アメリカ合衆国

証券取引委員会

ワシントン D. C. 20549

表格10-K

(Mark（ 1 ）

2023年12月31日までの財政年度

OR

移行期間中から トゥ

委員会ファイル番号： 001 — 41942

Fractyl Health， Inc.

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

登録者の電話番号 （ 市外局番を含む ） ： （781） 902 — 8800

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

同法第12条(G)に基づいて登録された証券：

ありません

(クラス名)

登録者が証券法第 405 条で定義されている、よく知られた経験豊富な発行者であるかどうかをチェックマークで示します。はい ↓ ↓ NO 」と

登録者が同法第 13 条または第 15 条 （ d ） に基づいて報告書を提出する必要がない場合は、チェックマークで示します。 はい NO

登録者が （ 1 ） 過去 12 ヶ月間に 1934 年の証券取引法第 13 条または第 15 条 （ d ） によって提出されるすべての報告書を提出したかどうか （ または登録者がそのような報告書を提出することを要求されたそれより短い期間 ） 、および （ 2 ） 過去 90 日間にそのような提出要件の対象となっていたかどうかをチェックマークで示す。 はい ↓ ↓ NO 」と

登録者が、規則 S—t の規則 405 （ 本章 § 232.405 ） に従って提出する必要があるすべてのインタラクティブデータファイルを、以前の 12 ヶ月間 （ または登録者がそのようなファイルを提出する必要があったそれより短い期間 ） に電子的に提出したかどうかをチェックマークで示します。 はい 」と NO ↓ ↓

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する↓ ↓

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる↓ ↓

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する↓ ↓

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す↓ ↓

登録者がシェル会社であるかどうかをチェックマークで示します （ 同法規則 120 億 2 で定義されています ） 。 はい ↓ ↓ NO 」と

登録者は、直近の第 2 四半期の最終営業日時点で公開会社ではなかったため、その日時点で非関連会社が保有する議決権および無議決権普通株式の総市場価値を算出することはできません。

2024 年 3 月 15 日現在、登録者の発行済普通株式の株数は 47，878，269 株です。

引用で編入された書類

ない。

表OF含有量

陳述の基礎

文脈で別段の要求がある場合または別段の指示がある場合を除き、「 Fractyl 」、「 Fractyl Health 」、「当社」、「当社」および「当社の事業」は、 Fractyl Health， Inc. およびその子会社を指します。

連結財務諸表には、 Fractyl Health ， Inc. の決算が含まれます。当社の財務諸表は、米国で一般的に認められている会計原則、すなわち GAAP に従って作成されています。会計年度は毎年 12 月 31 日に終了します。2023 年と 2022 年については、それぞれ 2023 年 12 月 31 日に終了する年度と 2022 年 12 月 31 日に終了する年度を指します。直近の会計年度は 2023 年 12 月 31 日に終了しました。

このフォーム 10—k の年次報告書に含まれる特定の金額、パーセンテージおよびその他の数字は、四捨五入調整の対象となっています。このフォーム 10—k の年次報告書に含まれるパーセンテージ金額は、すべての場合において、丸められた数値に基づいて算出されたものではなく、丸め前の数値に基づいて算出されたものです。このため、本フォーム 10—k の年次報告書のパーセンテージ金額は、本フォーム 10—k の年次報告書の他の部分に記載されている連結財務諸表の数値を用いて同じ計算を行った場合と異なる場合があります。フォーム 10—k のこの年次報告書に表示されるその他の金額は、丸めにより合計されない場合があります。

商標および商名

このForm 10-k年度報告書には、Revita、Rejuva、および私たちのロゴを含むが、これらは私たちの財産であり、適用される知的財産法によって保護されている私たちの商標と商号が含まれている。このForm 10-k年次報告書には、他社の商標、商号、サービスマークも含まれており、これらはそれぞれの所有者の財産である。便宜上、本年度報告でForm 10−k形式で言及された商標、商標およびサービスマークは、ラベルまたはSm記号を有さない可能性があるが、このような参照は、私たちまたは適用すべての人が、適用法によって許容される最大範囲内で、これらの商標、商標およびサービスマークに対する私たちまたはその権利または任意の適用許可者の権利を主張しないことを意味するものではない。私たちは、他の当事者の商標、商号、またはサービスマークを使用または表示することを意図しておらず、そのような使用または表示は、これらの他の当事者との関係を示唆する、または私たちへの裏書きまたはスポンサーとして解釈されるべきではない。

業界やその他のデータ

このForm 10-k年度報告書には、我々自身からの内部推定および研究、および独立した第三者による業界および一般出版物、および研究調査および研究からの業界、市場および競争地位データが含まれている。業界出版物、研究、および調査は一般的に、それらは信頼できると思われるソースから得られることを示している。私たちの内部データと推定は、貿易·商業組織および私たちの市場の他の連絡先から得られた情報と、私たちの経営陣の業界状況の理解に基づいています。経営陣はわが社内研究の正確性に責任を負い、これらの情報が信頼でき、市場定義が適切であると信じている。第1部1 A項で述べた要因を含む様々な要因により、我々が経営している業界は高度な不確実性とリスクに直面しているリスク要因それは.これらの要素と他の要素は、結果が独立した第三者と私たちが推定した結果とは大きく異なる可能性がある。

フォワード · ロー王は宣言した

このフォーム 10—k の年次報告書には、実質的なリスクと不確実性を伴う将来の見通しに関する記述が含まれています。本年次報告書のフォーム 10—k に含まれる歴史的事実の記述以外のすべての記述 （ 当社の将来の事業結果および財務状況、事業戦略、将来の製品、製品承認、研究開発費用、将来の収益、時期および成功の可能性、将来の事業に関する経営計画および目標、期待される製品および見通しの将来の結果に関する記述を含む。経営の計画と目的は将来見通しの記述です。これらの記述には、既知および未知のリスク、不確実性およびその他の重要な要因を含み、当社の実際の結果、業績または業績が将来の結果、業績または業績によって表明または暗示されるものと大きく異なる可能性があります。

場合によっては、「予想する」、「信じる」、「熟考する」、「継続する」、「推定する」、「期待する」、「意図する」、「可能」、「計画する」、「潜在的」、「予測する」、「計画する」、「計画する」、「すべき」、「目標する」、「目指す」、「目指す」、または「目指す」などの用語、またはこれらの用語または類似の表現の負の用語によって、将来見通しに関する記述を識別することができます。すべての将来見通しステートメントにこれらの言葉が含まれているわけではありません本フォーム 10—k の年次報告書に含まれる将来の見通しに関する記述には、以下の記述が含まれますが、これらに限定されません。

これらの展望的な陳述は主に、私たちの現在の私たちの業務、私たちが経営している業界、および私たちの業務、財務状況、経営結果、および見通しの財務傾向の期待と予測に基づいており、これらの展望的な陳述は未来の業績や発展の保証ではない。これらの展望的陳述は、本年度報告10−k表までの日付のみを代表し、第1の部分1 Aに記載されたいくつかのリスク、不確定要因、および仮定の影響を受ける可能性があるリスク要因そして本年度報告10-k表の他の部分。展望性陳述は、リスクおよび不確実性の影響を固有に受けているので、いくつかのリスクおよび不確実性は予測または定量化できないので、未来のイベントの予測として、これらの前向き陳述に依存してはならない。著者らの展望性陳述に反映された事件と状況は実現できない或いは発生できない可能性があり、実際の結果は展望性陳述中の予測結果と大きく異なる可能性がある。法的要件が適用されない限り、私たちは、任意の新しい情報、未来のイベント、または他の理由による、本明細書に含まれる任意の前向きな陳述を公開または修正するつもりはありません。

さらに、「我々は信じている」という記述および類似の記述は、関連する主題に関する当社の信念および意見を反映しています。これらのステートメントは、フォーム 10—k の本年次報告書の日付時点で当社が入手可能な情報に基づいています。そのような情報は、当社がそのようなステートメントの合理的な基礎を形成すると考えていますが、そのような情報は限定的または不完全である可能性があり、当社が潜在的に入手可能なすべての関連情報について網羅的な調査またはレビューを行ったことを示していると読まれるべきではありません。これらの記述は本質的に不確実であり、過度に信頼しないよう警告します。

概要 RISK因子

当社の事業は、第 1 部第 1 A 項に記載されているものを含む多くのリスクおよび不確実性にさらされます。 リスク因子.当社の普通株式に投資する際には、これらのリスクや不確実性を慎重に考慮してください。当社の事業に影響を与える主なリスクおよび不確実性は以下のとおりです。

パ.パRT I

項目1.B役に立つ。

私の会社

我々は代謝療法会社であり，2型糖尿病や肥満を含む代謝性疾患を治療する新しい方法の開発に専念している。過去50年間に治療方面で進展を得たにもかかわらず、2型糖尿病(T 2 D)と肥満は依然として発病率と死亡率が急速に増加する主要な駆動要素である。疾病コントロールセンターと国際糖尿病連合会のデータによると、アメリカでは約10000人の患者が糖尿病前期と/或いは肥満症を患っており、また2，500万人の患者が薬物治療を受けている。2022年、血糖および体重をコントロールするための薬剤では、年間6.5億ドルの医薬品支出が推定されており、これらは長期服用が必要な薬剤によるものであり、これらの薬剤は潜在的な疾患の進展を変えることができない。高効力のグルカゴン様ポリペプチド1受容体アゴニスト(GLP−1 RA)は現在，血糖を低下させ，体重を減少させ，心血管死亡の予防に用いることができる。しかしボロンスキーが行った回顧的な研究は人を待つそれは.2012年7月から2019年1月までの医療クレームデータを分析すると、GLP−1 RA(すなわちサイード、ドナペプチドまたはエセナペプチド徐放剤)を毎週服用している多くの患者は12カ月後に治療を中止した。これらの薬剤の中止は，礼来社がチチパティを用いたSurmount−4研究やノボノドによるSemagluideによるStep−1拡張研究に見られるように，新陳代謝益の喪失や体重リバウンドを直ちに招くのが一般的である。まだ満たされていない需要は，現在，毎日や毎週の薬物治療を必要とすることなく，一時的な降糖やダイエット戦略から代謝健康を持続的に維持できる方法に変化していると考えられる。持続的な疾患修正療法の開発を目指し，T 2 Dや肥満の臓器レベルの根本的な原因に対して，生涯治療を必要とせずに長期的な新陳代謝健康維持を提供することを目的としている。

人類代謝性疾患の駆動における腸管の作用の日々形成された共通認識は著者らの創始者に斬新で差別化された疾病修正療法を設計させ、患者看護を管理から潜在疾病の予防と緩和に推進することを目的としている。REVITA DMRシステム、あるいはREVITA、著者らの主要な候補製品は、持続的に十二指腸機能障害を改善することを目的とした外来プログラム療法であり、これは高脂肪と高糖飲食の主要な病理結果であり、人類のT 2 Dと肥満を引き起こすことができる。十二指腸は人類の食物摂取に対する代謝反応を調節し、現代の飲食は十二指腸粘膜機能失調を招く。これは生理信号の変化を招き、それによって血糖コントロールと満腹感に影響を与える。REVITAシステムは水熱アブレーション機能が失調した十二指腸粘膜を通じて持続性と重複可能な代謝改善を実現し、十二指腸病理とその後の代謝性疾病の進展に直接対応することを目的としている。REVITA DMRプログラムは全体的に耐性が良好であり，T 2 D患者の対照研究では術後2年間の持続的な血糖降下と体重維持を示し，これらの患者は何らかの抗糖尿病薬やADAを服用しているにもかかわらず生活様式相談を受けているにもかかわらず十分にコントロールされていないことが観察された。著者らはすでに1つの広範な臨床計画をスタートし、糖尿病前期と肥満から長期効果のインシュリン治療を受ける末期T 2 D患者までの一連の患者の多くの臨床研究の中でRevitaを評価することを目的とした。著者らはすでにアメリカ食品と薬物管理局(FDA)の突破的な設備認証を得て、REVITAは十二指腸粘膜に対して水熱アブレーション、或いはREVITA DMRプログラムを行い、血糖コントロールを改善し、そして長期効果インシュリンコントロールが良くないT 2 D患者のインシュリン需要を除去することができる。

我々は現在，我々の重要な研究である1を登録しており，T 2 Dコントロールが不十分な患者では，毎日3種類ものADAとインスリンを服用しているにもかかわらず研究を行っている。私たちは2024年上半期に登録を完了し、2024年第4四半期にバックラインデータを報告する予定だ。また，GLP−1 RA治療を受けた後に体重が少なくとも15%低下し，GLP−1 RAを中止して体重回復しない肥満患者の体重維持のためのRESTEST−1研究と呼ばれるREVITAを2部からなる平行行列，ランダム，開放ラベルの臨床研究で評価する予定である。私たちは2024年第1四半期にIDEに対するFDAの承認を得て、キーとなるREST-1研究を開始しました。我々は，2024年下半期にこの研究を開始し，オープンラベルキューの更新を報告し始める予定であり，これをDisplay-1キューと呼ぶ.REVITAはヨーロッパで不十分なT 2 D患者の制御のために承認された。2022年上半期にドイツで精算を受けた後、私たちはパイロットビジネスを開始し、実世界登録研究を行った。

また、新しい局所投与アデノ関連ウイルス （ AAV ） 、膵臓遺伝子療法 （ PGTx ） プラットフォームである Rejuva も開発中です。Rejuva は、 T 2 D と肥満患者の膵島細胞の代謝ホルモン機能を持続的に変化させることにより、 T 2 D と肥満の長期寛解を可能に設計されています。前臨床ヘッドツーヘッド試験では、グルカゴン様ペプチド 1 、または GLP—1 の PGTx 候補は、セマグルチド （ Ozempic および Wegovy の有効薬 ） と比較して血糖制御の改善、 T 2 D 進行の遅延および体重の減少を実証しました。

FDA 承認 GLP—1 RA 。これらの結果は、膵臓の疾患部位における代謝治療の潜在的な利点を浮き彫りにしていると考えられます。膵臓遺伝子療法へのアプローチは、腸を局所的かつ正確に標的とする独自のデリバリーシステムを開発する専門知識によって可能になります。当社は、 T 2 D 治療用として初めて指名された GLP—1 PGTx 候補である RJVA—001 の IND または IND 相当の試験を 2024 年後半に完了する予定です。RJVA—001 の IND または IND 相当品が承認されれば、 2025 年上半期にヒトでの最初の試験を開始する予定です。

Revita と Rejuva は、承認されれば、 T 2 D と肥満のスペクトルにわたる治療に革命をもたらし、代謝疾患の長期回帰に関する主要なステークホルダーの臨床的および経済的関心を整合させ、その可能性を最大限に発揮し、世界的に代謝疾患の負担を大幅に軽減する可能性があります。

私たちの発展のパイプは

Revita と Rejuva の PGTx 候補の開発パイプラインは、 T 2 D と肥満の大規模な市場適応をターゲットとし、慢性症状管理から代謝疾患の臓器レベルの根本原因を標的とした疾患改変療法への治療転換を目指しています。以下の表は、インスリンによる進行型 T 2 D から肥満および糖尿病前症までの代謝疾患のスペクトルにわたる当社の開発パイプラインと潜在的な臨床機会を要約しています。

* レヴィタは、長時間作用インスリンで不十分にコントロールされている T2D 患者における血糖制御を改善し、インスリン必要性を排除するための十二指腸粘膜の水熱切除のためのブレークスルーデバイスの指定を取得しました。Revita は、経口および / または注射可能なグルコース降下薬および / または長期投与にもかかわらず、不十分に制御された T 2 D 患者の血糖制御の改善のために 2016 年に EU および英国から CE マークを取得しました。作用インスリン； * * 当社の Rejuva 遺伝子療法プラットフォームの下にある製品候補は、第 1 相、第 2 相および第 3 相の臨床試験を受けます * * Revitalize—1 試験は、最大 3 回の ADA と毎日インスリンを投与しているにもかかわらず、不十分に制御された T 2 D 患者を対象とした重要な試験です。 * * * PMA が承認された場合； * * * * IND の承認を対象としています。

