenoson 如果我们是第一个获得NDA批准的申请者，我们可能有权获得五年的 在美国，关于此类NCE的数据排他性。类似数据和市场排他性规定，期限各不相同， 可能在欧洲和其他外国司法管辖区可用。然而，我们不能肯定我们会是第一个获得 FDA对Piclidenoson或Namodenoson的任何适应症的批准，我们不能确定我们将有权获得NCE独家经营权。 此外，我们已经停止了对CAN-Fite和NIH共同拥有的一系列未决专利申请的起诉 与使用A3AR激动剂治疗葡萄膜炎有关。我们所有权地位的这种削弱可能会有一个实质性的 对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

公司的专利地位 像我们一样，通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。我们有能力维护和巩固我们的专有 我们的技术地位将取决于我们能否获得有效的索赔并在获得批准后强制执行这些索赔。我们没有 了解我们的任何专利申请或我们许可的那些专利申请是否会导致任何专利的颁发。我们的 已颁发的专利和将来可能颁发的专利，或授权给我们的专利，可能会受到挑战、缩小范围、规避或发现 无效或不可强制执行，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力或 我们的产品可能会受到专利保护。我们和我们的许可人都不能确定我们是第一个发明 在我们拥有或许可的专利或专利申请中要求的发明。此外，我们的竞争对手可能会独立开发类似的 技术或复制我们开发的任何技术，并且根据任何已发布的专利授予的权利可能不会为我们提供任何 相对于这些竞争对手的有意义的竞争优势。此外，由于开发、测试需要大量的时间 和对潜在产品的监管审查，在我们的任何产品可以商业化之前，任何相关专利都可能到期或继续存在 仅在商业化后很短的一段时间内有效，从而降低了专利的任何优势。

商业秘密

在某些情况下，我们可能依赖于 保护我们的技术的商业秘密。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的专有技术 和过程，部分是通过保密协议和与我们的员工、顾问、科学工作者和技术人员的发明转让协议 顾问和承包商。我们还试图通过保持物理数据和商业秘密的完整性和保密性 我们房地的安全以及我们的信息技术系统的物理和电子安全。虽然我们对这些有信心 个人、组织和系统，这样的协议或安全措施可能被违反，我们可能没有足够的补救措施 任何漏洞。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手或其他人知道或独立发现。

科学顾问委员会

我们向我们的科学界寻求建议 科学和医疗事务咨询委员会。我们呼吁在必要的基础上召开科学咨询委员会会议。这个 下表列出了有关我们科学咨询委员会成员的某些信息。

名字

职位/机构隶属关系

纳比勒·汉纳博士。Biogen-IDEC前首席科学官

临床顾问委员会我们的临床咨询委员会， 它由六名成员组成，包括一名肿瘤学家、皮肤科医生和三名肝病专家，他们在与我们的咨询中发挥着积极的作用 在临床药物开发方面。我们呼吁在需要的基础上召开临床咨询委员会会议。下表列出了 关于我们临床咨询委员会成员的某些信息。

名字职位/机构隶属关系

金·帕普博士

正直医学研究公司负责人，加拿大安大略省

所罗门·施泰默博士

特拉维夫，大卫杜夫癌症中心，拉宾医疗中心-贝林森医院，Petah Tikva和Sackler医学院

斯科特·弗里德曼博士

哈里森博士目前是牛津大学拉德克利夫医学系的肝病客座教授。

奥哈德·埃齐恩博士

以色列索罗卡医学中心胃肠病和肝病科董事

竞争

制药业 其特点是技术快速发展、竞争激烈以及高风险、高成本和漫长的研发过程。 充分保护知识产权，成功的产品开发，充足的资金和留住熟练的，有经验的和 专业人员是制药业成功的关键因素之一。

我们的技术平台是 根据研究发现，A3AR在病理细胞中高表达，如各种肿瘤细胞类型和炎性细胞。 我们认为，靶向A3AR的合成和高度选择性的A3AR激动剂，如Piclidenoson和Namodenoson，以及变构 调节剂，如CF602，诱导抗癌和抗炎作用。目前，我们的候选药物Piclidenoson，Namodenoson， 和CF602正在被开发用于治疗自身免疫性炎症适应症、肿瘤学、肝病以及勃起功能障碍， 包括但不限于牛皮癣、肝癌和NASH。临床前研究也表明，我们的候选药物有潜力 治疗其他炎症性疾病，如洛氏综合症、克罗恩病、肿瘤性疾病和病毒性疾病，如 比如JC病毒和肥胖。

然而，尽管竞争激烈， 我们相信，我们的候选药物与目前市场上可用的某些药物相比具有独特的特点和优势 正在开发中以治疗这些适应症。我们相信，我们的候选药物流水线已经显示出治疗的潜力 在自身免疫性炎症、肿瘤和肝脏疾病的治疗方面取得成功。我们认为，以A3AR为目标 合成的和高选择性的A3AR激动剂，如Piclidenoson和Namodenoson，以及变构调节剂，如CF602，诱导 具有抗癌、抗炎的作用。

我们相信这些特征 迄今为止，我们的临床研究显示，匹利地松具有良好的安全性、临床活性、简单和较少使用 口服给药及其低生产成本，使其在自身免疫性炎症方面的竞争中处于有利地位 市场，包括牛皮癣市场，在那里，如果有治疗方法，往往包括注射药物，其中许多药物可以高度 有毒、昂贵，而且并不总是有效。例如，尽管肿瘤坏死因子抑制剂疗法改变了许多患者的治疗方法，但大量的 40%至60%的患者对DMARD或生物疗法都没有反应(Simsek，2010)。

临床前药理学 在不同实验动物模型中的研究表明，Piclidenoson充当DMARD，当与其良好的安全性相结合时， 使其在牛皮癣市场上具有竞争力。我们最近的发现表明，匹利地松可能提供更好的疗效和耐受性。 配置文件，允许患者更长时间地服药，并有可能导致应答率的提高。像Piclidenoson一样，Namodenoson 具有良好的安全性，口服给药，生产成本低，我们相信这一点使其在肝细胞癌市场处于有利地位， 只有几种药物获得了FDA的批准。

此外，我们的人类临床 数据表明，A3AR可能是一个生物学标志，因为治疗前A3AR的高表达预示着病情良好的患者 对我们的药物治疗有反应。事实上，作为我们研究的结果，我们已经开发了一种简单的血液检测方法来测试A3AR的表达 作为一个可预测的生物标志物。我们拥有与这种化验相关的知识产权的专利，目前 在我们的第三阶段银屑病试验中分析A3AR的表达水平。