IND = FDA または同等の規制機関による試験用新薬申請、 IDE = FDA または同等の規制機関による試験用機器免除、 FIH = ヒト初使用、 PMA = 上市前承認

何が私たちを特別なものにするのか

私たちのビジョンは、代謝疾患の予防と排除を可能にする変革療法を開発することです。当社は、腸と膵臓を標的とした代謝疾患を治療するための疾患修飾療法の開発に注力しており、この新しいアプローチの普及を促進し、患者と医療システムの体験向上の約束を提供し、医療システムのコスト削減を可能にしています。当社のビジョンは以下の強みによって支えられていると考えています。

代謝疾患の深い理解に基づく新しいアプローチを開拓

代謝疾患の臓器レベルの根本原因を標的とした疾患改変療法の開発に先駆けてまいります。私たちのアプローチは、 10 年以上にわたる研究と独立して公表された裏付け的な臨床エビデンスの蓄積に基づいて構築されており、腸と膵臓は T 2 D と肥満の検証された未開発の標的です。目指します

代謝フィットネスに必要な重要な臓器の健康を回復 · 維持し、患者の代謝疾患の負担を軽減します。

長期的代謝的利益を提供する疾患修飾療法の開発と T 2 D と肥満における治療パラダイム転換の可能性

当社の Revita プログラムと Rejuva プログラムは、十二指腸と膵臓の機能障害をそれぞれ標的として設計されており、単回投与から長期的な代謝効果をもたらします。このため、 Revita と Rejuva は、 T 2 D と肥満を、予防と寛解を含む現在利用可能な治療法では対処できないと考えられている方法で標的とする可能性を秘めています。具体的には、 Revita は T 2 D の発症と体重増加の予防に重要な役割を果たす可能性があります。一方、 Rejuva は T 2 D の寛解を促進し、持続的な体重減少を達成する可能性があります。

臨床開発への厳格なアプローチ

Revita 臨床プログラムは、 Revita の開発を進め、 T 2 D と肥満のスペクトルにわたるバックボーン処置療法になる可能性を可能にすることを目的としています。これまでに、複数の臨床試験で 300 人以上の患者を対象に Revita を評価し、 500 年以上の患者年曝露データ、良好な忍容性データ、および良好な血糖制御および体重維持データを観察してきました。GLP—1 PGTx 候補を備えた当社の Rejuva プラットフォームは、小型および大型動物モデルで評価されています。 離体する マウスとヒトの島a の頭対頭前臨床試験において db / dB マウスモデル、 RJVA—001 のヒト GLP—1 トランス遺伝子配列は、 FDA 承認の GLP—1 RA であるセマグルチドと比較して、グルコース制御と体重増加の予防を改善することを実証しました。 当社は、 Revita との豊富な臨床経験を活用し、 Rejuva PGTx 候補の臨床計画を参考にする予定です。

患者、紹介医師、提供者、支払者などの主要なステークホルダーの関心の整合

Revita と Rejuva は、承認されれば、 T 2 D と肥満における現在の標準治療と比較して疾患管理の負担を軽減しながら、臨床的および経済的利益をもたらす可能性があると考えています。両プログラムとも、 T 2 D と肥満の治療に関与する主要なステークホルダー間で広く関心を合わせる可能性を秘め、これらのグループに以下の利益をもたらす可能性があると考えています。

代謝疾患における患者ケア向上のためのミッションを共有する目的のリーダーシップチーム

著者らの多元化したチームはマーケティング、製品開発と治療専門知識を結合し、治療開発において150年を超える集団経験を持っている。我々の使命は，患者や衛生系の代謝性疾患を逆転させる可能性のある新たな疾患修正療法を開発することである。私たちのチームは絶えず私たちの知識体系を推進し、拡張して、私たちの治療重点領域で科学のリードを確立し、維持するために努力している。我々は，代謝性疾患，内分泌シグナル，内視鏡検査に先行する専門家コンサルタントと協力することでこれを行っている。これらの持続的努力の一部として，代謝性疾患分野の学術や科学の専門家からなるグループであるERASE T 2 Dワーキンググループも招集され，T 2 Dにおける腸管の役割の理解を発展させる際に重要なコンサルタントとなっている。ERASE T 2 Dワーキンググループは私たちの最高経営責任者Harith Rajagopalan万博士とアラン·チェリントン博士が共同で議長を務め、アメリカ糖尿病協会の総裁であり、アメリカ糖尿病協会バンティン賞の受賞者でもあります

科学的業績。消去タスクフォースの他のメンバーには、 Geltrude Mingrone 万. D. 、Ph. D 、デビッド · ダレシオワン. D，Randy Seeley 博士

成長戦略

私たちの使命は、代謝疾患の予防と排除のための変革療法を開発することです。この目標を達成するために、以下の戦略を講じます。

T 2 D と肥満のスペクトルにわたる Revita の実践を変えるエビデンスレベルの確立

著者らは徐々に監督管理の承認を得た方法は、最初にT 2 Dの中で満足されていない最も需要の高い患者、即ち長時間作用型インシュリン治療を受けた患者と肥満患者に焦点を当て、その後T 2 D早期段階の患者とハイリスク糖尿病前期患者に進展する。2021年3月、複数のADAおよびインスリンを服用してもT 2 Dを完全にコントロールしていない患者に関するREVITAの重要な臨床研究であるREVITA-1を開始し、2024年第4四半期にTOPLINEデータを発表する予定である。成功すれば、著者らはFDAに発売前承認申請、すなわちPMAを提出し、Revitaにインスリンコントロールが不十分なT 2 D患者の血糖コントロールを改善させるつもりである。われわれはまた，GLP−1 RA治療後に少なくとも15%体重が低下し，GLP−1 RAの中止を希望して体重が回復していない肥満患者の体重維持のための2つの部分，平行列，ランダム，開放ラベルの臨床研究でRevitaを評価する予定である。私たちは2024年第1四半期にIDEに対するFDAの承認を得て、キーとなるREST-1研究を開始しました。我々は，2024年下半期にこの研究を開始し，オープンラベルキューの更新を報告し始める予定であり，これをDisplay-1キューと呼ぶ.私たちのREVITA臨床計画は全面的な臨床証拠を提供し、REVITAをT 2 D血糖コントロール、肥満体重維持とT 2 D予防のための疾病修正プログラム療法の潜在力として支持すると信じている。

T 2 D と肥満の長期寛解を可能にする Rejuva 遺伝子療法プラットフォームを開発

当社は、 T 2 D と肥満の治療と負担の大幅な軽減というコア戦略をさらに推進するため、 Rejuva 遺伝子療法プラットフォームを開発しています。当社の Rejuva 遺伝子治療プラットフォームは、 T 2 D のインスリン不全症の根本原因である機能不全の膵 β 細胞を標的とした遺伝子治療候補を投与する新しい研究用膵臓デリバリーデバイスを利用しています。標的にされた低用量の遺伝子治療薬の正確な機械的および分子的封じ込めは、膵臓における遺伝子治療の使用と今日の全身性 GLP—1RA 薬の使用を制限する課題の多くに対処できると考えています。2024 年後半に RJVA—001 の IND 実現試験、または同等の試験を完了する予定です。RJVA—001 の IND または IND 相当品が承認されれば、 2025 年上半期にヒトでの最初の試験を開始する予定です。

ターゲットを絞った効率的な市場参入戦略の実行

Revitaが米国で承認されれば、重要な利害関係者の一致した激励措置を利用して、迅速な採用を推進するために、効率的な“中心放射線”の商業化戦略を実行する予定である。REVITA臨床プロジェクトとドイツで行われているビジネス試験から得られた重要な経験と知見を利用して、著者らは的確な販売チームを作り、最初は代謝方面の内分泌専門家と先進的な治療内視鏡専門家に集中し、卓越中心に集中する予定である。まずダイエットや代謝性内視鏡検査に興味のある胃腸内視鏡医を狙う予定であり，候補製品への熟知が早期採用者になる可能性があると信じているからである。消化管内視鏡医のための強力なプログラム的訓練と支援計画も提案する予定であり，彼らのワークフローへのシームレスな統合が確保されると信じている。また，医療保険·医療補助サービスセンターや民間保険会社と連携して，我々の候補製品を利用したプログラムのための保証範囲と精算範囲を構築することを求めており，候補製品とプロバイダのビジネス実行可能性を支援する重要な戦略である。

Revita の適応と使用の拡大

承認されれば、当社のプラットフォーム、技術、コア機能、およびこれまでの臨床試験および Revita 臨床プログラムから収集されたデータを活用し、他の T 2 D 患者セグメントおよび CVD や体重維持などの重篤な疾患における Revita の適応と使用を拡大する予定です。広くアクセス可能で疾患修飾のアプローチであるため、 Revita を T 2 D と肥満の負担を世界中で大幅に軽減できるバックボーン処置療法にすることを目指しています。2016 年に欧州で Revita の CE マークを取得し、 2022 年にドイツで NUb を通じて T2D の治療に償還し、ドイツでの直販部隊を構築しました。成功すれば、主要欧州市場での販売拡大を計画しています。

Revitalize—1 の完成。Revita の採用拡大に伴い、他のグローバル地域での商用化に向けた潜在的なパートナーシップおよび / またはディストリビューター関係を評価する予定です。

Rejuva プラットフォームの GLP—1 以外の代謝標的への応用拡大

Rejuva プラットフォームはモジュラーで、適切なインスリン産生に重要な代謝ホルモンのローカル生産を可能に設計されています。当社の最初の遺伝子治療候補は、インスリンプロモーターから GLP—1 ホルモンを発現するトランスジェンを備えた AAV 9 ベクターですが、当社のプラットフォームは、胃阻害ポリペプチド （ GIP ） 、グルカゴン、ペプチド YY 、または PYY 、アミリンなど、多くのホルモンの生産を可能にします。Rejuva プラットフォームの汎用性は、様々な代謝疾患の根本原因を標的にすることができる包括的で次世代のモダリティを支える可能性があります。

相互連結した代謝状態への対処 ： T 2 D と肥満

メタボリック症候群は、主にグルコース、脂質、および他の必須分子を適切に代謝する体の能力の障害によって特徴づけられる障害のスペクトルを表します。メタボリックシンドロームの最も普遍的でユビキタスな症状の 1 つは、肥満であり、過剰な体脂肪が健康に悪影響を及ぼす可能性がある程度に蓄積する状態です。肥満における過剰な体脂肪の存在は、他の代謝疾患、特に T 2 D 、 CVD 、代謝機能障害関連脂肪肝炎、または MASH （ 以前は非アルコール性脂肪肝炎として知られていた ） の症状にリスクのある個人を素因化させるのに役立ちます。

私たちの祖先は栄養の限られた環境で十分なエネルギー供給を確保するために数世紀生活して適応してきたが、多くの人は今現代世界に住んでいて、十分なカロリーと栄養レベルを得ることができ、私たちの体は決してこれらのために生まれたものではないと信じている。我々の祖先の遺伝子と高脂肪と高糖の現代食との不一致は最近の代謝性疾患の主要な駆動因子である。新たに出現した科学的共通認識はこれらの高脂肪と高糖食を重要な代謝器官の機能障害と関連させ、これらの器官は腸管と膵臓を含む肥満とT 2 Dのリスクを増加させる。肥満とT 2 Dの間には高度な重複がある。肥満はT 2 D患者の代謝機能低下の重要な要素であり、ダイエットはT 2 D患者の重要な治療目標とされている。ADA糖尿病医療看護標準-2022年によると、肥満管理は糖尿病治療の重要な要素である。米国食品医薬品局によると、体重が5%減少しても血糖値を改善し、薬物需要を減らすことができるという。血糖を下げることができ、体重コントロールに役立つ治療戦略は代謝性疾患の予防と緩和にもっと長期的なメリットがあるかもしれない。

2 型糖尿病の市場機会

国際糖尿病連盟は、現在世界中で 5 億人以上の成人が糖尿病に罹患しており、 2050 年までに 13 億人近くが T 2 D と共に生きると推定している。アメリカ合衆国だけでも、 2500 万人が T 2 D を治療し、 500 万人がインスリン療法で進行した T 2 D を治療しています。

糖尿病は、体が食物をエネルギーに変える方法に影響を与え、血液中の適切なグルコースレベルを調節する体の能力を破壊し、慢性的に血糖値と生命を脅かす合併症を上昇させます。1 型糖尿病、または T 1 D は、膵臓のベータ細胞の免疫破壊の結果であり、 T 2 D は代謝疾患スペクトルの構成要素である。

T 2 D は、多くの因子によって引き起こされる血糖値上昇の障害であり、体内の 2 つの並行して進行的な疾患プロセスにつながります ： インスリン抵抗性とインスリン不十分性 ：

代謝機能障害とそれに関連するインスリン抵抗性は生命の比較的早期に発生する。最初、代謝機能障害は直接血糖上昇と関係があるわけではないが、それは確かに全身慢性炎症を招き、そして体重増加、心血管疾患と脳卒中のリスクを増加させる。時間の経過に伴い、インシュリン抵抗性はランゲルハンス島β細胞の健康に圧力を与え、インシュリン産生と分泌減少を招き、それによって血糖レベルの上昇を招く。膵臓機能の悪化による血糖上昇が人群のある特定の閾値を超えた時、糖尿病と診断された。糖化ヘモグロビンテストは過去2~3カ月の平均血糖を測定した。糖尿病前期の診断は，HbA 1 cレベルが5.7%から6.4%の間であり，HbA 1 cが6.5%以上に達した場合に糖尿病と診断されるのが一般的である。大多数の協会ガイドラインは血糖を7%以下にコントロールし、このレベルより低い糖尿病関連合併症のリスクは比較的に低い。

糖尿病における高血糖値への累積的な生涯曝露は、小血管に関連する疾患の発症を駆動する （ 例 ：眼、腎臓、末梢神経の微小血管疾患 ） や大血管 （ 例えば、心臓や脳の大血管疾患 ） は、早期死亡を含む全身に生命を脅かす合併症につながる可能性があります。さらに、 T 2 D は、心臓発作や脳卒中などの心血管事象の主要な危険因子です。最終的に、 T 2 D 患者の死亡リスクは、主に T 2 D の心血管合併症による、 T 2 D 患者よりも 2 倍近く高い。 大規模な疫学研究では、 HbA 1 c を 1% 低下させると、微小血管合併症の全体的なリスクを約 35% 低下させることが示されている。これは、 HbA1c を大幅に低下させるだけでなく、患者の生涯を通じてそのような低下を維持することが課題であることを示しています。

T 2 D における現在の治療パラダイム

T 2 D の現在の治療基準は、疾患改変ではなく血糖値制御に焦点を当てた生涯症状管理によって定義されている。T 2 D が世界人口のかなりの部分に影響を及ぼすという事実にもかかわらず、 10 年以上にわたって T 2 D の治療のための新規なモダリティは導入されていない。T 1 D における治療法の進歩により、 T 1 D の進行予防のための Tzield （ テプリズマブ —mzwv ） が 2022 年に承認され、 T 1 D におけるベータ細胞を置き換える新規な細胞ベースのアプローチが承認されましたが、 T 2 D の根本原因病理学に取り組む治療戦略は欠如しています。このイノベーションの欠如は、患者の不適切な T 2 D 制御の頑固な持続によって証明される。現在、 T 2 D の臓器レベルの根本原因を標的とした承認された疾患改変療法は存在しない。

T 2 Dの標準的な初期治療は予防的看護である：疾病の進展を招く危険要素の飲食と生活様式の干与を変えることを目的としている。ライフスタイルを変えることは重要であるが，持久性や堅牢性に乏しいため，高強度の食事でも十分な持続的な有効性を示さず，多くの患者の長期健康に積極的な影響を与えている。このアメリカ国家糖尿病、消化と腎臓疾患研究所が行った展望性試験は無作為対照試験であり、過体重と肥満のT 2 D患者の強化生活方式計画と標準糖尿病教育を比較し、心血管疾患の経時的発展を追跡する。中央値9.6年のフォローアップ後，この試験は無効で中止した。最終的に，食事や生活様式の関与があっても血糖はしばしば悪化し，持続的なインスリン抵抗性により膵島β細胞の進行性不全をきたす。この点では，高血糖をコントロールするための対症治療が必要であり，多くの患者が薬物治療や今日見られる慢性看護治療パターンに発展している。

いくつかの経口および注射薬は高血糖の治療に使用することができ、順番に薬物を添加することは、患者の好みと支払人の圧力に応じて、コストを最小限に下げることである。T 2 Dを有する患者の多くは、その残りの人生において、ますます多くの血糖降下薬の使用を継続するであろう。ナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害剤或いはSGLT 2 i(例えばempagliflzin)とGLP-1 RA(例えばSemagluide)は10年以上前にT 2 Dの重要な新しい治療法として出現し、その利益は血糖降下だけでなく、心血管疾患と腎臓疾患のリスクに対するより広範な代謝利益も含む。ガイドラインは，インスリン治療を受ける前に負担できれば，通常SGLT 2 iとGLP−1 RAを試み，SGLT 2 i類やGLP−1 RA類を2022年に約120億ドルのオスミウム市場と200億ドルのオスミウム市場にするのに有用であることを呼びかけている。重大な欠陥があるにもかかわらず、これらの薬物の市場吸収量は依然として大きい。SGLT 2 iおよびGLP−1 RA薬は，重大な安全リスクに関連するブラックボックス警告と，投与コンプライアンスに影響する耐性挑戦を有する。例えば、GLP-1 RAsはいくつかの生理過程に影響し、吐き気、嘔吐、下痢を含む様々な副作用を引き起こす。

T 2 D のための GLP—1RA クラスの薬物の出現は、その印象的な効力、心血管上の利点、および好ましい減量プロファイルのためにこれらの薬物の処方で爆発的な増加につながりました。Trilliant のレポートによると。

ヘルス、医師は 2022 年の最後の 3 ヶ月間だけで、米国で Ozempic 、 Mounjaro 、 Saxenda の 900 万以上の GLP—1RA 処方に署名しました。しかし、ポロンスキーが実施したレトロスペクティブ研究は 彼らの研究を待っています 2012 年 7 月から 2019 年 1 月の間の医療クレームデータを分析すると、毎週の GLP—1RA （ すなわち、セマグルチド、デラグルチドまたはエクセナチド延長放出 ） は 12 ヶ月で治療を中止しました。これらの薬剤の中止は、通常、チルゼパチドによる Eli Lilly の SURMOUNt—4 試験およびセマグルチドによる Novo Nordisk の STEP—1 延長試験で見られたように、代謝的利益の即座の喪失と体重の回復につながる。治療に対する持続性の欠如とその後の血糖値と体重の両方における利益の喪失は、これらの薬剤が疾患の持続的な疾患修正を提供しておらず、これらの強力な薬剤が入手可能であっても社会における T 2 D の負担の増加を説明するのに役立つことを示唆している。

最終的に、付着が維持されていても、進行中の糖尿病の進行に直面して薬物の耐久的な有効性を失い、ほとんどの患者は通常、 2 つまたは 3 つの ADA の適切な制御を達成しなければインスリン療法に進行する。ほとんどの患者は、肝臓のグルコース産生を抑制し、細胞が血流からグルコースを吸収するのを助けることによって血糖値を下げる毎日注射可能な長期作用インスリンから始めます。

インスリンは、対照臨床試験において血糖値を下げるのに有効な薬剤であるが、このクラスの薬剤の不利な現実世界の結果によって証明されるように、持続可能な治療として重要な限界がある。その効力にもかかわらず、患者と医師がインスリン用量を適切に滴定しないこと、および多くの患者における治療の遵守または持続性の欠如のために、長期作用インスリンをレジメンに添加した後でも良好な血糖制御を達成する患者の 40% 未満です。

ADA や長期作用インスリンによる血糖制御を達成できない場合、長期作用および短期作用インスリン製剤を含む 1 日複数回注射によるより集中的なインスリン療法、またはインスリンポンプ療法が必要になります。この厳格なルーチンは、患者に大きな負担をもたらし、付着の低下、最終的には治療に対する抵抗性につながります。

現在の T 2 D 管理に対する症状主導のアプローチは誤った方向性と不合理であると考えます。体の生理学的設定点の変化に直面した食事とライフスタイルの変更、厳格かつ生涯にわたる患者の服薬遵守と持続性、ますます複雑な治療にアクセスする疑いのない意欲を患者に求めます。この面倒なケアアプローチはしばしば管理不可能であり、多くの患者をリスクにさらす可能性があり、血糖値の慢性上昇をもたらし、 T 2 D の微小血管および大血管合併症の可能性を高め、さらには死亡さえする可能性があります。治療中止後でも膵臓のインスリン産生能力の継続的かつ持続的な保存と定義する疾患改変を提供する T 2 D において今日承認されている治療法はありません。

1 ） 糖尿病予防 （ 治療が糖尿病の進行を遅らせるかどうか ） 、 2 ） 糖尿病寛解 （ 積極的な薬物療法または進行中の処置がない場合、少なくとも 1 年間糖尿病範囲を下回る血糖値を達成すること ） を目標とする、 T 2 D の治療開発において既に明らかであるように、疾患修飾への注意は、 T 2 D に適用されるべきであると考えています。

肥満の市場機会

肥満は、 T 2 D 、 CVD 、および特定の種類のがんを含む多様な負の健康状態の頂点に位置する進行的な体重増加と代謝機能不全を特徴とする代謝設定点と栄養過剰の障害です。国際糖尿病連盟は、今日、世界中で肥満と暮らしている 80000 万人以上の人々が、米国だけで肥満と前糖尿病に苦しむほぼ 10000 万人と推定しています。以前の薬剤よりも高い効力を達成する新しいイノベーションにより、肥満市場は巨大な成長の準備ができており、業界は 10 年の終わりまでに約 500 億ドルの医薬品販売を期待しています。

人体には体重を調節する複雑なメカニズムがあり、しばしば「体重設定点」を設定するサーモスタットと比較されます。この設定値は、遺伝学、環境、行動を含む様々な要因によって決定され、腸、膵臓、脂肪組織に発祥する多数の神経およびホルモンシグナルによって調節され、視床下部および脳の他の領域に収束します。

肥満の個体では、体重設定点がより高いレベルで設定または維持される可能性があり、これはこの疾患の管理における主要な課題です。肥満の個人が体重を減らすとき （ 行動の変化または薬物療法によって ） 、体は体重減少をカロリー不足と飢餓のリスクの状態として認識します。このため、脳は飢餓の増加やエネルギー消費の減少など、補償メカニズムを駆動し、回復しようとします。

以前の設定値ですがより高い重さです身体の代謝設定点の変化の潜在的な補正は、持続的な利益を可能にし、優れた現実世界の結果に変換することができます。

肥満における現在の治療パラダイム

今日のガイドラインは、体の変更された体重設定点を低下またはリセットする戦略を開発するのではなく、肥満の過剰体重に対処することに焦点を当てています。最初の介入は、食事療法とライフスタイルの変更に焦点を当てます。アメリカ心臓病学会 （ ACC ） とアメリカ臨床内分泌学者協会 （ AACE ） は、肥満患者は、最初に有酸素運動とレジスタンストレーニング、低カロリーダイエット、および行動介入を処方することを推奨しています。ACCE および ACC ガイドラインは、ライフスタイルの変更を開始してから 1 ヶ月以内に 2.5% の体重減少を達成しない患者に対して、行動的介入をエスカレートすることを推奨している。ライフスタイルの変更が成功しない場合、治療と手術に移行する可能性があります。AACE ガイドラインは、 BMI が 27 kg / m 以上である人に対して、ライフスタイルの変更と組み合わせた薬物療法を検討することを推奨している。2.

GLP—1RA クラスの薬剤は、肥満に対する臨床的有効性が証明されています。Wegovy （ セマグルチド ） 、 Saxenda （ リラグルチド ） 、 Zepbound （ ティルゼパチド ） は、肥満に対する GLP—1RA ベースの治療法で、現在 FDA が承認されており、様々な開発段階にある追加候補がある。2023 年 8 月のノボ · ノルディスクの SELECt 試験では、標準治療の補助療法としてセマグルチドの治療が、心血管疾患を有し、 T2D の既往歴のない過体重または肥満の患者において、心臓発作、脳卒中、または心臓病関連死亡のリスクを 20% 減少させることを実証しました。現在の処方トレンドは、肥満における GLP—1RA の広範な使用を示唆しており、このクラスの薬へのアクセスに対する患者の関心を示している。

T 2 D と同様に、 GLP—1 RA の効能にもかかわらず、肥満では重要な未満たのニーズが残っている。グルコースコントロールと同様に、 GLP—1RAs は肥満において「リバウンド効果」を持ち、投与中止後も長期的に減量が維持されない。セマグルチド 2.4 mg 週 1 回投与を中止した後の体重回復と心代謝効果を探求した 2022 年のサードパーティ研究では、参加者が治療中止 1 年後に以前の体重減少の 3 分の 2 を回復し、心代謝変数にも同様の変化が見られた。2023 年 7 月、 Eli Lilly のチルゼパチドの SURMOUNt 試験の結果、リバウンド効果の減速が示されたが、ライフスタイルの大幅な変更によってのみ示された。肥満では、治療中止後でも長期的な利益を提供する治療オプションが依然として重要であると考えています。

有効だが持続不可能な減量療法の時代において、抗肥満薬の目標は、 1 ） 少なくとも 1 年間の体重回復の予防と定義される体重維持、および 2 ） 肥満の寛解と定義される肥満特異的な薬剤または外科的治療を継続する必要なしに持続的な減量を達成することであるべきだと考えています。体重維持と肥満の寛解を達成できる治療戦略は、肥満患者のアウトカムを一歩変える可能性がある。

私たちのアプローチ

私たちは、 T 2 D と肥満の原因となる疾患臓器の機能を正確に標的とし、変化させる新規で差別化された疾患修飾療法を設計 · 開発しています。血糖制御と体重を改善できる強力な薬剤の開発にもかかわらず、これらの疾患では、経時的な薬物中断率が高いこと、薬物中断時の代謝利益の喪失、および薬剤がこれらの疾患の進行性を阻止できないことにより、重要な未満たされたニーズが残っています。私たちのビジョンは、代謝疾患の予防と排除の可能性のある変革療法を開発することです。

当社の製品候補は、単回の投与から長期的な代謝的利益を提供する疾患修飾治療として設計されているため、ヘルスケアの大幅な進歩をもたらす可能性があります。 予防の そして 寛解 現在の薬理学では対処できない T 2 D と肥満治療において極めて重要な疾患カテゴリーです最大限のインパクトを持つためには、これらの治療法は、世界中の代謝疾患の発生率と有病率に匹敵する規模で提供されなければならない。当社の製品候補は、疾患修飾の可能性だけでなく、幅広い用途の設計においてもユニークであると考えています。

大規模な人口へのアクセス性。したがって、当社の候補者は、 T 2 D と肥満の治療に革命をもたらし、その可能性を最大限発揮して、世界的に代謝疾患の負担を大幅に軽減する能力を有すると考えています。

私たちの解決策は

当社は、 T 2 D と肥満のスペクトルにわたって長期的な代謝的利益を提供する疾患修飾治療にとって重要な市場機会があると信じており、これらの疾患のすべての段階を標的とした製品候補のスイートを開発しています。当社の Revita 臨床開発プログラムは、インスリンによる進行型 T 2 D から肥満および糖尿病前症までの患者集団にわたる複数の同時臨床試験で Revita を評価するように設計されています。また、 T2D や肥満患者の膵臓代謝機能を回復させる可能性のある長期寛解を可能にするレジュバを開発しています。

Revita の概要

REVITAは外来プログラム療法であり、十二指腸機能障害を持続的に改善することを目的とし、これは高脂肪高糖飲食の主要な病理結果であり、人類のT 2 Dと肥満を引き起こすことができる。十二指腸は小腸の第一段であり，体内養分吸収の第一部位でもある。十二指腸粘膜はヒトの食物摂取に対する代謝反応を調節し，長期にわたって高脂肪と高糖に接触した現代的な食事は十二指腸幹細胞の機能失調を招き，十二指腸粘膜機能失調を招く。これらの飲食によって誘導される十二指腸粘膜構造と機能の変化は腸管から脳への生理栄養感知とシグナル機序を乱し、それによって全身代謝活動の変化を招き、複数の下流器官系を通じて血糖コントロールと満腹感に影響する。新たに出現した科学的共通認識は，この腸管機能障害を肥満と代謝機能障害の根本的な原因として決定し，腸管機能障害を目指して下流代謝性疾患を解決することを提案した。十二指腸粘膜の再生や更新の治療法はない。

REVITAシステムは外来内視鏡プログラムによる十二指腸機能障害の治療による持続的かつ重複可能な代謝改善を目的としている。Revitaは熱エネルギーを用いて機能失調の十二指腸粘膜を切除し、粘膜底部に位置する十二指腸幹細胞を含み、十二指腸の再生と更新を実現し、腸管の正常な代謝シグナルを回復する。REVITA手術は浅層粘膜を切除する前に十二指腸を熱保護し，(1)粘膜を十二指腸深層筋層から隔離し，(2)専用のバルーンカテーテルとコンソール水を用いて十二指腸ライナーの浅層を熱切除する方法である。手術時間は45分未満であり，外来環境では患者のすぐな日常生活の回復を可能にする方式で行うことができる。アブレーション術後数日で十二指腸粘膜が再生し，十二指腸ライナーを活性化させ，腸管の代謝シグナル機構をより良く協調させることができると考えられる。

Revita は、薬物療法を尽くし、インスリン療法を必要とする進行した T 2 D から糖尿病前症や肥満の患者まで、幅広い患者様を治療するように設計されています。薬物とインスリンで治療されている T 2 D の患者にとって、 Revita はグルコースコントロールを改善し、疾患のさらなる進行を予防または遅らせることを目的としています。糖尿病前症および肥満の患者にとって、 Revita は T 2 D および肥満の進行のリスクにさらす上流の代謝機能障害に対処するように設計されています。

Revita の潜在的な利点

Revita のユニークな個別機能が組み合わさって、 T2D と肥満に対する大幅な差別化されたソリューションを提供し、以下の潜在的な利点を提供すると考えています。

Rejuva の概要

Rejuva は、 T 2 D と肥満患者の膵島細胞の代謝ホルモン機能を持続的に変化させることによって、 T 2 D と肥満の長期寛解を可能に設計された新規の局所投与、 AAV による PGTx プラットフォームです。すい島は、内分泌機能とグルコース代謝に重要な役割を果たすすすい中に分布する小さな細胞クラスターです。すい島内にはグルカゴンを産生するアルファ細胞とインスリン産生を担当するベータ細胞を含むいくつかの細胞型がある。肥満および前糖尿病における代謝機能障害は、進行的なベータ細胞機能障害および最終的な障害、インスリン産生と分泌の喪失、および T 2 D の発症につながる可能性がある。現在、 T 2 D の膵島を修復または置換するために標的とした治療法は承認されていない。