另一方面，其他药物 在市场上，正在开发的新药(包括与我们的药物相比处于更高级开发阶段的药物 流水线)和其他原本打算用于其他目的的药物，但发现对我们所针对的目的有效， 可能都是我们目前正在研发的候选药物的竞争对手。事实上，其中一些药物已经得到了很好的认可和接受。 在各自市场的患者和医生之间，口服生物利用度，可以有效地生产和销售，并且 相对安全。此外，其他不同规模的公司也从事与我们类似的活动。我们的大多数竞争对手，如果不是全部的话 有更多的财政和其他资源可供他们使用。竞争对手包括拥有市场产品和/或 一条先进的研发管道。银屑病治疗领域的主要竞争对手包括安进、强生、辉瑞、 诺华、艾伯维、礼来、百时美施贵宝、联合银行等等。肝癌领域的竞争对手包括拜耳、Exelixis、默克、 罗氏、卫材、阿斯利康、百济神州、诺华和百时美施贵宝。纳什油田的竞争对手包括Madrigal、Gilead、 Genfit、Galmed、Madrigal、Akero、89Bio、Viking和Terns。勃起功能障碍领域的竞争对手包括辉瑞、礼来、拜耳、 以及Petros制药公司。

此外，有几家公司 已经报告了与A3AR相关的研究项目的开始。这些公司包括CV Treateutics Inc.(它被收购 By Gilead)，King PharmPharmticals R&D Inv.(被辉瑞收购)、Hoechst Marion Roussel Inc.、诺和诺德A/S和伊诺克 制药公司。然而，据我们所知，目前市场上还没有批准的药物与我们的A3AR类似 激动剂，我们也不知道在A3AR产品线中有任何变构调节剂与我们的变构调节剂类似 化学组成和作用机理。

Piclidenoson for the 银屑病的治疗牛皮癣是一种皮肤病 根据国家牛皮癣基金会的数据，这影响了2%到3%的总人口。这种疾病以鳞状斑块为表现。 在严重的情况下，对皮肤和皮肤有重大影响的患者的身心健康。局部用药通常是 用于轻度疾病，用于中度疾病的光疗，以及用于严重疾病的全身药物。对于中到重度病例，系统性 通过静脉注射或静脉注射的生物药物主导了市场。根据国家牛皮癣基金会的说法， 生物制品的常见副作用包括呼吸道感染、流感样症状和注射部位反应，而罕见的副作用 包括严重的神经系统疾病，如多发性硬化症、癫痫或眼神经炎症、血液紊乱、 以及某些类型的癌症。我们认为，对于对现有药物无效的患者，仍然需要新的口服和安全的药物 治疗或这些治疗不适合的人。银屑病的治疗 市场主要由生物药物主导，这些药物主要通过静脉注射给药，并有潜在的副作用。2015年1月，FDA 诺华公司批准的Cosentyx(Seckinumab)。2016年3月，FDA批准了礼来公司的Taltz(Ixekizumab)。2019年4月，FDA批准 作者声明：by AbbVie.口服磷酸二酯酶4小分子抑制剂Otezla(Amgen)已获得相当大的市场份额 结果部分是由于其口服剂量的便利性和与生物药物相当的疗效。最近，一种新的口服抑制剂 名为SOTYKTU(布里斯托尔)的TYK2于2022年9月获得美国FDA的批准。牛皮癣药物市场预计将增长至320美元亿 根据评估机构的估计，到2026年。

目前常见的治疗方法 治疗银屑病的药物包括局部和全身药物、类固醇、免疫抑制药物，如诺华公司的环孢素A、甲氨蝶呤和生物 毒品。生物药物，例如安进和辉瑞的Enbrel(依那西普)，Centocor的Remicade(英夫利昔单抗)，Abbvie的Humira(Adalimumab)， Janssen的Stelara(Ustekinumab)，Amgen的Otezla(Aprelimast)，诺华的Cosentyx(Seckinumab)和Eli Lilly的Taltz(Ixekizumab) 有明显的副作用，价格昂贵，患者往往没有反应。例如，其中一些药物已经获得了 FDA警告儿童和青少年患癌症的风险增加，以及感染军团菌和 李斯特菌。

Namodenoson用于 肝细胞癌的治疗

据《美国人》报道 根据癌症协会的报告，在美国，肝癌是第五种最常见的癌症死亡形式，是成年人最常见的肝癌形式， 在世界范围内，特别是在亚洲，癌症相关死亡的第三大常见原因。根据美国癌症协会的数据，超过 全世界每年有80万人被诊断为肝癌，每人有超过70万人死于肝癌 年。尽管包括免疫治疗药物在内的几项新的肝细胞癌市场批准，这仍然是一个重要的未得到满足的医疗需求， 五年存活率仍然不到20%。根据iHealthcare Analyst的数据，肝癌药物市场预计将达到63美元的亿 到2029年。

有几种治疗方法已经进入高级阶段 肝细胞癌的临床进展。一些正在开发中的药物作为单一药物，一些与Nexavar或批准的药物联合作用 检查点抑制剂pembrolizumab、atezolizumab和/或nivolumab。此外，一些是一线治疗，而另一些是第二线治疗 线条处理。此外，许多现有的方法被用于治疗不能切除的肝癌，包括酒精注射， 射频消融、化疗栓塞术、冷冻消融术和放射治疗。 

Namodenoson用于 NASH(MASH)的治疗

NAFLD和NASH的比率为 在美国，随着肥胖和糖尿病发病率的增加，这一比例也在不断上升。事实上，纳什现在是第三大原因 在美国的肝脏移植。据估计，17%-33%的美国人患有脂肪肝，其中约三分之一患有脂肪肝 去开发纳什。据信，NASH影响了2%-5%的美国成年人。2024年3月，Madrigal制药公司宣布获得FDA批准 瑞兹福拉(瑞美替隆)用于治疗伴有中晚期肝纤维化的NASH。Vantage市场研究公司估计，到2028年 纳什的目标药品市场规模将达到219美元亿。

Namodenoson用于 胰腺癌的治疗胰腺癌呈上升趋势 在大多数工业化国家。美国癌症协会估计，到2024年，美国将有66,440人被诊断为 患有胰腺癌。报告还估计，2024年将有51,750名胰腺癌患者死亡。胰腺癌约占 占美国所有癌症的3%，占所有癌症死亡人数的8.5%。我们在治疗胰腺癌领域面临着激烈的竞争。 有数十家初创公司、规模较小的生物技术公司、大型制药公司以及几个学术机构和癌症中心都在试图 改善胰腺癌患者的预后。目前已有几种药物可供使用，并正在研发中 世界各地的公司，其中最重要的是亚伯拉沙®和吉西他滨的药物组合。这是主要的 FDA批准的治疗晚期胰腺癌的药物组合。最近，美国食品和药物管理局批准了奥尼维德艾普生(®)的联合 5FU/LV方案治疗一线转移性胰腺癌ONIVYDE®之前在二线设置中获得批准。

CF602用于治疗 勃起功能障碍据马萨诸塞州报道 男性老龄化研究1994年，在40岁至70岁的受访者中，52%的人报告说有一定程度的勃起功能障碍。

最受欢迎的班级 治疗勃起功能障碍的药物是磷酸二酯酶5，或PDE5，抑制剂。这些药物阻断了环状病毒的降解作用。 鸟苷一磷酸，或GMP，特异性的PDE5，在供应小体的血管内的平滑肌细胞中的环状GMP 阴茎的海绵体。勃起是由于阴茎动脉松弛导致流入阴茎的血液增加引起的。 和海绵体平滑肌。这种反应是通过神经末梢和内皮细胞释放一氧化氮来调节的， 刺激平滑肌细胞合成环状GMP。抑制PDE5通过增加勃起功能来增强勃起功能 海绵体和肺动脉中环鸟苷酸的浓度。不幸的是，系统性的 PDE5抑制剂的副作用包括降低坐位血压。这导致了警告、预防和禁忌症。 在已经服用硝酸盐或α-受体阻滞剂等抗高血压药物的患者中使用。发表在《美国医学杂志》上的一项研究 医学(Selvin E.，et al.，2007)发现，有心脏病、高血压和糖尿病病史的人有更高的几率 无能为力。发表在同一杂志上的第二项研究(Shah NP，等人，2015)指出，血管性勃起功能障碍是一种强大的 心血管风险增加的标志。我们相信，以禁忌性勃起功能障碍患者为目标的市场机会很大 用于使用市场领先的产品伟哥和喜力士。

市场研究未来预测 到2030年，勃起功能障碍治疗市场的价值将达到约61亿。保险

我们维持董事们的 以及高级人员责任保险，每项索赔承保500美元万，总计承保500美元万。我们还在全球范围内维护 关于Piclidenoson和Namodenoson的产品和临床试验责任保险，承保金额约为500美元万 临床试验中使用的药物。我们还为每个特定的临床试验购买额外的保险，这些试验涵盖一定数量的 试验参与者，并根据特定的临床试验而有所不同。有些政策是以《赫尔辛基宣言》为基础的， 这是世界医学协会为医学界制定的一套关于人体实验的伦理原则， 和以色列卫生部的某些协议。

我们购买货物海运保险。 当我们运输用于临床研究的物质时。这种保险是根据适用货物的特殊要求定制的， 例如温度和/或气候敏感性。如果需要，我们确保物质储存在中央仓库的程度 以及在临床现场。我们相信我们的保险 对于我们这样的企业来说，保单是足够的，也是惯例。然而，由于我们业务的性质，我们不能向您保证 我们将能够在商业合理的基础上或完全保持保险，或保证未来的任何索赔都不会超过我们的保险。 覆盖范围。

环境问题

我们受到各种因素的影响 环境、健康和安全法律和法规，包括管理空气排放、水和废水排放、噪音 排放、危险、放射性和生物材料及废物的使用、管理和处置，以及受污染物质的清理 网站。我们相信，我们的业务、运营和设施在所有重要方面都符合适用的 环境、健康和安全法律法规。我们在以色列的实验室人员正在与以色列 环境保护部，以核查有关指示和条例的遵守情况。此外，我们所有的 实验室人员在开始前参加关于正确处理化学品，包括危险物质的指导 就业，以及在他们受雇于我们的过程中。此外，与任何化学物质有关的所有信息 根据适用的环境法规的要求，我们使用的数据作为材料安全数据表进行归档和存储。基于信息 根据我们目前掌握的信息，我们预计环境成本和意外情况不会对我们产生实质性的不利影响。手术 然而，我们的测试设施的安全在这些领域存在风险。如果这些设施在未来可能需要大量支出 必须遵守新的或更严格的环境或健康和安全法律、法规或要求。

政府监管和 资金来源

我们在高度受控的情况下运营 监管环境。严格的法规规定了与分析、毒理学和临床标准有关的要求 与药品测试有关的协议。法规还涵盖研究、开发、制造和报告程序， 审批前和审批后都是如此。在许多市场，特别是在欧洲，营销和定价战略受制于国家立法。 或管理实践，不仅要求证明新产品的质量、安全性和有效性，而且还要求 它的成本效益与其他治疗方案有关。不遵守规定可能会导致严厉的制裁，包括 产品召回、撤回批准、扣押产品和刑事起诉。

在获得监管之前 为了批准我们候选产品的商业销售，我们必须通过临床前研究和临床试验证明 我们的候选产品是安全有效的。从历史上看，临床前研究和早期临床试验的结果往往 不能准确预测后来的临床试验结果。此外，一些药品也显示出良好的效果。 在临床试验中，但随后未能建立足够的安全性和有效性结果，以获得必要的监管批准。 我们已经并将继续为临床前研究和研究投入大量费用和大量时间 临床试验。许多因素会推迟临床试验的开始和完成速度，包括无法招募 患者在预期的速度下，治疗后不能充分跟踪患者，没有生产足够的数量 临床试验所用材料的质量下降，以及出现不可预见的安全问题以及政府和监管机构的延误。如果一种产品 候选产品未能在临床试验中证明安全性和有效性，这一失败可能会延误其他候选产品的开发 并阻碍我们进行相关的临床前研究和临床试验的能力。此外，由于这些故障，我们可能会 也无法获得额外的融资。

中国政府当局 所有主要市场都要求一种新的药品在上市和建立之前必须获得批准或获得豁免。 高标准的技术评估，可能会导致昂贵和漫长的审批过程。获得批准的时间各不相同 根据国家/地区，有些产品从未获得批准。进行临床试验、寻求批准和随后的遵从性的漫长过程 在适用的法规和条例下，如果获得批准，费用将非常高昂，并且需要花费大量资源。 这些监管要求会影响我们的运营，并且因国家/地区的不同而不同，因此确保适用的监管 一个国家的批准并不意味着另一个国家的批准。审批程序成本高，人力密集， 通常持续多年，需要高技能和专业资源。

对美国的概述， 欧盟和以色列的监管程序如下。

美国

在美国， 经修订的《公共卫生服务法》(IPHS)和《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)及其颁布的条例， 以及其他联邦和州法规管理我们产品的安全和有效性标准 以及用于生产、测试、制造、标签、储存、记录保存、审批、广告的原材料和部件 并在产品的基础上推广我们的产品。

不遵守 在产品开发过程中的任何时间适用的要求，包括临床前测试、临床测试、批准 过程或批准后过程，可能会使申请人在进行临床试验、监管审查和批准方面受到延误， 和/或行政或司法制裁。这些制裁可能包括但不限于，FDA拒绝允许 申请人须继续进行临床测试、拒绝批准待决的申请、暂时吊销或撤销执照、撤回 批准、警告信、不良宣传、客户通知、产品召回、产品扣押、拒绝准予出口或进口 批准、完全或部分暂停生产或分销、同意法令、禁令、罚款以及民事或刑事调查 以及FDA或美国司法部或其他政府实体提出的处罚。

通常需要的步骤 新药在美国上市前服用的药物通常包括：

●根据FDA现行的良好实验室操作规范完成临床前实验室测试和动物研究；●向FDA提交IND，它必须在临床试验开始之前生效，并且必须每年更新或在发生重大变化时更新；●