著者らのRejuva遺伝子治療プラットフォームは著者らの新しい研究膵臓送達装置を使用して遺伝子治療候補対象を管理し、機能不全のランゲルハンス島β細胞に対して、これらの細胞はT 2 D中のインシュリン不足の根本的な原因である。Rejuvaはモジュール化された生理学的遺伝子治療プラットフォームであり、その3つの重要な要素は成功した膵臓遺伝子治療を実現することを目的としている：(1)専用の送達導管は、内視鏡を通じて膵臓に入って局部、低用量の治療性薬物を直接投与することを目的としている；(2)ランゲルハンス島走性に関連するベクター、この投与経路を通じて成功的な形質導入と遺伝子輸送を実現し、及び(3)組織制限性プロモーターと代謝活性ポリペプチドを含む遺伝子組換えを実現し、これらの遺伝子組換えは持続的に血糖と体重制御に影響することができる。Rejuvaの設計目的は局部投与機械によるウイルスと組織特異的プロモーター分子の遺伝子組換え発現を制限し、直接遺伝子治療を膵臓の身体と尾部に導入することである。これらのポリペプチドの目的は，β細胞の健康を回復し，身体からインスリンを産生する自然能力を回復させることである。Rejuvaの第1の候補遺伝子治療は、インスリンプロモーターからの全長GLP-1ホルモンを発現する局所注射AAV 9ウイルスベクターである。

Rejuva の潜在的な利点

Rejuva の個々の機能が組み合わさって、 T2D と肥満に対する有意に差別化されたソリューションを提供し、以下の潜在的な利点を提供すると考えています。

さらに、げっ歯類または大型動物での膵臓、肝臓またはその他の組織に関連する有害事象は観察されなかった。

T 2 D と肥満の予防と寛解をターゲットに Revita と Rejuva を採用することで、現在の慢性管理戦略を超えた患者のアウトカムを一歩変えることができると考えています。米国でこれらの製品候補の承認を得ることができれば、 T 2 D と肥満の世界的な負担の大幅な低減に向けた道筋を描くことができると考えています。

私たちのターゲット ： 腸と膵臓

「すべての病気は腸から始まる」。

- ヒポクラテス

代謝の中央調節における腸の役割

近年，腸管健康と全身疾患を結びつける研究が増加している−肥満からT 2 Dへ認知症へ。この研究の一つの方面は形成されている共通認識であり、即ち代謝性疾病の重要な根源は現代飲食が腸管に与える影響であり、腸管は著者らの身体の重要な代謝制御システムの一つである。我々の総合器官生理学的理解の進歩は，我々が食べている食物との接触や食物に対する身体の反応を調整する上で腸管の複雑な役割を明らかにし始めている。腸管は脳以外の最大の神経系，最大のホルモン産生内分泌系，巨大で複雑な微生物群，および体内最大の免疫系を有している。腸管の異なる部分には異なる内分泌産生細胞があり、脳の食物に対する反応に対して異なる神経ホルモン効果がある。これらのメカニズムは共同作用し、防御バリアと早期警報検出システムを提供し、私たちが摂取した食べ物の準備と処理を助ける。

過去数十年間，食事は大きく変化し，比較的カロリーが低く，繊維が豊富な天然食品から，安価で十分な超加工食品へと移行し，これらの食品には非常に高い単脂肪と糖が含まれている。我々の創始者や世界各地のいくつかの科学グループは，これらの現代食が腸管に及ぼす具体的な変化や，これらの変化が身体や脳に及ぼす影響を詳細に説明し始めている。腸管は急性栄養受容器であり，身体の他の代謝器官にシグナルを送信する機序を有すると考えられてきたが，比較的長時間身体の新陳代謝状態を調節する作用は過小評価されてきた。最近の研究では，腸管が高レベルの脂肪や糖に長期曝露すると近位腸管ライナーの構造や機能が変化し，新陳代謝が脳や身体に転移するシグナルである可能性が示唆されている。これらの知見は，体内代謝パラメータの定義に役立つ腸粘膜の適応作用−インスリン抵抗性と感受性，飢餓と満腹感，エネルギー利用とエネルギー貯蔵，低血糖の保護と高血糖の代謝調節の保護を知らせる窓口を提供している。また，これらの食事による変化は地理的には上小腸，特に十二指腸に限られており，身体の一領域であり，口腔を介して通常の上内視鏡を介して直接入ることができる。この新しい研究は初めて腸管内に接近可能な潜在的な病理標的を提供し、腸管は全体の身体の複雑な代謝変化の先端に位置し、これらの変化はT 2 Dと肥満を含む代謝疾病を招く基礎である。

十二指腸内層の構造的および機能的変化は、高脂肪、高糖食に応答して起こり、 T 2 D と肥満につながる可能性がある。

食物が胃を通過した後は、小腸の約最初の 25 cm から 30 cm の十二指腸に移動し、そこで最初に体内で栄養素の吸収が始まります。粘膜として知られる十二指腸の内膜は、腸細胞と呼ばれる吸収細胞やホルモン産生腸内分泌細胞 （ EEC ） （ 粘膜の細胞の約 1% を占める ） を含むいくつかの種類の細胞で構成されています。EEC は十二指腸内の栄養素の有無を感知し、血流と腸内の神経細胞への直接接続を介して脳や体に化学シグナルを送り、グルコース制御を仲介します。

十二指腸内層の EEC は脳と体に神経ホルモンシグナルを送る

糖尿病患者と動物モデルの小腸を分析した研究では，長期食事では現代食組成に類似した高濃度脂肪や糖に曝露されると腸管粘膜機能が失調することが分かった。Geltrude Mingrone(Fractylのコンサルタントや我々の消去タスクフォースのメンバー)ら。2010年の研究では、高脂肪食はラット十二指腸粘膜の過剰成長を引き起こすことが示されている。ロンドン国王学院の同僚と協力して，粘膜の過成長が十二指腸と空腸近位部で発生する可能性があるが，回腸のようなより遠い腸段までは伸長しないことを示す観察を拡張した。また，Aliluevらである.高脂肪，高糖食は腸管幹細胞の動的バランスを変化させ，十二指腸粘膜の過成長(すなわち増殖)をきたすことが観察された。左図はこれらの食事の長期摂取が十二指腸ライナー機能障害の発展を招く可能性があることを示している。次に右の画像は，高脂肪食が高脂肪食を長期飼育しているげっ歯動物の粘膜成長に及ぼす高脂肪食の影響を示し，正常食で飼育されているげっ歯動物と比較して時間の経過とともに粘膜表面積が50%増加した。

高脂肪 · 高糖食は十二指腸粘膜の過剰増殖と機能障害を引き起こす

十二指腸粘膜の構造的および機能的変化を引き起こす栄養素誘導幹細胞分裂過程のこの知見は、現在、米国とヨーロッパの複数の独立したグループによって、また、生物種と疾患モデルにわたって再現されている。Michael Theodorakis らは、 T 2 D 患者の十二指腸の粘膜が厚くなり、十二指腸のホルモン産生細胞集団に変化を示す十二指腸生検によって、糖尿病ヒトでも同様の観察を実証した。

十二指腸の増殖と機能障害はより多くの粘膜細胞、より大きな栄養吸収表面積とより多くのEECが神経ホルモンシグナルを伝達することと関係があり、それによって腸管という領域からの代謝シグナルに対する身体の反応を変化させる。十二指腸ライナーの大きな表面積は栄養物質の吸収を加速し，近位腸管EECSの栄養感知とシグナル伝達を促進した。このような腸管機能障害の代謝機能障害を引き起こす作用は多種の下流機序に関連している。Ducaらによると，十二指腸内のEECsはGLP−1やCCKを含むホルモンを分泌することで摂取した栄養に反応し，ホルモンが循環に入り，これらの細胞の基底外側表面で局所神経系活性化を誘発すると述べている。これにより，脳は腸管から神経ホルモン信号を受信し，これらの統合された情報を用いて全身のグルコース代謝やエネルギー代謝に影響を与えることで血糖レベルや体重を調節することができる。健康状態では，十二指腸内脂肪はこれらの機序により満腹感や血糖値の抑制をトリガするが，長期にわたる高脂肪食はこの腸管−脳の脂質感知とシグナルへのフィードバックを障害し，代謝機能障害をきたす(次図に示す)。

出典 ： Duca et al. 。 ナット · コミン. 2021 年 12 月 9 日 — 廃止。 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

この最近の前臨床および臨床的エビデンスを合わせると、十二指腸から身体の他の部分への異常な神経ホルモンシグナル伝達が、 T 2 D および肥満のリスクを増加させる可能性のある代謝機能障害の重要な寄与因子であることを示していると考えています。この知見は、過剰体重と身体不活動が T 2 D の唯一のドライバーであるという従来の知識を拡張し、代謝制御における十二指腸の重要な役割を強調した。

十二指腸との栄養素接触を避けることで T 2 D のインスリン抵抗性を減らす

十二指腸と十二指腸の栄養感知の変化は直接及び/或いは間接的にインシュリン抵抗を招く可能性があることを証明しただけでなく、動物と人類の中で行った独立な研究により、栄養と十二指腸粘膜の接触を阻止或いは中断することはインシュリン抵抗及び下流の臨床結果を改善できることを表明した。胃と十二指腸をバイパスする代謝手術は最初はダイエットのためであり，現在ではT 2 Dの治療法となっており，現在の看護基準よりも良い代謝益を有している。豊富かつ納得できる手術経験(数十万患者に数百万患者の数年間のフォローアップを行った)により、T 2 Dと肥満患者は十二指腸バイパスを通じて代謝を顕著かつ持続的に改善できることを表明した。これらの手術は現在，十二指腸をT 2 Dの有効な新たな標的と位置づけ，その機能を安全かつ効率的に変化させて代謝を改善できる臓器となっている。

代謝制御における膵臓の役割

膵臓は胃の直下にある十二指腸に囲まれた後腹膜にあるホルモン産生器官である。消化酵素を十二指腸に分泌して食物を吸収するための処理 （ 外分泌膵臓 ） に関する機能と、膵臓全体に分布する膵島からのグルコース制御 （ インスリンやグルカゴンを含む ） を維持するためのホルモンを血流に分泌する機能があります。下の図は膵島内の細胞を示しています。アルファ細胞はグルカゴンを血流に分泌し、ベータ細胞はインスリンを分泌します。グルカゴンとインスリンとは、それぞれ血糖値を上昇または低下させるために反対方向に作用する対抗調節ホルモンである。

すい島細胞はグルカゴンとインスリンを産生する

ほとんどの人は、膵臓のβ細胞で産生されるインスリンの数を増加させることによって、彼らの身体の代謝機能障害を補償し、血糖値を正常範囲内に維持することができる。T 2 Dに進行し続けた患者は最終的にβ細胞機能の徐々に喪失を経験し，インスリン産生とインスリン分泌が時間の経過とともに減少する。大多数のT 2 D患者において、β細胞機能喪失の主要な原因は2つある：(1)長期代謝機能障害と血糖レベルの長期上昇によるβ細胞機能不全；(2)代謝機能障害に直接関連する循環脂質毒性(即ち脂質毒性)のβ細胞への損害である。糖尿病の確定診断時には80%を超えるβ細胞機能が失われており，既知のβ細胞機能病理生理障害の予防や是正に医師が積極的に関与することが重要であると考えられる。

すい臓の GLP—1 レベルを増加させ、島代謝機能を改善

GLP−1は強力なホルモンであり，遠位腸管で産生され，栄養摂取後に循環中に分泌され，膵島でもα細胞から産生され，膵島内で代謝制御を調節する役割を果たしている。膵島内のGLP-1ホルモンのβ細胞機能とインシュリン産生における作用はすべての医学の中で最もよく知られているホルモン機序の一つである。GLP-1受容体は膵臓のβ細胞に発現し、受容体の活性化はβ細胞機能に対して多種の急性と慢性作用がある：急性に、GLP-1は血糖上昇時に直ちにインシュリン分泌を刺激する；慢性的に、GLP-1はインシュリン遺伝子転写と膵島細胞の生存を刺激する。GLP−1受容体も膵のアルファ細胞に発現し，受容体活性化はグルカゴンの発現を調節し，血糖値の制御を助ける。研究により、T 2 D患者のランゲルハンス島GLP-1シグナル伝達が損傷し、GLP-1シグナル伝達の増加は損傷したインシュリン分泌を補償でき、ランゲルハンス島β細胞の機能と生存を保護し、それによってT 2 D患者の血糖安定性を改善できる。膵に対するGLP−1の有益な作用

GLP—1RA クラスの薬物の効果により、胰島機能はさらに示されており、インスリン産生と血糖に対する膵臓応答性の有意な改善を実証しています。

Revita と Rejuva は、代謝疾患を駆動するこれらの臓器の根本原因病理に対処するために、腸と膵臓をそれぞれ直接標的とし、 T 2 D と肥満を治療するように設計されています。当社の新規で差別化された疾患修飾治療法の開発に関する専門知識と、腸および膵臓の生物学に関する洞察を活用することにより、当社の治療アプローチが承認されれば、 T 2 D と肥満の最も根本的な原因を是正することによって治療のパラダイムを変える能力があると信じています。

Revita 製品説明

デバイス概要

REVITAは、(I)当社の独自技術およびソフトウェアを含むREVITAコンソールおよび(Ii)使い捨てREVITA DMRカテーテルからなる。このコンソールは、タッチスクリーンのグラフィカルユーザインターフェースに基づいて、医師に操作性能および進捗に関する使いやすさおよび明確な指導を提供することを目的としている。このコンソールはアブレーションと冷却液の温度、真空吸引、粘膜下で上昇しやすい生理食塩水の輸送及びアブレーション周期中の水の圧力と流速を制御することを目的としている。また，コンソールには温度，圧力，プログラム状態を監視するためのセンサが搭載されている.著者らは、このコンソールは独自の安全機序を有効にすることによって、的確なアブレーション過程を実現することができ、この機序は水熱アブレーション過程中の熱のより深い組織への浸透を減少させ、そして医者が一歩一歩治療過程のあるステップを完成するように誘導することによって治療過程の自動化を実現し、潜在的に医者のミスのリスクを下げることができると信じている。下の図は、専用のRevitaカテーテルを使用したモジュール化Revitaコンソールのプロトタイプレンダリングを示す。カテーテルとグラフィカルユーザインタフェースは現在われわれの−1\f 25 REVERIZE−1臨床研究で使用されているが，次のREVITAコンソールハードウェアはない。今回のコンソール設計修正に対するFDAの追加PMAの承認を求める予定である。REVITA DMRカテーテルは新規アブレーションバルーン外部の3つの外向きポートからなり，近位端に制御ハンドルがある。カテーテル上の各ポートには開口があり，その大きさや形状は，より深い筋組織が引き込まれることを防止しながら，吸引力が粘膜および粘膜下組織を選択的にポートに引き込むことを目的としている。また，このカテーテルは薄く，柔らかく，狭く，標準的な内視鏡ガイドワイヤーにより胃から小腸に輸送·追跡できるように設計されている。

直感的なタッチスクリーンユーザーインターフェースを搭載したモジュラー型 Revita コンソール

レヴィタ株式会社 米国でのみ研究用です。Revita は欧州連合で CE マークを取得しています。プロトタイプのレンダリング

手順概要

Revita DMR プロシージャは、十二指腸粘膜用に独自に設計された独自のバルーンカテーテルを使用した、通常 1 時間未満の処置で、最小侵襲、外来、内視鏡下処置療法として設計されています。Revita は、アブレーションのために粘膜表面を標的とし、腸幹細胞媒介再生を誘導するように設計されています。手術は、患者が意識的な鎮静または全身麻酔下にある間、訓練された内視鏡医によって行われます。Revita コンソールの助けを借りて、処置の特定のステップは高度に自動化されるように設計されており、医師のエラーのリスクを最小限に抑えると考えています。

この処置には、使い捨て Revita カテーテルの遠位端をガイドワイヤの上、胃を通過して十二指腸に口を通して挿入し、蛍光鏡を使用して挿入を支援します。カテーテルは、その後、 Vater の ampulla の遠位に位置します （ すなわち、胆汁塩や膵酵素が胃腸管に入る肝膵管 ） 直接内視鏡下可視化。その後、熱安全と水熱アブレーションのステップを繰り返します。