在试验开始前，每个治疗地点的独立机构审查委员会或伦理委员会的批准；

●

进行充分和良好控制的人体临床试验，以确定拟议候选药物的安全性、纯度和效力，以达到其预期目的；

●

提交支持安全性和有效性的数据，以及关于临床开发中产品的制造和成分的详细信息和建议的标签；

●

在所有关键临床试验完成后，准备并向FDA提交新药申请或NDA；

●

如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；

●

令人满意地完成FDA对生产建议产品的一个或多个制造设施的批准前检查，以评估对cGMP标准的遵从性，并确保设施、方法和控制足以保持药物产品的持续安全性、纯度和效力，以及选定的临床研究地点，以评估对良好临床实践或GCP的遵从性；

●

令人满意地完成FDA对非临床和临床试验地点的任何审计，以确保符合GCP要求和支持NDA的临床数据的完整性；

●

支付使用费，并确保FDA批准拟议的使用适应症的保密协议；

●

FDA审查和批准NDA，以允许在美国使用的特定适应症的产品的商业营销。

●

遵守任何批准后的要求，包括风险评估和缓解战略，或REMS，以及FDA要求的任何批准后研究。

临床前试验包括

体外培养

和

体内

对候选产品、其化学、配方和稳定性进行评价，并进行动物研究 评估潜在的安全性和有效性。某些临床前试验必须符合良好的实验室实践或GLP， 规章制度。在某些情况下，违反这些规定可能会导致研究无效，需要复制这些研究。 在实验室分析和临床前测试之后，赞助商提交IND申请，包括临床前测试的结果， 制造信息和分析数据，与FDA合作。IND是FDA授权进行调查的请求 新药或生物制品对人体开始人体试验。IND在FDA收到后30天生效，除非FDA 通知发起人临床试验处于临床搁置状态。FDA还可以在临床期间的任何时间强制实施临床搁置 审判。在临床搁置解除之前，赞助商不得继续进行受临床搁置影响的临床试验。

临床试验涉及到 向健康志愿者或在监督下接受治疗的疾病患者提供研究产品候选 符合CGP要求的合格首席调查员。临床研究是根据详细说明的方案进行的，其中 其他事情，研究的目标，什么类型的患者可以进入研究，测试和程序的时间表，药物，剂量， 和研究时间，以及用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准。一项协议 对于每项临床研究和任何后续方案，必须作为IND过程的一部分提交给FDA。

赞助商希望进行 美国以外的临床试验可以但不一定要获得FDA的授权，才能在IND下进行临床试验。如果一位临床医生 在美国以外的试验不是在IND下进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据，以支持 只要临床试验的进行符合GCP的精神，并符合国际指南 临床研究的道德行为被称为《赫尔辛基宣言》和/或国家的法律和法规 在进行临床试验的情况下，以对临床试验的参与者提供更大的保护为准。

一旦监管部门批准 产品的销售或现有产品的新指示获得后，赞助商将被要求遵守后批准 监管要求，包括FDA可能作为批准条件强加的任何批准后要求。赞助商 将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息 并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商 被要求向FDA和某些州机构登记他们的机构，并接受定期的突击检查 FDA和某些州机构遵守正在进行的法规要求，包括cGMP法规，这些法规规定了某些 对药品制造商的程序和文件要求。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续 在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP法规和其他 监管要求。

一种产品也可能受到 到正式批次发布，这意味着制造商在产品发布之前需要对产品的每个批次进行特定的测试 以供分发。如果产品需要正式发布，制造商必须提交每个批次的样品，并附上一份发布 显示该批次的制造历史和制造商执行的所有测试结果的汇总的协议 卖给美国食品和药物管理局。此外，FDA还可能在批次放行前对某些产品进行某些验证性测试 以供分发。最后，FDA将进行与药物的安全性、纯度、效力和有效性相关的实验室研究 产品。

在批准之后， 如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者在以下情况下出现问题，FDA可能会撤回批准 该产品投放市场。后来发现以前未知的产品问题，包括未预料到的不良事件 严重程度或频率，或制造过程，或未能遵守法规要求，可能会导致修订 批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险； 或在REMS计划下实施分发或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

●

限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；

●

对批准后的临床试验处以罚款、警告信或暂停；

●

拒绝FDA批准待批准的NDA或已批准的NDA的补充剂，或暂停或吊销产品许可证批准；

●

扣押、扣留产品，或者拒绝允许产品进出口的；

●

禁制令或施加民事或刑事处罚。

美国食品药品管理局严格监管 对投放市场的产品进行营销、贴标签、广告和促销。药品和生物制品只能在以下情况下进行促销 经批准的适应症，并符合经批准的标签的规定。FDA和其他机构积极执行 禁止推广标签外使用的法律法规，以及被发现不当推广标签外使用的公司 可能会承担重大责任。

孤儿药物名称

根据《孤儿药物》 法案中，FDA可以授予一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物特殊地位或孤儿称号，这是一种明确的 作为一种疾病或状况，在美国影响不到20万人，或者没有合理的预期 该产品的销售将抵消在美国开发和提供该药物的成本。对孤儿药物的请求 在提交保密协议之前，必须提交指定文件。在被授予孤儿称号后，FDA将公开披露这一身份 候选治疗药物及其潜在的孤儿使用情况。指定孤儿并不会缩短监管审查的持续时间 和审批流程。FDA将一种药物指定为用于特定预期用途的孤儿药物的事实并不意味着 该药已获准上市。只有在FDA批准了NDA之后，营销才是合适的。

如果一个患有孤儿的毒品候选人 指定随后获得FDA对其具有孤儿指定的疾病或状况的第一次批准，该药物是 有权享有七年的市场独占期，但有某些例外情况(例如，后续产品的临床优势)。 这意味着FDA可能不会批准另一种药物申请，授权另一家制造商以相同的适应症销售相同的药物 七年了。这并不排除竞争对手获得同一产品的批准，该产品对不同的 该孤儿产品对同一适应症具有排他性的适应症或不同的产品。一种药物的孤儿名称 还为赞助商提供一定的财政奖励，包括税收抵免、免除PDUFA费用和获得某些赠款资金 对于孤儿产品。

2012年2月，FDA 为活性部分或负责生理或药理作用的药物部分授予孤儿药物地位 那莫地松治疗肝细胞癌的药物作用。随后，在2015年10月，EMA批准了Namodenoson孤儿 治疗肝细胞癌的药物名称。

美国其他医保法 和合规性要求

对于在以下位置分发的产品 在美国，我们还将受到联邦政府和各州额外的医疗监管和执法 我们在其中开展业务。适用的联邦和州医疗保健法律和法规包括：

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管理联邦医疗保健计划(例如，联邦医疗保险、医疗补助)的联邦反回扣法规定，索要、提供、收受或支付任何报酬以换取或诱使业务转介，包括购买或开出特定药物的处方，都是非法的。许多州都有类似的法律，不限于联邦医疗保健计划。个人或实体不需要实际了解联邦反回扣法规或违反该法规的具体意图即可实施违规；此外，根据《虚假申报法》，违反联邦反回扣法规所产生的物品或服务可能构成虚假或欺诈性索赔；