熱安全性。 当社の独自の熱安全処置ステップは、十二指腸の粘膜下空間に生理塩水の自動周方向注入を含みます。このステップは、コンソールのユーザーインターフェイスから開始され、粘膜を下面の筋肉層から離すことができます。カテーテルバルーンは、カテーテルが粘膜と接合できるように流体で膨張し、コンソールに接続された真空によって粘膜がカテーテル上の 3 つの注射ポートのそれぞれに引き込まれます。その後、コンソールのユーザーインターフェースを使用して、真空ポート内の針を介して粘膜下空間に生理塩水の送達を開始します。この処置ステップは、粘膜と下面の筋肉層の間に熱バリアを作り、不快感や意図しない熱傷害のリスクを低減し、熱アブレーションを行う前に粘膜を安全に引き上げることができるようにすることで、繰り返し処置を可能にするように設計されています。

耐容性の高い処置のための保護熱障壁を作成するように設計された

水熱アブレーション。 十二指腸の領域で熱安全ステップが完了した後、コンソールユーザーインターフェースから水熱アブレーションを開始します。アブレーションサイクルは、バルーン内の水の導入と再循環を含みます。この一連のステップにより、粘膜および表層粘膜下層の制御された均一な「薄層」アブレーションが可能になり、より深い組織を損傷するリスクをさらに低減する可能性があると考えています。最初のステップは、バルーンを冷水で満たし、アブレーションの前に体温以下に十二指腸組織を冷却します。2 番目のステップは、組織に精密な用量の熱水エネルギーを供給し、制御された凝固アブレーションを作成することを目的としています。3 番目のステップは、組織から残留熱を除去し、組織内の意図しない熱伝導を防ぐことを目的としています。

熱安全および水熱アブレーションのステップは ， 十二指腸の長さに沿って順次継続され ， Vater のアンプールをすぐ超えて拡張され ， 十二指腸の全長が治療されるまで遠位に進行する。連続的な熱安全および水熱アブレーションステップは、熱保護生理塩水バリアが消滅する前に、以前に持ち上げられた領域内でアブレーションの空間的および時間的整列を保証するように設計されています。Revita の水熱アブレーションは、組織内のタンパク質が変性されるが、組織はそのまま残る凝固性アブレーションを設計しました。また、出血を防止し、過剰な切除深さなしに重複する切除を可能に設計されています。

手術が完了すると、ガイドワイヤ、カテーテル、内視鏡を取り外し、胃腸管に長期のインプラントを残さない。患者は通常、同日に退院し、液体から始まり、ピューレード食品やソフトフードに進行する段階的な処置後の食事療法が処方されます。他のルーチン上部 GI 内視鏡手術と同様に、 Revita が承認されれば、患者は手術翌日に通常の活動を再開すると予想されており、これまでの観察によって裏付けられています。

臨床データ概要 ： Revita

Revita DMR プロシージャは、南米、ヨーロッパ、米国の多数の施設で複数の臨床試験で 300 人以上の患者を対象に評価されています。これまでのところ、特定の ADA やライフスタイルカウンセリングに追加した場合、 Revita DMR プロシージャは一般的に忍容性が良好であり、処置後 2 年間患者において持続的な血糖低下と体重安定が実証されていることが観察されています。また、現在、最大 3 回の ADA と 1 日 20 ～ 100 単位のインスリン投与にもかかわらず、 T 2 D が不十分に制御されている患者を対象とした Revitalize—1 ピボット臨床試験において、 Revita DMR プロシージャを評価しています。これまでに実施された臨床試験で観察されたデータに基づき、 Revita DMR プロシージャは、 T 2 D や肥満などの代謝疾患の臓器レベルの根本原因を処置的に治療する可能性があると考えています。

以下の表は、 Revita DMR プロシージャの進行中、計画中、および完了した臨床試験の概要です。

* p 値は、観測された結果が偶然のみ発生した確率を表します。p 値が 0.05 未満は統計的に有意であると考えられる。

重要な指標

当社の臨床試験のアウトカムは、以下を含む多くのよく知られた検証済みの血糖指標によって評価されます。

Revita Clinical Program Insights

当社の Revita 臨床プログラムの設計は、 T 2 D を含む代謝疾患の分野における以前の臨床研究と専門知識に基づいています。Revita DMR プロシージャは、 15 以上の臨床センターで評価され、 20 以上の内視鏡医によって実施されています。当社は、術後 12 ヶ月を超えるほとんどの患者を追跡し、グルコース恒常および体重への影響を含む Revita DMR プロシージャの長期安全性を観察し、合計で、 Revita を使用した DMR プロシージャ曝露の 500 患者年以上のデータを観察しました。これらの経験に基づき、 Revita DMR プロシージャは以下の可能性を秘めています。

当社は、当初、インスリンによる T 2 D 患者の血糖コントロール改善のための Revita の開発に注力しており、 T 2 D 、糖尿病前症、肥満の早期適応症を追求する計画です。

進行中のドイツ実世界レジストリ

2023 年 4 月には、 T 2 D が不十分に制御された患者に対する Revita DMR プロシージャを評価するためのプロスペクティブ · ポスト · マーケット · 臨床 · フォローアップ · 試験である Germany Real—World Registry を開始しました。入選基準には、ベースライン HbA 1 c が 7.0% ～ 10.0% 、 BMI が 45 以下、少なくとも 1 つの ADA を有する 18 歳以上の患者が含まれます。本研究では、 Revita DMR プロシージャを受けた T 2 D 患者における HbA 1 c の変化、 ADA の数の変化、安全性と忍容性、 QOL と患者報告のアウトカム、および 5 年間にわたるヘルスケア利用費を評価します。

2024 年 3 月 15 日現在、 DMR 患者 29 例を治療し、 14 例の中間追跡データを持つレジストリ研究に 24 例を登録しました。手術後 3 ヵ月で、ベースライン HbA 1 c の中央値変化が —1.9% （ 9.2% から 7.3% ） 、ベースライン体重の中央値変化が —17.6 ポンド （ 244.7 ポンドから 227.1 ポンド ） を観察した。この 14 人のうち、 2 人の患者は以前に処方された ADA をすべて中止した。これらの結果は、代謝健康の全体的な有意な改善を示唆する。

我々は、いくつかのセンターでドイツ実世界レジストリにより多くの患者を登録し続ける計画であり、本研究からの臨床的、健康経済的、および患者に関連するアウトカムについて継続的に報告していきます。

進行中の Revitalize—1 重要臨床試験

2021年3月、私たちはREIVIZE-1(以前はREVITA-T 2 Diと呼ばれていた)を開始し、これはランダム、二重盲検、交差、偽対照、マルチセンターの重要な臨床研究であり、コントロールの悪いT 2 D患者に対して、毎日3つのADAと20~100単位のインスリンを服用しているにもかかわらず。この研究はアメリカとEUの約35地点で行われる予定だ。この重要な臨床研究は2段階の研究として設計されている。著者らは第1段階で140名もの患者を募集し、第2段階で320名までの患者を募集する予定であり、主な終点は24週間、48週間のフォローアップである。第1段階はサイトごとのオープンアーム研究であり，他の患者とともにキー研究(すなわちステップ2)に入る前に，2~4名の患者に研究案とDMRプログラムの経験を蓄積する。臨床評価委員会，あるいはCECは，内視鏡医の適切な訓練や現場準備状況を監督する。CECの確認が得られると、このサイトはこのキー研究にオープン登録する。

本試験の第 1 相に登録された最初の 10 人の患者は （ 当社のプロトコルの古いバージョンと一致している ） 薬物洗浄期間を受け、その後登録された患者は受けない。これらの患者については、本試験の他の患者と並行して長期フォローアップを継続する予定です。

以下の表は、 Revitalize—1 臨床試験の設計を示します。

Revitalize—1 の主要エンドポイントは、 24 週後の HbA 1 c のベースラインからの変化 （ DMR 対偽 ） である。偽患者は 48 週で DMR 群にクロスオーバーする機会があります。訓練を受けた評価担当者は、 4 週間、 12 週間、 24 週間、 48 週間を含む様々な特定の時間間隔でクリニック内のすべての患者を評価する予定です。

2024 年上半期に登録を完了し、 2024 年第 4 四半期に試験のランダム化フェーズからのオンラインデータを報告する予定です。さらに、登録患者および臨床研究者は 48 週間まで盲目を保持し、主要エンドポイントを超えて 24 週間のフォローアップデータを追加することができます。

Revitalize—1 が成功すれば、 2025 年上半期に PMA を提出する予定です。当社の PMA の一環として、 24 週間のプライマリエンドポイントデータと 48 週間のフォローアップデータを提出する予定です。当社は、この試験設計について FDA と議論しており、 FDA との通信に基づき、このデータは、インスリンで不十分に制御されている T 2 D 患者における血糖制御を改善するための Revita の PMA を支持する可能性があると考えています。有効性の知見を支持するために 24 週間の一次エンドポイントを確立するという当社の決定は、 FDA との書簡を含む T 2 D 医薬品に関する FDA の規制先例に基づいています。さらに、 48 週間のフォローアップを含む長期データが、持続的な有効性の主張を支持する可能性があると考えています。

Revita が承認された場合、承認後試験の一部として 48 週間を超える長期フォローアップ試験が実施される可能性があり、必要に応じて反復処置の安全性と有効性を検討する可能性がある。規制上の先例に基づき、 PAS は Revita の商用発売と並行して実施されると考えています。

中間データステージ 1 薬物洗浄 （ REVITA—T2Di ） コホート

REVITA−T 2 Di研究(REVITA−T 2 Diレジメンの古いバージョン)の第1段階に登録された上位10名の患者は，薬物溶出期とスクリーニング内視鏡検査を経験した。標準化には、糖化ヘモグロビン7.5%~9.5%、空腹血糖180 mg/dL以上270 mg/dl以上のメトホルミン、長時間作用型インスリン(20~60単位/日)および最大2つの追加のADAが含まれる。患者は術後1日目にエパリジン10 mgの投与を開始し，15日目に25 mg(または最大耐容量)に増加した。1名の患者は合併疾患を認め，内視鏡検査で除外され，治療を受けなかった。そこで，9名の被験者がRevita治療を受けた。5名の異なる内視鏡医が4つの治療センターで本研究の一部としてRevitaに新たに加入した3名の内視鏡医を含む9つのすべての手術に成功した。9名の患者のうち，2名の患者はそれぞれ4週間と23週でRevita DMRプログラムとは無関係な中断により48週間のフォローアップができなかった。

残りの 7 人の患者では、 48 週で HbA1c の中央値 1.6% 、 FPG の中央値 77 mg / dL 、インスリン用量の中央値 44% 、体重の中央値 9.3% の減少が観察された。7 例中 6 例はインスリン投与量を減量し、 1 例はインスリン投与を完全に中止した。

治療された 9 人の患者において、 2 件のデバイスまたは処置関連の有害事象 （ DPRAE ） と 3 件の非デバイスまたは処置関連の治療に伴う重篤な有害事象 （ TESAE ） が報告された。2 件の DPRAE のうち、 1 名の患者は腹痛を、もう 1 名の患者は下痢を報告し、ルーチン内視鏡検査でも発生する可能性のある事象であった。報告された 3 つの非デバイスまたは処置関連の TESAE は、 COVID—19 、高血圧およびエグセミカルケトアシドーシス （ エンパグリフロジン関連 ） でした。ユーグルセミカルケトアシドーシスと報告された患者は、試験を中止した患者の 1 人でした。デバイスまたは手順関連の TESAE または予期せぬデバイス副作用、または UADE は報告されなかった。

予定の Remain—1 臨床試験

我々は、 GLP—1RA 治療で少なくとも 15% の総体重を失い、体重回復なしに GLP—1RA を中止したい肥満患者における体重維持を評価する、重要な 2 部、多施設、並列コホート臨床試験である Remain—1 を開始する予定です。第 1 部は、オープンラベルコホートまたは Reveal—1 コホートで構成され、第 2 部は、ランダム化された二重盲検、偽対照コホートで構成されます。Remain—1 試験は米国で実施する予定であり、 Reveal—1 コホートには最大 100 人の患者、ランダム化コホートには 315 人の患者が入学する予定です。315 人の患者は、 2 ： 1 のランダム化でランダム化コホートに含まれると予想される。

本試験の共同主要目的は、ベースラインから 24 週までの体重変化率において、 Revita DMR が偽薬よりも優れていることを実証し、第 2 段階でティルゼパチド治療を中止した後、 Revita DMR 参加者の大半が臨床的に有意な体重減少を維持することを実証することである。第二の目的は、血糖値、 CVD リスク因子および体組成の変化に対する Revita DMR プロシージャの有効性を評価することです。試験に登録されたすべての患者は、食事療法とライフスタイルカウンセリングを受けます。

2024 年第 1 四半期に IDE の FDA 承認を得て、重要な Remain—1 試験を開始しました。オープンラベルコホート （ Reveal—1 コホート ） の研究を開始し、 2024 年下半期に最新報告を開始する予定です。

計画された Revitalize—2 重要臨床試験

我々は、 2 ～ 3 種の ADA で不十分に制御されているが、インスリンではまだ投与されていない T 2 D 患者を対象とした、ランダム化、二重盲検、偽対照、多施設のピボット臨床試験である Revitalize—2 を開始する予定です。本試験は、米国内の約 35 施設と米国外の 20 施設 （ 患者の 50% 以上は米国内 ） で実施される予定です。本試験は 2 相試験として設計されており、第 1 相には 110 名、第 2 相には 400 名、合計 510 名までの患者数を登録する予定です。

第 1 段階は、ピボット試験に移行する前に、患者に対する試験プロトコルおよび DMR プロシージャの経験を積むために、各サイトについてオープンラベル、単一アーム試験です （ すなわち、ステージ 2 ） 他の患者と一緒にDMR プロシージャを実行した経験のあるサイトは、ステージ 1 に 1 人の患者を登録する必要があります。 DMR プロシージャを実行していないサイトは、このステージに 2 人の患者を登録する必要があります。フェーズ 2 に進む前に、 CEC は各施設における DMR プロシージャのパフォーマンスをレビューし、 DMR プロシージャの熟練性を確保するために必要に応じて、特定の個々の施設でフェーズ 1 に追加の患者 （ 最大 2 人の追加患者 ） を登録することを推奨する可能性があります。

以下の表は、 Revitalize—2 の重要臨床試験設計を示します。

主要エンドポイントは、 24 週後の HbA1c のベースラインからの変化に対する Revita DMR プロシージャの有効性を評価することです。さらに、患者および臨床研究者は 48 週間まで盲目を保持し、主要なエンドポイントを超えて 24 週間のフォローアップデータを追加することができます。

主な二次評価項目は、 24 週後にインスリンレスキュー療法なしで HbA 1 c が 7% 以下を達成する患者の割合を評価することです。

Revitalize—1 試験および T 2 D 医薬品に関する FDA 規制先例と同様に、 Revitalize—2 試験の 24 週間の主要エンドポイントを確立しました。さらに、 48 週間のブラインドおよび制御された安全性および有効性評価を可能にするために、患者を 48 週までブラインド状態に保つ予定です。Revitalize—2 試験の主要エンドポイントに関して FDA から得たフィードバックに基づき、 FDA は PMA の一部として Revita DMR プロシージャの耐久性をよりよく理解するために、 48 週での有効性の評価を求める可能性があると考えています。さらに 48 週後の耐久性評価について FDA と議論する予定です。Revitalize—1 試験に基づく Revitalize PMA 承認の可能性の後、 Revitalize—2 試験が完了した場合、 Revitalize—2 のデータを PMA サプリメントの一部として拡張ラベルの申請に使用する予定です。

Remain—1 試験が完了した後、 Revitalize—2 試験を開始する予定です。

Revita 初のヒト臨床試験

2013 年、 39 人の T 2 D 患者を対象とした Revita FIH 臨床試験を開始しました。入選基準には、ベースライン HbA 1 c が 7.5% ～ 12% 、 BMI が 24 ～ 40 、膵臓機能が保存されている （ 空腹 C ペプチド値が 1 ng / mL 以上で定義される ） 、少なくとも 3 ヶ月間の安定な OAD が 1 つ以上あり、過去 10 年以内に T 2 D と診断された患者が含まれていました。患者は、長セグメントアブレーション （ 平均アブレーション長 ： 9.3 cm ） または LS—DMR または短セグメントアブレーション （ 平均アブレーション長 ： 3.4 cm ） または SS—DMR のいずれかを受けました。オープンラベルフィージビリティスタディは、チリのサンティアゴで行われ、十二指腸の可変長さにわたる Revita DMR プロシージャの安全性と実現可能性を評価するために実施されました。全患者は、 4 週、 12 週、 24 週を含む様々な指定された時間間隔で、訓練を受けた評価者によってクリニックで評価された。

この研究は、単一アームのオープンラベルフィージビリティ試験として設計されました。十二指腸の 3cm 〜 9cm の範囲でエスカレートした切除で ， Revita DMR 手術は実行可能であり ， 一般的に忍容性が良好であることが観察された。評価された探索的エンドポイントには、 HbA 1 c のベースライン平均変化と FPG のベースライン平均変化が含まれた。術後 12 週間で LS—DMR を投与した患者は、 SS—DMR を投与した患者の 1.2% と比較して、ベースラインの平均 HbA1c が統計的に有意に 2.5% 低下した （ p < 0.05 ） 。手術後 24 週間で、 LS—DMR コホートおよび SS—DMR コホートでそれぞれ 1.4% および 0.7% の同様のベースライン平均 HbA 1 c 減少が観察され、統計的に有意なベースライン全体平均 HbA 1 c 減少は

フルコホート （ LS—DMR および SS—DMR ） で 24 週で 1.2% （ p < 0.001 ） 。下のグラフに示すように、フルコホートでも早期かつ持続的な FPG の改善が観察されました。

SS—DMR と比較した 12 週間の LS—DMR の FPG の変化

Revita DMR プロシージャは、主に軽度かつ一過性の GI 症状を伴い、一般的に耐容性が良好であることが観察された。3 例は十二指腸狭窄症で ， 内視鏡下バルーン拡張が必要であった。消化道出血、感染、膵炎、吸収不良または有意な低血糖症の証拠は認められなかった。

Revita—1 実現可能性調査

2015 年には、 46 人の患者を対象としたオープンラベル、マルチセンターのフィージビリティスタディを開始しました。入選基準には、ベースライン HbA1c が 7.5% から 11% 、 BMI が 24 から 40 kg / m2 の間の 28 歳から 75 歳の患者が含まれており、少なくとも 3 ヶ月間安定な OAD を 1 つ以上服用しており、過去 10 年以内に T 2 D と診断されている。この研究は、ヨーロッパと南米の複数の施設で行われ、特定の血糖値エンドポイントに対する Revita DMR プロシージャの安全性と有効性を評価するために実施されました。患者は 9 〜 10 cm の 2 カテーテル DMR または単一カテーテル DMR 手術のいずれかを受け、安全集団 （ n = 46 ） または PP 集団 （ n = 34 ） に層別された。全患者は、 4 週、 12 週、 18 週および 24 週を含む様々な指定された時間間隔で、訓練を受けた評価者によってクリニックで評価された。さらに、 PP 集団の 24 ヶ月間の長期追跡調査を実施しました。

本試験の主要評価項目は、 24 週後の HbA 1 c のベースライン平均減少を評価することであった。PP 集団では 24 週後に統計的に有意な絶対ベースライン平均 HbA1c の 0.9% 減少が観察された （ p ≤ 0.001 ） 。さらに、 PP 集団において、デュアルカテーテル患者およびシングルカテーテル患者で、それぞれ 0.8% および 1.0% の統計的に有意なベースライン平均 HbA1c 平均低下が観察されました （ 両方とも p ≤ 0.001 ） 。また、 PP 集団で 48 週後に統計的に有意な絶対ベースライン平均 HbA1c 減少 1.0% を観察した （ p ≤ 0.001 ） 。

二次評価項目は、ベースラインの FPG 平均減少、インスリン抵抗性、体重などであった。また、 24 週後の ALt および ASt のベースライン平均減少のポストホック分析も行った。インスリン抵抗性の低下を定量化するために、インスリン抵抗性のホメオスタティックモデル評価 （ HOMA—IR ） を使用しました。このモデルは、患者の FPG とインスリンレベルを評価することによってインスリン抵抗性を定量化することができます。

以下の表は、 24 週および 48 週における ALt および ASt のポストホック評価を含むこれらの二次エンドポイントの観察を示しています。

PP 集団の長期追跡試験では ， HbA1c ， FPG ， 体重の統計的に有意な平均変化を観察した。PP 集団の 34 人の患者のうち、 7 人の患者が HbA 1c 解析のフォローアップを中止し、 6 人の患者が 24 ヶ月間のチェックイン前に FPG および体重減少解析のフォローアップを中止した。以下の表は、 PP 集団の 24 ヶ月間の長期追跡調査における観察を示しています。

UADE またはデバイス関連の SAE は報告されなかった。処置後 1 日目に腹痛の 2 件の報告と吐き気の 1 件の報告を含む 3 つのデバイス関連イベントが 1 被験者に発生しました。各デバイス関連事象は、薬物療法で解決しました。7 人の患者で合計 10 件の SAE が報告され、そのうち 1 件は処置関連と考えられた。単一処置関連の SAE は、単一カテーテル患者で発生し、患者は軽度の体温上昇と C 反応性タンパク質の増加を経験しました。研究者は、観察のために患者を一晩入院させることを選択し、 SAE とした。この事象はデバイス関連ではないと判断されました。

他の報告された SAE は患者特異的であり、デバイス関連ではないと判断された。例えば、 1 人の患者は肺がんの新規診断から SAE を経験し、手術後約 11 ヶ月で死亡しました。全体として、 Revita DMR プロシージャは、フルコホートで一般的に耐容性が良好であることが観察されました。

Revita—2 臨床試験

2017 年 3 月、欧州およびブラジルの複数の施設で、 OAD および / またはメトホルミン投与中にもかかわらず、最適管理下にある T 2 D 患者 108 人を対象としたランダム化、二重盲検、クロスオーバー、偽対照臨床試験を開始しました。本研究は、特定の T 2 D 関連エンドポイントで測定された Revita DMR プロシージャの安全性と有効性を評価するために実施されました。本試験の主なエンドポイントは、磁気共鳴イメージング （ MRI—PDFF ） による 24 週時の HbA 1 c のベースライン変化と、 12 週時の陽子密度脂肪分率 （ 肝臓脂肪を定量化するための検証されたバイオマーカー ） の絶対ベースライン変化を評価することであった。2 次評価項目は、 （i） NAFLD または NASH を示すベースライン MRI—PDFF が 5% を超える患者における MRI—PDFF の絶対ベースライン変化、 （ii） ベースライン FPG が 180 mg / dL 以上の患者における MRI—PDFF の絶対ベースライン変化、 （iii） インスリン抵抗性の低下、および （iv） 体重減少などであった。

すべての患者は、最初に 4 週間のランイン期間を経て、薬物順守および栄養カウンセリングと併せて血糖値制御の欠如を確認しました。その後、患者は DMR 手術または偽の手術のいずれかを受けた。各患者の OAD の投与量は、ランイン期間の開始から第 24 週まで一定に保たれた。略称 ：

患者は 4 週、 12 週、 18 週、 24 週を含む様々な指定された時間間隔で、訓練を受けた評価者によってクリニックで評価された。以下の表は、 Revita—2 臨床試験の設計を示します。

全体の検討では，DMR群ではHbA 1 cが1.0%低下したのに対し，Sham群では0.7%，DMR群ではMRI−PDFFで5.4%，Sham群では2.9%の低下が認められた。統計分析計画であらかじめ指定された異質性検査はブラジルとヨーロッパの改良意向治療(MITT)とPP群の分析分離を招いた。この分離は，(I)我々の統計分析計画が決定した群間の同質性の欠如によるものであり，(Ii)重要な臨床観察はブラジル人群が血糖コントロールと体重の面で信じられないような大幅な改善を示しており，偽腕患者を含み，これはヨーロッパ偽患者で観察された結果と一致しないこと，(Iii)ブラジルの独立現場監査により，ヨーロッパと比較して薬物使用記録(薬物変化)とより密な血糖モニタリングと栄養指導に大きな差があること，および(Iv)他の特別な後統計分析が両群の重要な差を実証したことを示している。

HbA1c と MRI—PDFF の主要エンドポイントは、欧州集団で満たされ、 DMR は偽群と比較して統計的に有意な優位性を示した。

欧州の人口結果

mITt European DMR 群 （ n = 38 ） では 24 週後の HbA1c のベースライン平均 0.60% の減少が観察され、これは mITt European 偽群 （ n = 33； p = 0.033 ） で観察された 0.30% の減少よりも統計的に有意に大きかった。PP ヨーロッパの DMR 群 （ n = 32 ） では、 24 週後の HbA1c のベースライン平均 0.8% の減少が観察され、これは PP ヨーロッパの偽群 （ n = 32； p = 0.004 ） で観察された 0.3% の減少よりも統計的に有意に大きかった。12 週後の MRI—PDFF の絶対ベースライン中央値は、 mITt ヨーロッパの DMR 群 （ n = 30 ） および PP ヨーロッパの DMR 群 （ n = 28 ） で 5.4% 減少し、 mITt ヨーロッパの偽群で 2.2% 減少率よりも統計的に有意に大きかった。（ n = 30； p = 0.035 ） 、 PP ヨーロッパの偽群で 2.2% の減少が観察された （ n = 28； p = 0.011 ） 。

二次終点は、(I)ベースラインMRI-PDFFが5%より大きい患者の12週におけるMRI-PDFFのベースライン変化、(Ii)24週におけるインスリン抵抗性(HOMA-IR)の減少、および(Iii)24週での体重減少を含む。術後12週にヨーロッパDMR群のMRI−PDFF値の中央値の32.1%の減少を認め，ヨーロッパ偽手術群の17.9%(p=0.020)より有意に高かった。24週間でMITTヨーロッパDMR群(n=33)とPPヨーロッパDMR群(n=31)HOMA−IRの中央値の1.3%の低下が認められ，MITTヨーロッパ偽手術群(n=25；p=0.060)とPPヨーロッパ偽手術群(n=25；p=0.047)の0.4%より有意に大きかった。そのほか、著者らは24週間の時、MITT European DMR群(n=38)の体重中央値は2.4 k減少したが、Mitt European Sham群(n=34；p=0.012)の中位数体重は1.4 kg減少したことを観察した。PPでは

欧州 DMR 群 （ n = 35 ） は、 PP 欧州偽群 （ n = 34； p = 0.005 ） の体重減少中央値 1.4 kg と比較して、統計的に有意な体重減少中央値 2.5 kg を観察しました。

ブラジルの人口結果

ブラジル人群で観察された結果は、 MRI—PDFF エンドポイントを除いて、ヨーロッパ人群で観察された結果と類似していた。ブラジル DMR 群では 24 週後の HbA1c ， HOMA ‐ IR ， 体重の低下がブラジル偽群に比べて大きかった。これらの結果は、ブラジルの集団のサンプルサイズが小さく、上記のようにこれらの集団の分離のために統計的に有意ではなかった。ブラジルの人口のサンプルサイズと監査の結果が小さいため、これらの結果は慎重に解釈されるべきである。

有害事象

UADE またはデバイス関連の SAE は報告されなかった。特別な関心のある有害事象 （ AESI ） の割合は、 DMR 群と偽群間で同等であった。ブラジル人群では、ランダム化された DMR 患者の 1 1.8% が SAE を経験し、これらはすべて Revita ではなく試験手順に関連すると考えられた。さらに、吸収不良、貧血、膵炎、胆道合併症、または感染に関連する有害事象の臨床的または実験的徴候は報告されなかった。以下の表は、上記の分析の一環として、欧州およびブラジルのサイト別に試験で観察された AE を示しています。

INSPIRE パイロットスタディ

2017 年、 van Baer らは、ガイドライン指向型長作用インスリンによる T 2 D 患者 16 人を対象としたオープンラベル単施設パイロット試験を開始した。この研究は、オランダで行われ、 Revita DMR プロシージャと GLP—1 およびカスタマイズされた食事療法を含むライフスタイルカウンセリングを組み合わせて、 T 2 D 患者におけるインスリン療法を排除する実現可能性を評価するために実施されました。全患者は、 6 ヶ月、 12 ヶ月、 18 ヶ月を含む様々な特定の時間間隔で、訓練を受けた評価者によって臨床で評価され、本研究の結果は、 胃腸内視鏡検査.

以下の表は、 INSPIRE パイロット試験の設計を示します。

パイロット試験の主なエンドポイントは、 6 ヶ月間インスリン療法を施行せず、 6 ヶ月で HbA 1 c が 7.5% 以下である患者の割合であった。調査者は、 6 ヵ月後の HbA 1 c が 7.5% 以下で、患者の 69% がインスリン療法なしであったことを観察した。この結果は統計的有意ではなかった。

2 次評価項目は、複数の血糖および代謝パラメータの変化、および 12 ヶ月および 18 ヶ月で HbA1c が 7.5% 以下であるインスリンフリー患者の割合であった。登録された 16 人の患者のうち、 1 人は 18 ヶ月間のチェックイン前に追跡を中止した。以下の表は、二次エンドポイントの観察結果を示します。

本研究では、 GLP—1 およびライフスタイルカウンセリングと組み合わせた単一の Revita DMR プロシージャは、 T 2 D 患者におけるインスリン療法の必要性を排除するとともに、血糖コントロールと全般的な代謝健康を改善することが実証されたと考えています。

米国パイロット研究

2019 年 3 月、無作為化、二重盲検、クロスオーバー、偽対照パイロット試験を開始しました。入選基準には、ベースライン HbA1c が 7.5% ～ 9.5% 、 BMI が 28 ～ 40 kg / m2 、米国内の複数の施設で 1 ～ 2 種の追加 OAD とメトホルミン併用中の 28 ～ 65 歳の患者が含まれた。2 つの OAD の用量は、スクリーニング前の 12 週間間に薬物の変更がない最大表示用量 （ または最高許容量 ） の少なくとも半分でなければなりません。計画では、 18 人の患者を 2 ： 1 の比率で DMR に有利にランダム化することでした。しかし、 FDA と議論され合意されたように、 COVID—19 のパンデミックとその後の Revitalize—1 試験の承認により、 2020 年 7 月に試験は早期に終了しました。

合計で 9 人の患者が本試験に登録され、 DMR 群にランダム化された 1 人の患者が主要なプロトコル違反と考えられた偽手術を受けた。本研究の主な目的は、 Revita DMR プロシージャの実現可能性と安全性を評価することでした。パイロット評価として、有効性評価に関する統計的または電力仮定は開発されず、実施されなかった。24 週目に盲検解除が行われ、クロスオーバーのオファーを受け入れた偽治療群の被験者は DMR 治療を受け、さらに 24 週間追跡された。

すべての患者は、最初に 4 週間のランイン期間を経て、薬物コンプライアンスおよび食事療法および運動カウンセリングと併せて血糖制御の安定性を評価しました。その後、患者は DMR 手術または偽の手術のいずれかを受けた。各患者の OAD の投与量は、ランイン期間の開始から 24 週まで一定に維持された。全患者は、 4 週、 12 週、 18 週、および 24 週を含む様々な特定の時間間隔で、訓練を受けた評価者によってクリニックで評価された。

本試験の主要エンドポイントは、記述統計を用いて、 24 週後のベースライン HbA 1 c の変化を模擬対照と比較して評価することであった。ベースラインは、 DMR または模擬処置の前に記録された最後の観察と定義された。エンドポイントデータを観察したのは、 COVID—19 パンデミックの発生のため、 3 人の患者のみでした。これら 3 人の患者では、 DMR 群で 24 週間の HbA1c ベースライン平均 0.33% の低下が、偽群で 24 週間の HbA1c ベースライン平均 0.70% の低下と比較され、さらに、 3 人のクロスオーバー患者で 18 週間の HbA1c ベースライン平均 0.80% の低下が観察されました。