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《患者转诊道德法》，通常被称为《斯塔克法》及其相应条例，禁止医生将根据联邦医疗保险或医疗补助计划报销的指定医疗服务(包括门诊药物)转介给医生或其直系亲属与其有经济关系或所有权利益的实体，但有狭隘的监管例外，并禁止这些实体向联邦医疗保险或医疗补助提出索赔，要求支付向被转介受益人提供的物品或服务；

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联邦和州虚假索赔法律禁止任何人在知情和自愿的情况下向第三方付款人(包括联邦医疗保险和医疗补助)提交或导致被提交以向第三方支付者付款的补偿索赔，包括虚假或欺诈性的药品或服务销售索赔，未按索赔提供的物品或服务的索赔，或医疗上不必要的物品或服务的索赔。如果政府或举报人指控我们违反了这些法律，可能会对我们产生实质性的不利影响，包括我们的股价。即使是一次失败的挑战也可能导致负面宣传，应对成本高昂，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响；

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1996年《健康保险可携带性和责任法》规定了实施欺诈任何医疗福利计划的计划的刑事和民事责任，并规定了保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面的义务，包括强制性合同条款。该法规还禁止故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述；

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联邦虚假陈述法禁止明知和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗保健福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述；

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根据ACA创建的《医生支付阳光法案》及其实施条例，要求根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划支付的特定药品、器械、生物制品和医疗用品制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生支付款项或其他“价值转移”有关的信息。所有这些报告的信息都是公开的；以及

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类似的州法律法规，如州反回扣法和虚假申报法，可能适用于涉及由非政府或第三方支付人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔，一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南。

因为它的广度 这些法律以及狭隘的法定例外和避风港，有可能使我们未来的一些业务 根据一项或多项此类法律，这些活动可能会受到挑战。努力确保我们与第三方的业务安排 遵守适用的法律和法规将涉及巨额费用。有可能政府当局会得出结论 我们的业务行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用的法律、法规或判例法 或其他医疗保健法律法规。根据这些法律发现的责任可能会产生重大的不利财务影响 对我们来说，这可能导致支付巨额罚款，并可能被排除在联邦医疗保健计划之外。我们将就以下问题咨询律师 这些法律和其他法律在我们的业务以及我们的销售、营销和其他活动中的潜在应用，并将真诚地 努力遵守这些规定。然而，鉴于他们的广泛影响和执法当局的日益重视，我们不能 向您保证，我们的某些活动不会受到质疑，也不会被视为违反了其中的一些法律。

报销

我们候选产品的销售 在美国，可能部分取决于第三方支付方可能在多大程度上支付候选产品的成本， 例如政府健康计划、商业保险和管理的医疗保健组织。这些第三方支付机构越来越多地 挑战医疗产品和服务的价格。此外，控制医疗费用已成为一项优先事项。 联邦和州政府之间的合作，而药品价格一直是这项努力的重点。美国政府、州立法机构 外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制 关于非专利产品的报销和替代要求。采取价格控制和成本控制措施， 而在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和 结果。如果这些第三方支付方不认为我们的候选产品与其他可用的产品相比具有成本效益， 在我们的候选产品获得批准后，他们可能不会覆盖我们的候选产品，作为他们计划下的一项福利，或者，如果他们这样做了，支付水平 可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的候选产品。

为了确保覆盖范围 和报销任何可能被批准销售的产品，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以便 证明产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA、EMA或其他产品所需的费用 可比的监管审批。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人的决定 为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。第三方报销 可能不足以使我们维持足够高的价格水平，以实现我们在产品上的适当投资回报 发展。

定价和报销 不同国家的计划差别很大。一些国家规定，药品只能在报销价格后才能销售。 已经达成一致。一些国家可能要求完成额外的研究，以比较特定产品的成本效益 目前可用的治疗方法的候选者。进行这样的研究可能是昂贵的，并导致我们商业化的延迟 努力。欧盟为其成员国提供了限制其国民医疗保险的药品范围的选项 系统提供报销和控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一个具体的价格 或者可以对销售该药品的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度 在市场上。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。 医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，越来越多的 对新产品的进入设置了很高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口 施加竞争压力，这可能会降低一个国家的定价。不能保证任何实行价格管制的国家 或药品的报销限制将允许我们的任何产品获得优惠的报销和定价安排。

任何产品的适销性 如果政府和第三方付款人不能提供足够的资金，我们获得监管部门批准的商业销售可能会受到影响 承保和报销。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计还会继续增加 药品定价的压力。覆盖政策、第三方报销费率和药品定价规定可能随时发生变化。连 如果我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，则不太有利 未来可能会实施覆盖政策和报销费率。

医疗改革

在美国，有 已经并将继续采取一些重要的立法举措来控制医疗成本。ACA是在美国颁布的 2010年3月颁布，其中载有可能降低药品盈利能力的规定，例如包括增加回扣 对于接受医疗补助药品返点计划的药品，将医疗补助返点扩大到医疗补助管理的医疗保健计划，强制折扣 对于某些联邦医疗保险D部分受益人，以及基于制药公司在联邦医疗保健销售中所占份额的年费 程序。

此外，其他立法机构 自ACA颁布以来，已经提出并通过了一些变化。这些变化包括将联邦医疗保险的支付总额减少到 自2013年4月1日起，每财年2%的供应商将继续有效，由于随后对法规的立法修订 直到2027年，除非国会采取额外行动；然而，根据CARE法案和随后的立法，这些削减 由于新冠肺炎疫情，从2020年5月1日到2022年3月31日暂停。2013年1月，《美国纳税人救济法》 2012年签署成为法律，其中包括减少向几个提供者支付的医疗保险，并增加了诉讼时效 政府向供应商追回多付款项的期限为三至五年。这些新法律可能会导致额外的减税 在联邦医疗保险和其他医疗保健资金方面，如果获得批准，这可能会对我们药品的客户产生实质性的不利影响，因此， 我们的财务运营。₃此外，最近有 政府对制造商为其商业产品定价的方式进行了更严格的审查。曾经有过 最近美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在带来 提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低药品成本 在医疗保险下，并改革政府计划的药品报销方法。FDA于2020年9月24日发布了最终规则， 自2020年11月30日起生效，为各州制定和提交来自加拿大的药品进口计划提供指导。此外，在11月 2020年20日，美国卫生与公众服务部(HHS)敲定了一项法规，取消了对降价的避风港保护 从制药商直接或通过药房福利经理向D部分下的计划赞助商提供资助，除非价格 减税是法律规定的。该规则还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及 为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排提供安全港。2022年8月16日，总裁·拜登 签署了2022年通胀降低法案，其中包括几项降低医疗保险患者处方药成本的条款， 包括医疗保险覆盖的药品的价格谈判要求，当药品价格上涨快于通胀时的回扣要求， 以及对联邦医疗保险D部分参保人的自付支出设置上限。在州一级，立法机构越来越多地通过立法 并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销 限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下， 旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。