本研究のサンプルサイズが小さいため、上記のデータから明確な結論を引き出すことはできませんでした。

SAE 、 UADE 、 TEAE は報告されなかった。低血糖症や GI 関連合併症などの AESI の発生率は DMR 群と偽群で類似した。デバイス関連の TEAE は、クロスオーバー患者を含む DMR 群では、偽群と比較して低頻度で報告され、下痢、口咽頭痛、腹部膨張、吐き気、発熱を含む DMR 群のデバイス関連の各 TEAE は、吐き気と発熱を除いて、偽群でも報告されました。

前臨床試験の概要 ： Revita

概念実証研究や大型動物、ヒト切除組織およびヒト死体研究を含む複数の前臨床試験でグルコース恒常性における十二指腸の役割を評価してきました。これらの研究は、ヒト臨床試験に進む前に、 Revita DMR プロシージャの実現可能性と安全性を支持したと考えられます。

前臨床試験 ： 概念実証

十二指腸粘膜の選択的除去がグルコース恒常性を改善するかどうかを評価するため ， T2D の Goto ‐ Kaki （ Gk ） ラットモデルを用いた前臨床研究を行った。Gk ラットモデルは、ヒトの術後のグルコースパラメータの改善を再現するために肥満外科手術で検証されているため選択された。ラット解剖学的限界のため、アブレーションではなく摩擦を用いて試験を行った。新しいカテーテル研磨ツールを使用して、ラットを鎮静させ、器具を装着し、腸粘膜の最初の 10 センチメートルを研磨しました。AUC—OGTt 血糖制御 （ n = 9 ） は ， 腸粘膜の擦傷により ， 偽手術ラット （ n = 5 ） と比較して 34% 改善した。

前臨床試験 ： 実現可能性と安全性

大型動物、ヒト切除十二指腸組織およびヒト死体を対象とした前臨床試験を実施し、 Revita DMR 手術がヒトにおいて実行可能であり、忍容性があるかどうかを評価した。DMR 手術後の組織治癒の忍容性 ， 実現可能性およびタイムラインを評価するためにヨークシャーブタで大規模な動物実験を行った。ヒトと動物の十二指腸の解剖学的違いのために独立した検証が必要である患者における Revita DMR プロシージャの実現可能性を評価するために、ヒト切除十二指腸組織の研究を実施しました。カテーテル送達と処置開発について ， ヒト死体研究を行った。

Rejuva プラットフォーム説明

Rejuvaはモジュール化された生理学的遺伝子治療プラットフォームであり、その3つの重要な要素は成功した膵臓遺伝子治療を実現することを目的としている：(1)専用の送達導管は、内視鏡を通じて膵臓に入って局部、低用量の治療性薬物を直接投与することを目的としている；(2)ランゲルハンス島走性に関連するベクター、この投与経路を通じて成功的な形質導入と遺伝子輸送を実現し、及び(3)組織制限性プロモーターと代謝活性ポリペプチドを含む遺伝子組換えを実現し、これらの遺伝子組換えは持続的に血糖と体重制御に影響することができる。Rejuvaの設計は，局所投与と組織特異的プロモーターによる治療候補薬物の機械的と分子制限を行い，膵に対して直接遺伝子治療を行う。私たちは最近私たちの遺伝子治療プラットフォームで最初の候補者を指名し、RJVA-001に指定した。RJVA-001は、インスリンプロモーター由来のGLP-1ホルモンを発現する局所注射AAV 9ウイルスベクターである。

Rejuva デバイス概要

Rejuva カテーテルは、 （i） 当社の独自の技術とソフトウェアを搭載した Revita コンソール、および （ii） 使い捨ての Rejuva PGTx カテーテルを活用しています。コンソールのタッチスクリーンベースのグラフィカルユーザーインターフェースは、操作が容易で、処置や医師のパフォーマンスと進捗状況について明確なガイダンスを提供するように設計されています。コンソールには、遺伝子治療候補の送達の体積、圧力、流量を監視するように設計されたセンサーが搭載されています。このコンソールは、パラメータを制御する独自の安全メカニズムを可能にすることで、ターゲットを絞ったデリバリープロセスを可能にすると考えています。

膵臓組織への破壊を最小限に抑えるために必要なデリバリーであり、医師をステップバイステップで手順を通して案内することによって治療プロセスの特定のステップを自動化することによって医師のエラーのリスクを潜在的に低減します。Rejuva カテーテルは、標準的な内視鏡超音波の作動チャネルを通過させることができる狭口針カテーテルで構成されています。針のサイズ、ベベル形状、および開口は、針挿入時の膵臓損傷のリスクを最小限に抑えるように設計されています。

Rejuva 薬の概要

Rejuva薬物プラットフォームはモジュール化された交換可能なプラットフォームとして設計され、高度な組織走性ランゲルハンス島送達ベクターと代謝活発な遺伝子組換え発現をランゲルハンス島細胞内に制限する組織制限プロモーターからなる。2024年第1四半期に、私たちはRJVA-001を指名し、私たちの最初の臨床候補薬物はRejuvaプラットフォームからT 2 Dのために出現した。RJVA−001は、ヒトインスリンプロモーターおよび特異的コード配列を有する改良されたヒトインスリンプロモーターおよび特異的コード配列を有し、活性なヒトGLP−1を分泌することができる、輸送のための新規固有Rejuvaカテーテル、AAV 9血清型ベクター、および特異的トランスジェニック構築物を結合している。我々のGLP−1 PGTx候補遺伝子は，β細胞がインスリンと類似した方法でGLP−1ホルモンを産生，包装，分泌することを可能にする方法で，ベータ細胞にGLP−1を特異的に発現させることを目的としている。このようにして、GLP-1トランスジェニック産物は、局所GLP-1受容体の活性化およびシグナル伝達を増強するために、ランゲルハンス島内で隣接するαおよびβ細胞に作用することができる。この局所発現により，われわれのGLP−1 PGTx候補はβ細胞の健康と機能を改善し，GLP−1 RAへの全身曝露の副作用を最小限に抑えながら血糖コントロールを提供することを目的としている。われわれのGLP−1 PGTx候補薬は，ヒトβ細胞の更新率が成人で非常に低いと考えられるため，長期代謝益を提供する可能性のある単一薬剤であり，治療中止後も同様であると信じられている。そのため、AAVはすでに1年以上の間にげっ歯動物の膵臓に持続的な遺伝子組換え発現を示した。

納品概要

当社の Rejuva PGTx 候補は、 30 分未満の外来内視鏡手術での膵臓送達のために独自に設計された独自の針カテーテルを使用して局所投与されます。手術は、患者が意識的な鎮静または全身麻酔下にある間、訓練された内視鏡医によって行われます。Revita コンソールの助けを借りて、処置の特定のステップは高度に自動化されるように設計されており、医師のエラーのリスクを最小限に抑えると考えています。

このプログラムは、一度に使用されたRejuvaカテーテルの遠位端を内視鏡超音波撮像装置の作動チャネルを介して胃に挿入することを含む。膵管と他の重要な解剖構造を決定した後，超音波は穿刺針を胃壁を介して膵体と膵尾に誘導するために用いられる。そして，針は膵の遠位端に進められる。医師は針の位置を確認し、その後、コンソール内の自動シリンジポンプシステムを介して正確な用量の候補薬物を膵臓に送達することができる。投与中、コンソールは、送達液体の圧力および流量を測定して、組織へのダメージを防止し、送達体積を監視して、正確な投与量を制御する。多くの膵島が存在する膵の身体や尾部に針を向けることや，膵頭部の膵管(プログラム性膵炎のリスクが高い)を避けることで，デバイス送達の有利な利益−リスク分布を実現することができる。

前臨床データ概要 ： Rejuva 遺伝子療法プラットフォーム

大規模および小規模な動物試験で潜在的な GLP—1 PGTx 候補を評価しました。50 頭以上の大型動物を対象とした生存試験では、当社が提案した臨床投与経路を用いた Rejuva デバイスで 100% の技術的成功を収め、デバイス関連の有害事象はこれまでに観察されていません。小規模動物薬理学試験では、潜在的な GLP—1 PGTx 候補は、ビークルまたは対照およびセマグルチドと比較して一般的に耐容性が良好であり、血糖制御が改善され、 T 2 D 進行が遅延し、体重が減少することが観察されました。これまでの前臨床試験で観察されたデータを踏まえると、当社の Rejuva 遺伝子療法候補は、現在治療中断後でも長期的利益をもたらす治療選択肢が限られている T 2 D および肥満患者に臨床的利益をもたらす可能性があると考えています。

前臨床試験 ： 概念実証

GLP—1RA 配列を駆動するインスリンプロモーターを持つ AAV 送達トランスジェニックからなる GLP—1 PGTx 候補を用いた複数の概念実証研究を行ってきました。 体外培養, 離体する 人間の島々 離体する マウスの島々と 体内にある 生存研究 A db / dB T 2 D と肥満のマウスモデル. 入り db / dB マウスに GLP—1 PGTx 候補を単回投与した 10 週間後、すい臓全摘出体およびその時点で犠牲にされた動物の単離された島で GLP—1RA タンパク質の用量依存的な発現を観察した。処理マウスから単離された膵島 離体するインスリン含有量の増加とグルコース刺激インスリン分泌の改善 （ 下の画像に示すように ） 、すなわちベータ細胞機能の改善の特徴である GSIS を実証した。

ヒト EndoC—BH5 ベータ細胞株では、 GLP—1 PGTx 候補は、細胞上清への GLP—1RA 分泌の用量依存性増加を示し、 GSIS を改善した。GSIS の改善は、 GLP—1 受容体拮抗薬 （ エクセンディン —9 ） の投与によってブロックされ、 GLP—1 PGTx 候補によるベータ細胞機能の改善は、 GLP—1 受容体の結合と活性化によって達成されることを実証しました （ 下の画像に示されています ） 。

入り 離体するGLP—1 PGTx 候補であるヒト島は、 GSIS の倍増とともに島内の最大 25% のベータ細胞の用量依存性伝達を実証した。EndoC—BH 5 と健康な （ 非病気の ） ヒト島の結果は、 GLP—1 PGTx 候補が、健康な非病気の島でもヒトベータ細胞のトランスデュースに成功し、ベータ細胞機能を改善する可能性があることを示していると考えています。

Preclinical Concept の実証 体内にある A の研究で db / dB マウスモデルを用いて ， 車両と比較した GLP—1 PGTx 候補のエスカレーション用量のグルコース降下効力を評価した。GLP—1 PGTx 候補の単回投与後 64 日間持続した FPG の用量依存的な改善を、同時点での空腹インスリン持続的な増加とともに、比較した。これらの結果は、 GLP—1 PGTx 候補がグルコースコントロールとベータ細胞インスリン産生と分泌を持続的に改善する可能性があることを示していると考えます。

頭対頭の前臨床で 体内にあるa で勉強 db / dB マウスモデルでは、セマグルチドと比較して 2 つの GLP—1 PGTx 候補を評価しました。FPG の統計的に有意な平均減少は 50.9% であった。（ p < 0.0001 ） 8 週で、統計的に有意ではない空腹インスリン 48.6% の減少（ p = 0.374 ） 8 週後の耐糖性試験と 1 9.6% の総体重の統計的に有意な減少GLP—1 PGTx 候補の単回投与後 4 週間で、毎日投与されたセマグルチド 10 nmol / kg と比較した （ p < 0.0001 ） 。このデータに基づき、本研究では、 GLP—1 PGTx 候補の単回投与により、より大きな改善を達成できることを示唆していると考えます。

血糖値制御と体重減少と T 2 D の進行を遅らせました db / dB マウスをセマグルチドと比較しました （ 下の画像に示されています ） 。

頭対頭の前臨床で 体内にある食事誘導肥満マウスモデルの検討では，GLP−1 PGTx候補薬を単回投与した後の体重減少を評価し，競馬ゲニン10 nmol/kg 1日投与と比較した。投与28日後にGLP−1 PGTx候補の総体重は27%減少したのに対し，Semagluide群の総体重は21%減少した(P<0.05，GLP−1 PGTx候補とSemagluideの差)。そして，29日目にセマルーデ治療を受けた動物をランダムに2群に分け，GLP−1 PGTx候補薬のキサメタルードまたは単回投与を中止し，両群とも他4週間追跡観察された。57日目に最初にGLP−1 PGTx候補薬で治療した肥満げっ歯類の体重25%の減少が認められ，GLP−1 PGTx候補薬を服用した肥満げっ歯類の体重増加が4%増加した。57日目にSemagluideを中止した動物の体重は正味体重の2%に回復したが，Semagluide交差から単剤GLP−1 PGTx候補薬に交差した動物は57日目に体重低下を保ち，体重はベースラインより22%低下した。これらのデータから，GLP−1 PGTx候補薬の単回投与は試験用量でSemagluideよりもダイエット面で大きな改善が得られ，車両コントロールに比べてダイエット面で持続的な改善が得られ，Semagluide中止後の体重回復を防止する潜在的な体重維持治療案を提供することができると信じられている。

インビボ GLP—1 PGTx 候補者の研究 db / dB マウスは、膵島に対するトランス遺伝子発現の高い特異性を実証しており、標的外の組織では検出可能なトランス遺伝子発現がない （ 例えば、外分泌膵臓） 。GLP—1 PGTx 候補におけるプロモーターおよびレギュラーエレメントの最適化は、 GLP—1 PGTx 候補の単回投与後 8 ～ 9 週間でトランスジェニックタンパク質産生の広いダイナミックレンジの可能性を示した （ 下の画像に示す ） 。これらの結果は、 GLP—1 PGTx 候補が、限られた全身曝露で単回投与後に持続的な代謝利益をもたらす可能性があることを示していると考えられる。動物の行動や臨床化学の異常は認められなかった。病理組織学的解析では膵炎や膵癌の証拠はなかった。

前臨床試験 ： 実現可能性と毒性

ユカタンブタの胃腸および膵臓の解剖学はヒトと類似しており、同様の投与経路が可能であるため、実現可能性および毒性試験を実施した。ユカタンブタにおける前臨床生存試験では、 Rejuva デバイスの実現可能性と技術的成功を実証し、 Rejuva PGTx 候補の局所投与のための臨床投与経路を提案しました。AAV ベクター中の緑色蛍光タンパク質 （ GFP ） を用いて ， ブタ膵臓における用量依存性 AAV トランス遺伝子発現を評価した。1.5 × 10 の用量で14GFP の 41.2% の島細胞伝達と 3.5 のベクターコピー数 （ VCN ） を観察した。FDA は、 VCN は 1 ゲノムあたり 5 コピー未満であるべきであると推奨している。

生体分布解析により ， 提案した臨床投与経路では ， 膵臓における VCN が肝臓と比較して 5.1 倍大きいことが示された。Li et al による研究によると、同じウイルスベクターを静脈内投与したところ ， 膵臓では肝臓に比べて 0.005 倍の VCN を示した。これは、静脈内投与と比較して、提案された投与経路による肝臓の 1000 倍の標的化が反映されていると考えられます。

ベータ細胞制限された Rejuva PGTx 候補の投与後、膵臓、肝臓またはその他の組織に対する異常な有害事象の証拠は観察されなかった。

臨床開発概要 ： Rejuva 遺伝子療法プラットフォーム

2024 年後半に RJVA—001 の IND 実現試験、または同等の試験を完了する予定です。RJVA—001 の IND または IND 相当品が承認されれば、 2025 年上半期にヒトでの最初の試験を開始する予定です。さらに、継続する予定です。 体外培養そして 体内にある肥満に対する最初の GLP—1 PGTx 候補の指名に向けた前臨床安全性および有効性試験における潜在的なデバイスおよび遺伝子治療候補の最適化パラメータおよび投与経路を評価する研究。