尽管其中的一些， 和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法授权才能生效，国会表示 它将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

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提高临床试验信息的透明度；以及

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欧盟临床试验中所有参与者的安全标准更高。

一家临床诊所的授权 欧盟成员国的试验(第一阶段-第三阶段)需要通过欧盟门户网站提交CTA。该申请将由 审判原定进行的成员国的主管当局。进行申请和审批流程 各成员国根据《反恐报告》规定的合作制度。成员国国内法下的特殊性仍然存在 在某种程度上是适用的。一般而言，CTA应包括研究方案、非临床研究结果等文件 以及制造信息和分析结果。此外，发起人必须建议有关成员国中的一个国家提交报告 成员国。CTR旨在加快临床试验申请的验证和审查，因此提供了严格的最后期限。

营销授权

授权将产品上市 欧洲联盟成员国的产品按照以下四种程序之一进行：集中授权程序、相互授权程序、 承认程序、分散程序或国家程序。

通过下列生物技术过程之一开发的医药产品：

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例如，我们将拥有 遵守欧盟S严格的药物警戒或安全报告规则，根据该规则，授权后研究和 可以强加额外的监督义务。例如，其他要求与产品和原料药的制造有关 符合良好的生产实践标准。欧盟监管机构可能会进行检查，以核实我们是否符合适用的 我们将不得不继续花费时间、金钱和精力来保持遵守。不遵守欧盟的要求 关于安全监测或药物警戒，以及与为儿科人群开发产品有关的要求， 还可能在欧盟造成重大的经济处罚。同样，未能遵守欧盟的S要求。 关于保护个人个人数据，也可能导致重大处罚和制裁。个别欧盟成员国 如果我们不遵守当地适用的要求，也可能实施各种制裁和处罚。

制造

授权产品的制造 药品必须有单独的制造商许可证，必须严格遵守EMA的良好做法 制造实践，或cGMP，欧盟其他监管机构的要求和类似要求，其授权 用于药品生产、加工和包装以确保其安全性和身份的方法、设施和控制。环境管理协会 通过对设施进行强制性登记和对这些设施进行检查，执行其目前的cGMP要求。EMA可能已经 这些检查的协调作用，而执行这些检查的责任则由成员国主管当局承担 制造商落在谁的责任之下。不遵守这些要求可能会中断供应并导致延误， 意想不到的成本和收入损失，并可能使申请人受到潜在的法律或监管行动，包括但不限于 到警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或可能的民事和刑事处罚。

市场营销与促销

市场营销和促销 授权药品，包括行业赞助的继续医学教育和针对药品处方者的广告 欧洲联盟根据修订后的第2001/83/EC号指令严格管制所有人和/或普通公众。适用的法规 旨在确保营销授权持有者提供的有关其产品的信息真实、平衡和准确 反映EMA或授权成员国主管当局授权的安全性和有效性声明。未能做到 遵守这些要求可能导致负面宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和刑事后果 点球。

专利期延长

为了补偿 专利权人如果迟迟没有获得专利产品的上市许可，可以给予补充证书或SPC 将该特定产品的专营期延长最多五年。SPC的申请必须向相关专利提出 每个欧盟成员国的办事处和授予的证书仅在授予的成员国有效。必须提出申请 由专利所有人在欧盟授予第一个营销授权后六个月内(假设专利在 问题没有过期、失效或被撤销)或在授予专利后六个月内(如果授予了营销授权 第一个)。在SPCS的上下文中，术语“产品”是指用于一种 基本专利是指保护一种产品本身的专利，一种获得一种产品或一种产品的方法或方法。 一种产品的应用，该产品由其持有人为颁发证书的程序而指定。持续时间 专利申请日与第一次上市授权日之间的差额减去 五年，最长可达五年。

六个月的儿科延期 在专利权人实施了商定的儿科调查计划的情况下，可以获得SPC的授权产品信息 包括关于研究结果的信息，该产品在欧洲联盟的所有成员国获得授权。

联合王国

美国的撤军 王国(英国)退出欧盟于2021年1月1日生效，欧盟仍有27个成员国。截至2021年1月1日， 英国。是关于欧盟的“第三国”(受制于欧盟英国贸易协定的条款)和欧盟法律停止 直接在英国申请。然而，英国。保留了欧盟的监管制度，但进行了某些修改，作为独立的英国立法。 因此，英国。监管制度目前类似于欧盟的监管规定，但英国。可能会采用可能不同的更改后的法规 来自欧盟药品及其研究、开发和商业化的立法制度。为期两年，从一月份开始 2021年1月1日，英国通过了过渡性条款，即

除其他外

适用于向英国进口药品。和 依靠一定的EMA营销授权申请程序。

中国的临床测试 以色列

为了进行临床 在以色列进行人体试验，必须首先获得伦理委员会和该机构总经理的特别授权 按照实施的《人体临床试验指南》的要求，安排进行临床研究 根据不时修订的《以色列公共卫生条例(人体临床试验)》和其他适用的 立法。这些条例还需要以色列卫生部的授权，除非在某些情况下，而且在 基因试验、特殊生育试验和类似试验的情况，监督机构伦理的额外授权 委员会审议阶段。除其他事项外，机构伦理委员会必须评估可能获得的预期利益。 以确定它是否证明对人类受试者造成的风险和不便是合理的，委员会必须 确保对参与者的权利和安全以及收集的信息的准确性有适当的保护 在临床试验过程中。由于我们打算对某些候选产品进行部分临床研究 在以色列，我们将被要求获得道德委员会和我们打算进入的每个机构的总经理的授权。 进行我们的临床试验，在大多数情况下，来自以色列卫生部。

以色列卫生部

以色列外交部 管理医疗测试的Health已经采用了通常与FDA和EMA的协议相一致的协议，使其成为 在以色列进行的研究相对简单，以满足FDA和欧洲药品管理局的要求，从而使 医疗技术在以色列进行临床试验，以加速进入美国和欧盟的商业市场。许多成员 以色列医学界在他们选择的专业领域赢得了国际声誉，并定期进行合作， 在世界各地的领先医疗中心任教和讲课。以色列还与美国和美国签订了自由贸易协定 欧盟。

其他国家

除了法规之外 在美国、欧盟和以色列，我们受到管理临床试验和商业销售的各种其他法规的约束 以及在其他国家的药品分销。无论我们的产品是否获得FDA的批准，此类产品的批准都必须 由美国以外其他国家的可比监管机构获得，然后我们才能开始临床试验 或在这些国家销售该产品。审批程序因国家而异，时间可能更长也可能更短 超过了FDA批准的要求。管理进行临床试验和产品许可的要求有很大差异 国与国之间的联系。

我们和 我们的合作者必须在我们的商业化之前获得其他国家/地区政府机构的监管批准 这些国家的产品可能是严格的、昂贵的和不确定的。在加拿大和澳大利亚，监管要求和审批流程 原则上与美国的类似。例如，在加拿大，候选药品受 《食品和药品法》及其颁布的规则和条例，由加拿大卫生部执行。在开始临床之前 如需在加拿大进行临床试验，申请人必须完成临床前研究，并向加拿大卫生部提交临床试验申请。备案后 临床试验申请，申请人必须获得不同的批准授权才能继续进行第一阶段临床试验， 然后可以导致第二阶段和第三阶段的临床试验。获得监管部门批准在加拿大将一种新药商业化，一种新药 提交文件或NDS必须提交给加拿大卫生部。如果NDS证明该产品是根据法规开发的 当局的规章制度和指导方针，并表现出良好的安全性和有效性，并获得良好的风险/收益 分析，加拿大卫生部发布了一份合规通知，允许申请人销售该产品。设施、程序、操作 和/或产品检测须接受加拿大卫生部和卫生产品和食品科检查局的定期检查。在……里面 此外，加拿大卫生部还进行批准前和批准后的审查以及工厂检查，以确定系统是否合规 符合加拿大良好的生产规范、药品机构许可要求等食品和药品条例的规定。

外国政府也有 严格的审批后要求，包括与制造、标签、报告、记录保存和营销有关的要求。失败 严格遵守这些持续的要求可能会导致政府对产品、我们的公司和/或我们的代表采取行动。

相关事项

不时地，立法 在政府机构起草、引入和通过，这可能会显著改变管理批准的法定条款， 受FDA、EMA、以色列卫生部和其他适用法规监管的产品的制造和营销 我们受制于的身体。此外，法规和指导意见经常被国家机构以下列方式修订或重新解释 这可能会对我们的业务和我们的候选产品产生重大影响。无法预测这样的立法改革是否会 无论是FDA、EMA还是以色列卫生部的法规、指南或解释都会发生变化，或者会产生什么影响 这样的变化，如果有的话，可能是。我们可能需要调整我们的业务、候选产品和产品，以适应未来发生的变化。

C.组织结构

我们的公司结构包括 Can-Fite和我们的全资子公司Can-Fite Biophma Europe在法国注册成立。

D.财产、厂房和 装备

我们的总部设在拉马特 甘，以色列。我们以每月4,000新谢克尔(按以色列银行2023年12月31日汇率计算为1,102美元)租用办公空间。自.起 2023年12月31日，我们没有任何支付租金的义务。

项目 4A.

未解决的员工意见

不适用。

项目 5.

经营与财务回顾与展望

本节中的信息 应与我们从F-1页开始的合并财务报表和相关附注以及相关信息一起阅读 包括在本年度报告20-F表格的其他部分。我们的财务报表按照美国公认会计准则编制。我们坚持认为 我们的会计账簿和记录都是美元，我们的职能货币是美元。在此提供的某些金额可能 由于四舍五入，不是总和。

概述

我们 是一家临床阶段的生物制药公司，开发用于治疗的口服生物可用小分子治疗产品 癌症、肝脏和炎症性疾病以及勃起功能障碍。我们还在开发大麻成分的具体配方。 用于治疗癌症、炎症、自身免疫和代谢性疾病。我们的平台技术利用与GI相关的蛋白质 A3腺苷受体，或A3AR，作为治疗靶点。A3AR在病理性体细胞中高表达，如炎性和 并且在正常细胞中低表达，这表明该受体可能是药物干预的特定靶点。 我们的候选药物是针对A3AR的合成的、高度特异的激动剂和变构调节剂。

我们的 产品流水线是基于Pnina Fishman博士的研究，他调查了一项临床观察，即可以发现肿瘤转移 在大多数身体组织中，但很少在肌肉组织中发现，肌肉组织约占人体体重的60%。菲什曼医生的 研究表明，横纹肌肉组织抵抗肿瘤转移的一个原因是肌肉细胞释放小分子 它们与A3AR结合具有高选择性。作为她研究的一部分，菲什曼博士还发现A3AR具有显著的表达 在肿瘤和炎性细胞中，而正常细胞低表达或不表达该受体。A3AR激动剂和变构调节剂， 目前，我们的候选药物以高选择性和亲和力与A3AR结合，并在与受体起始结合时结合 导致肿瘤和炎症细胞的凋亡或程序性细胞死亡的下游信号转导通路 抑制炎性细胞因子。细胞因子是由细胞产生的蛋白质，它与免疫系统的细胞按顺序相互作用。 来调节身体对疾病和感染的反应。过度生产或不适当地生产某些细胞因子 身体会导致疾病。此外，我们的产品候选还可以诱导粒细胞等阳性细胞因子的产生 集落刺激因子(G-CSF)和脂联素与药物的化学保护和护肝作用有关 关于肝脏

我们的 候选产品CF101、CF102和CF602正在开发中，用于治疗肿瘤和炎症性疾病以及勃起功能障碍。 CF101，也被称为Piclidenoson，是治疗牛皮癣的临床开发的晚期阶段。CF102，也称为 Namodenoson正在被开发用于治疗肝细胞癌，在美国有这一适应症的孤儿药物名称， 欧洲。Namodenoson被FDA授予晚期肝癌患者的快速通道称号。他没能通过一线治疗。纳莫登诺松 基于临床前研究结果显示抗胰腺癌生长强劲，也正在开发用于治疗胰腺癌的药物。 由于Namdenoson的肝脏保护作用，它也被开发用于治疗NASH(也称为MASH)。CF602是 我们的第二代变构药物候选用于治疗勃起功能障碍，已显示出治疗勃起功能障碍的疗效 临床前研究中的勃起功能障碍，我们正在研究针对A3AR的其他化合物，用于治疗勃起功能障碍 功能障碍。临床前研究表明，我们的候选药物具有治疗其他炎症性疾病的潜力，如克罗恩氏症 疾病、前列腺癌等肿瘤性疾病、JC病毒等病毒性疾病、肥胖症和洛威综合征。 

我们 相信我们的候选药物流水线代表着一个重要的市场机会。例如，根据iHealthcare Analyst的数据， 预计到2025年，牛皮癣药物市场的价值将达到113亿亿。根据DelveInsight的数据，八国集团国家的肝癌药物市场 (美国、德国、法国、意大利、西班牙、英国、日本和中国)预计到2027年将达到38美元的亿。

我们 已经从莱顿大学获得了A3AR的变构调节器CF602的许可。此外，我们还获得了以下产品的授权 我们目前正在寻求的适应症的候选人：

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Piclidenoson用于治疗(I)加拿大Cipher PharmPharmticals或Cipher的牛皮癣，(Ii)西班牙、瑞士和奥地利的Gebro Holding或Gebro的牛皮癣，(Iii)中国(包括香港、澳门和台湾)的CMS Medical或CMS的牛皮癣，(Iv)韩国的京宝制药有限公司的牛皮癣，(V)中东欧的Ewophma AG或Ewophma的牛皮癣，以及(Vi)狗和猫对Vetbiolix的伴生动物的骨关节炎。

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CF602其他项目直接项目总成本不包括间接项目成本和间接管理费用，如工资和相关费用(包括基于股票的补偿)、设施、折旧和知识产权减值，这些都在我们财务报表的研发费用总额中。从我们一开始到现在 2023年12月31日，我们已经产生了大约14620美元的研发费用万。我们预计会有很大比例 我们未来的研究和开发费用将用于支持我们目前和未来的临床前和临床开发 项目。由于临床前和临床开发过程本身的不可预测性，以及我们的早期阶段 临床前产品开发项目，我们无法确定地估计我们将在继续开发中产生的成本。 我们正在开发的潜在商业化候选产品。临床开发时间表，成功的可能性 而且开发成本可能与预期有很大不同。我们预计将继续在临床前研究中测试我们的候选产品 用于毒理学、安全性和有效性，并为每个候选产品进行额外的临床试验。如果我们不能进入 在后期临床试验开始前就任何候选产品订立外发许可安排，我们可 我们自己为候选产品的试用提供资金。

当我们目前专注于 在推进我们的每个产品开发项目时，我们未来的研发费用将取决于临床的成功 每个候选产品的评估，以及对每个候选产品的商业潜力的持续评估。另外，我们不能 以任何程度的确定性预测哪些候选产品可能会受到未来的外部许可安排的影响，当这种外部许可安排 我们会确保作出安排，以及这些安排会在多大程度上影响我们的发展计划和资本需求。

当我们从以下方面获得结果时 临床试验，我们可能会选择停止或推迟某些候选产品或项目的临床试验，以便集中我们的 更有前途的候选产品或项目的资源。由我们或我们的被许可方完成临床试验可能需要几年时间 或更多，但时间长度通常根据候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途而有所不同。

临床试验的成本 由于临床开发过程中出现的差异，在项目的整个生命周期中可能会有很大的差异，其中包括：

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纳入临床试验的地点数目；

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招收合适病人所需的时间长短；

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参加临床试验的患者人数；

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患者随访时间长短；

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候选产品的开发阶段；以及

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候选产品的有效性和安全性。

我们希望我们的研究和 随着我们临床试验和临床前工作的不断推进，未来的开发费用将在目前水平的基础上增加 产品开发和在一定程度上我们许可新的候选产品。完成临床试验和寻求的漫长过程 对我们的候选产品进行监管审批需要花费大量资源。完成临床工作的任何失败或延迟 试验或获得监管批准可能会导致产品收入的延迟，并导致我们的研究和开发 费用增加，进而对我们的运营产生实质性的不利影响。由于上述因素，我们不会 能够肯定地估计我们何时会确认我们项目的任何现金净流入。

一般和行政费用

一般和行政 支出主要包括对执行和运营职能的雇员的补偿，包括会计、财务、法律、 业务发展、投资者关系、信息技术和人力资源。其他重大的一般和行政费用 包括设施费用、外部会计和法律服务的专业费用、差旅费用、保险费和折旧。

财务支出和收入

财务支出和收入 包括我们的现金和现金等价物赚取的利息；银行手续费和其他交易成本；因以下原因产生的费用或收入 新谢克尔和其他货币的波动，其中我们的部分资产和负债是以美元计价的 (我们的功能货币)。

关键会计政策和估算

我们的会计政策和 它们对我们财务状况和经营结果的影响在我们经审计的综合财务报表中有更全面的描述。 包括在本年度报告20-F表格的其他部分。按照已发布的美国公认会计原则编制财务报表 财务会计准则委员会(FASB)要求管理层在某些情况下做出估计和假设 影响报告的资产和负债数额、收入和费用以及或有资产和负债的披露。这些 在考虑了过去和当前的事件和经济状况后，根据我们的最佳判断来编制估计。虽然管理层认为 所评价的因素为制定和应用健全的会计政策提供了有意义的依据，这是管理层无法保证的 估计将始终与实际结果一致。此外，我们在准备此类文件时所依赖的某些信息 估计数包括内部生成的财务和运营信息、外部市场信息(可用时和必要时)。 从与第三方专家磋商中获得的信息。实际结果可能与这些估计不同，并可能有材料 对我们报告的结果产生不利影响。

股权成本--已结算 在综合损失表中确认的交易，连同相应的权益增加，在此期间 服务应得到满足，直至相关雇员或其他服务提供者完全有权获得 颁奖典礼。

如果我们修改条件 在授予权益工具的情况下，任何增加公允价值总额的变更都会产生额外费用。 或在修改日期对雇员或其他服务提供者有利。

近期发布的会计公告

A.行动结果

截至2023年12月31日的年度与截至12月31日的年度的比较 2022年3月31日

收入

截至该年度的收入 2023年12月31日为74美元万，与截至12月31日的一年的81美元万相比，减少了7美元万，或8.6%， 2022年收入减少的主要原因是确认了Ewophma分配项下收到的预付款的较低部分 2021年签订的协议，以及根据分销协议从Gebro、Chong Kun Dung PharmPharmticals收到的较低部分预付款， 和密码制药公司。

研发 费用

研发费用 截至2023年12月31日的一年，万为598美元，与当年的776美元万相比，减少了178美元，降幅为22.9% 截至2022年12月31日。截至2023年12月31日止年度的研究及发展开支主要包括相关开支 随着Piclidenoson治疗银屑病的第三阶段研究和正在进行的两项Namodenoson研究的完成，a阶段 3项晚期肝癌的治疗研究和NASH的20期亿研究。减少的主要原因是费用减少。 与Piclidenosnon有关。

一般和行政 费用

有关以下内容的信息 与我们的许可协议相关的收入和费用，请参阅“项目4.公司信息-b.业务概述-外发-许可” 和经销协议“，项目4.关于公司的信息--b.许可协议中的业务概述” 和“项目5.经营和财务回顾及展望--收入”。

开发药物，进行 临床试验和产品商业化是昂贵的，我们将需要筹集大量额外资金来实现我们的战略 目标。尽管我们相信，截至本年度报告20-F表格发布之日，我们现有的财务资源将 足以满足我们预计的现金需求，至少在未来12个月内，我们将需要大量的额外资金 为我们的运营提供资金。在可接受的条款下，可能无法获得额外的融资(如果有的话)。我们未来的资本需求 将取决于许多因素，包括：

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开发我们的候选产品所需的研发投资水平；

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我们的候选产品未能获得监管部门的批准或取得商业成功，包括Piclidenoson、Namodenoson和CF602；

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我们早期候选产品的临床前研究和临床试验的结果，以及如果临床前结果支持，启动临床试验的任何决定;

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对进入临床试验的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果;

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我们与我们的任何候选产品合作或再授权的能力;

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准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们已颁发的专利以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本；

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如果我们的任何候选产品获准销售，则商业化活动的成本，包括营销、销售和分销成本;

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我们的候选产品和我们成功商业化的任何产品的制造成本;

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现金流

以下表格集 第四个选定期间的现金流信息：

Year ended December 31,

以千为单位的美国美元

3-5年

多过

5年

莱顿大学的里程碑

汽车租赁义务

总