商業化戦略

当社は、現在ドイツで販売されている Revita を持つ商業段階の企業です。Revita システムは、欧州で CE マーク付きの医療機器として承認されており、ドイツの NUb を通じて T 2 D 治療のための償還承認を取得しています。2022 年に Revita の償還が確保された後、 2023 年上半期に、ドイツ · デュッセルドルフの 1 つのセンターで、ドイツの Real—World Registry とともに、 Revita の安全性と有効性の実世界のエビデンスを評価するために設計された限定的な商業パイロットを開始しました。T 2 D 患者の法定健康保険会社からの払い戻しを最初に確保した上で、ドイツで Revita の発売を選択しました。ドイツでは、代謝内視鏡に重点を置く消化器内視鏡医や、法定健康保険会社と Revita の償還を確立した病院を中心に、今後もセンターの増設を予定しています。

米国では，血糖コントロールを改善し，長時間作用型インスリンコントロール不足を解消するT 2 D患者のインスリン需要を改善するために，FDAからREVITA DMRプログラムの画期的なデバイス名を得ている。画期的な設備指定は設備開発業者に一定のメリットを提供し、FDAスタッフとより多くの相互作用と適時なコミュニケーションを行い、科学的に適切な情況下で発売後のデータ収集を使用して、設備の迅速かつ有効な開発と審査を促進し、高効率かつ柔軟な臨床研究設計機会を提供し、上場前に提出した優先審査を提供するが、医療設備の監督審査或いは承認標準の方面のいかなる優勢を変更或いは与えることはない。2025年上半期に振興−1研究を完成させ，48週間の後続研究を含めてRevitaにPMAを提出する予定である。承認されれば，48週間を超える長期フォローアップ研究は承認後研究やPASの一部として行われる可能性があり，必要であれば重複プログラムの安全性や有効性を検討することも可能である。規制前例によると，PASはRevitaの商業発売と同時に行われる可能性があると考えられる。もし承認を得たら、著者らは漸進的な方式でREVITAのために的確で効率的な発売戦略を実行し、REVITAを新しい、普遍的な耐性の良好なプログラム性治療方案と位置づけ、段階的にアップグレードしたインシュリン治療の代わりに、そして最終的にプログラム量を拡大し、内分泌と内視鏡コミュニティによるREVITAをT 2 Dと他の代謝性疾患患者の耐久と潜在的に重複可能な選択として検証することを試みた。

Revita 臨床プログラムを進め、 Revita をサポートする臨床エビデンスを生成するにつれて、米国での構築に投資します。Revita の FDA 承認に先立って米国での発売をサポートするため、直接販売および医療担当フィールドチームを拠点としています。T 2 D の管理に強いバックグラウンドと経験を持ち、内視鏡医のワークフローを深く理解している人材を戦略的に採用します。当社の初期教育活動を通じて目指すブランド認知度の基礎を築き、 Revita の幅広い市場採用を加速させるために、今後もフィールドフォースを拡大していく予定です。

Revita 臨床プログラムを通じて追加の臨床データと洞察を生成する中で、内分泌科医が主要な処方医として役立つと考えられる製品候補が提供する魅力的なソリューションについて伝えるための組織的な医療教育の取り組みを実施する予定です。私たちのプログラムから生成された臨床エビデンスは、内分泌学および消化器内科の主要なリーダーへのメッセージングを支え続けると信じています。

Revita が承認されれば、 PMA 承認されたコンソール設計で商用発売する予定であり、その後まもなく次世代商用コンソール設計の補足 PMA を提出する予定です。Revita を T2D 治療のための新規処置療法として位置づけ、迅速な採用を促進するために、効率的な「ハブとスピーク」の商業化戦略を実行する予定です。Revita 臨床プログラムからの重要な学習と洞察を活用し、代謝に焦点を当てた内分泌科医と高度な治療内視鏡医を中心とした卓越性センターに焦点を当てたセールスフォースをターゲットにする予定です。当社の治療法に精通している医師がアーリーアダプターになると考えられているため、臨床試験の参加医師をターゲットにする予定です。当社のマルチチャネル商業化戦略には、 T 2 D の魅力的な新しい治療選択肢に対する患者の意識を高めるためのダイレクトマーケティングキャンペーンが含まれます。

また、胃腸内視鏡担当者のための強固な処置トレーニングとサポートプログラムを展開し、 Revita をワークフローにシームレスに統合する予定です。これらの教育とトレーニングの取り組みは、大病院のプロバイダーから始まり、時間とともに外来内視鏡センターに拡大する代謝内視鏡の設置基盤を構築する上で重要です。

当社の最初のアプローチは、インスリン治療の T 2 D 患者に焦点を当て、肥満および T 2 D の早期徴候を有する患者への進展である。臨床検証、医療教育 · トレーニング、強力な処置量、堅牢なインストールベースを通じて T 2 D と肥満において確立すれば、当社の基盤プラットフォーム、技術、コア機能を活用して、 CVD など他の重篤な疾患への適応を拡大する予定です。

Revita の採用拡大に伴い、他のグローバル地域での商用化に向けた潜在的なパートナーシップおよび / またはディストリビューター関係を評価します。アフリカ、インド、中国を含む特定の地域において T 2 D の有病率と急速に増加していることを考えると、世界的にスケーラブルで疾患改変治療の大きなニーズが満たされていないと考えています。長期的な成長戦略の一環として、規制当局の承認と地域拡大を追求する予定です。

Rejuva は、 Revita と同じコンソールシステム、医師、スキルセット、および同じ商用化フットプリントを活用するように設計されているため、 Revita の発売が成功すれば、両製品が米国で承認されれば、 Rejuva の同じチャネルへのより迅速な商用化が可能になると考えています。

研究と開発

当社は、事業の成長に必要な科学、エンジニアリング、ソフトウェア、オペレーション、臨床の才能を持つ経験豊富な研究開発チームを擁しています。当社は、製品候補の性能と信頼性を向上させ、コストを削減するために、多大なリソースを投入し、今後も投入していきます。2024 年 3 月 15 日現在、当社の研究開発チームは 84 名です。2023 年 12 月 31 日期と 2022 年 12 月 31 日期の研究開発費はそれぞれ約 3800 万ドルと 3440 万ドルとなりました。研究開発費用の主な構成要素は、給与と福利厚生、エンジニアリング、前臨床および臨床試験費用でした。

当社は、 Revita 、 DMR プロシージャ、および Rejuva 遺伝子治療プラットフォームの改善を継続的に追求しています。当社は、競争優位性を達成または維持するためには技術的優位性が重要であると信じています。したがって、当社の研究開発努力は、 Revita 、 DMR プロシージャ、 Rejuva の継続的な強化に焦点を当てています。当社は、 Revita 、 DMR プロシージャ、 Rejuva に関する継続的なイノベーションに専念し、 T 2 D 、肥満、およびその他の代謝疾患の治療に対する製品候補およびそのアプリケーションのパイプラインを拡大しています。

競争

医療機器と生物製薬業界の特徴は新技術の進歩が迅速で、競争が激しく、知的財産権の保護が有力であることである。私たちの候補製品と科学専門知識は私たちに競争優位を提供してくれると信じていますが、私たちはより規模が大きく、資金がより十分な医療機器と生物製薬会社、学術機関、生活様式と飲食サービスセンター、病院、外科センター、政府機関、公共と個人研究機関を含む複数の源からの競争に直面しています。私たちが開発と商業化に成功した任意の候補製品は、生活様式と食事サービス、ダイエット手術、特に胃バイパス手術、将来発売される可能性のある新しい療法を含む現在承認されている治療法、サービスとプログラムと競争する。他の治療法を効果的に競争する能力を影響する重要な要素は安全性、有効性、管理しやすい、定価、ブランド認知度及び第三者支払い者が精算と保証ができるかどうかを含む。

経口 GLP—1 や遺伝子療法など、 T 2 D や肥満に対する多くの新しいクラスの薬剤や併用薬が開発中であり、血糖値の有意な改善、体重減少、広範な代謝利益のエビデンスを提供する可能性がある。製薬企業は、 T 2 D と肥満のための既存および将来の製品プラットフォームに多額の投資を行っています。彼らは臨床コミュニティ、特に処方医師と強い関係を持っています。

知的財産権

当社の製品候補および技術に対する知的財産保護を取得し維持する能力は、当社の事業の長期的な成功の基本です。当社は、特許、商標、営業秘密、機密保持方針および手続、非開示契約、発明譲渡契約、および当社の事業で使用される知的財産および商業的に価値のある機密情報およびデータを保護するために設計された技術的措置を含む知的財産保護戦略の組み合わせに依存しています。

2024 年 3 月 15 日現在、米国特許 23 件、米国特許出願 25 件、米国暫定特許出願 13 件、国内段階に入っていない特許協力条約 2 件、オーストラリア、ブラジル、カナダ、中国、欧州、イスラエル、日本、韓国、ロシアで外国特許 71 件を取得しています。オーストラリア、カナダ、中国、ヨーロッパ、イスラエル、インド、日本、韓国で 26 件の特許出願中です。当社が所有する特許および特許出願の対象となる主題は、 Revita およびその構成要素、 Revita 、 Rejuva および Rejuva の使用方法を含みます。

その構成要素、 Rejuva の使用方法、および他の探査製品候補。特許期間の調整または延長の可能性を除き、適切なすべての維持、更新、年金またはその他の政府手数料の支払いを仮定します。当社の所有発行された米国特許は 2032 年 1 月から 2036 年 5 月の間に失効する予定です。当社の所有発行された外国特許は 2032 年 1 月から 2038 年 9 月の間に失効する予定です。当社が所有する米国特許出願中から発行される特許は、 2034 年 10 月から 2045 年 1 月の間に失効すると予想されています。当社の所有する外国特許出願中または PCt 出願から発行される特許は、 2032 年 1 月から 2042 年 2 月の間に失効すると予想されています。

Revita については、 2024 年 3 月 15 日現在、米国特許 18 件、米国特許出願中 17 件、米国暫定特許出願中 3 件、国内段階に入っていない PCt 出願 1 件、オーストラリア、ブラジル、カナダ、中国、欧州、イスラエル、日本、韓国、ロシアにおいて外国特許 61 件を取得しています。オーストラリア、カナダ、中国、ヨーロッパ、イスラエル、インド、日本、韓国で 19 の外国特許出願保留中です。発行された特許および Revita に関連する係留中の特許出願から発行される特許は、特許期間の調整または延長を除き、適切なメンテナンス、更新、年金またはその他の政府手数料の支払いを想定し、 2032 年 1 月から 2044 年 12 月の間に失効する予定です。

Rejuva については、 2024 年 3 月 15 日現在、米国特許出願中 1 件、米国暫定特許出願中 9 件、国内段階に入っていない PCt 出願中 1 件、オーストラリアと欧州における外国特許出願中 2 件を所有しています。Rejuva に関連する係留中の特許出願から発行される特許は、特許期間の調整または延長を除き、適切なメンテナンス、更新、年金またはその他の政府手数料の支払いを前提として、 2042 年 2 月から 2045 年 1 月の間に失効すると予想されます。

個別特許の期限は，特許を付与した国の特許法的期限に依存する。米国を含む多くの国では，特許期間は適用国の非臨時特許出願の最初の要求提出日から20年である。米国では、特許期限は、特許権者が米国特許商標局の審査および特許付与時の行政遅延による特許権者の補償である特許期限調整によって延長することができ、または、1つの特許が共通所有特許または共通発明者と命名された特許によって最終的に放棄され、より早い満期日を有する場合には、特許期間を短縮することができる。私たちが提出したか未来に提出される可能性のある係属中の特許出願が発行された特許をもたらすかどうかを確認することはできませんし、発行されたまたは将来発行される可能性のある任意の特許が私たちの現在または未来の製品を保護し、いかなる競争優位性を提供し、挑戦、無効、回避されないという保証もありません。

当社は、有益かつ費用対効果が高いと信じる範囲で、追加の知的財産保護を追求する予定です。第三者が当社の特許発明の製造、使用または商業化を阻止する当社の能力は、当社の技術、発明および改善をカバーする特許請求の取得、防衛および執行の成功に一部依存します。当社が所有する知的財産に関しては、当社の現在または将来の特許出願が特定の管轄区域における特許の発行につながること、または当社の現在または将来の発行された特許が当社の製品候補または技術を侵害から効果的に保護したり、他者が侵害製品または技術の商業化を防止したりすることを保証することはできません。

当社の商業的成功は、第三者の知的財産権を侵害、流用、またはその他の侵害することなく運営する能力に大きく依存しています。医療機器業界は、急速な技術変化と、特許やその他の知的財産権に関する実質的な訴訟の対象となります。当社の製品候補に関連する分野には、多数の第三者特許が存在しており、当社を含む業界関係者にとって、当社の製品候補および技術に関連するすべての第三者特許権を特定することは困難です。当社は、発行された場合、 Revita を含む当社の製品候補または技術をカバーすると解釈される可能性のある第三者の特許および特許出願を認識しています。

私たちの発明、製品、技術は特許保護に依存するほか、商標権を購入することで私たちのブランドを保護することを求めています。2024年3月15日現在、私たちは米国とある外国司法管轄区にFRACTYL、FRACTYL HANG、FRACTYL HANG LOGO、REVITA、REVITA DMR、その他の製品関連ブランド名の41個の登録商標と10個の未決商標申請を持っています。さらに、私たちは、ビジネス秘密、ノウハウ、非特許技術、および他の独自の情報に基づいて、私たちの競争的地位を強化します。私たちは、私たちのソフトウェアのいくつかの側面を含めて、いくつかの技術がビジネス秘密として残っていることを確認した。ビジネス秘密が盗用される機会を減らすために、私たちは、従業員、コンサルタント、コンサルタント、および他の第三者のような、私たちのビジネス秘密に接触する権利のある当事者と秘密保持協定を締結します。私たちは従業員やコンサルタントと発明譲渡契約を結びました

彼らが我々のために働く中で開発した発明を私たちに譲渡することを義務付けます当社は一般的に、定期的な見直しの対象となる内部および外部統制の使用を通じて、当社の所有および機密情報へのアクセスを制御します。

当社は、当社の独占情報および営業秘密を保護するための措置を講じていますが、第三者は実質的に同等の独占情報および技術を独自に開発したり、当社の営業秘密にアクセスしたり、当社の技術を開示することがあります。その結果、当社の営業秘密を有意義に保護できない可能性があります。知的財産権に関連するリスクの詳細については、第 1 部を参照してください。項目 1 A 。リスク要因 — 当社の知的財産に関連するリスク。

製造と供給

現在、マサチューセッツ州バーリントンにある本社で Revita の最終組立と受容試験を行っています。サブアセンブリコンポーネントの製造には、サードパーティサプライヤーに依存しています。当社は、当社のサプライヤーと長期的な供給契約を結んでおらず、その一部は単一または単独のサプライヤーです。当社の発注手配は任意で終了可能です。当社は、多くの重要なシングルソースサプライヤーのセカンダリソースの代替品をまだ特定し、認定していません。したがって、将来、当社の単一または単一ソースサプライヤーとの関係が終了した場合、当社の製品候補の主要コンポーネントの十分な供給を維持することが困難になる可能性があります。現在、可能な限り、シングルソースコンポーネントのセカンダリソースメーカーを探しています。当社の既存の設備とサードパーティサプライヤーの設備は、現在の製造ニーズを満たすのに十分であると考えています。

薬品，医療機器あるいはその部品を生産する製造施設はFDAや他の国内·国際規制機関の規制と定期的な抜き打ち検査を受けている。アメリカでは、私たちと私たちのいくつかのサブアセンブリメーカーは、FDAの品質体系法規(QSR)またはFDAの現在の良好な製造実践(CGMP)に従って、私たちが販売している任意の製品を生産することを要求されます。これらの仕様は、私たちの候補製品の設計、テスト、制御、製造、滅菌、ラベル、品質保証、包装、貯蔵、および輸送に使用される方法および施設をカバーしています。国際市場では、私たちと私たちのいくつかのコンポーネントメーカーは現在も将来も様々な品質保証と品質管理認証の取得と維持を要求されており、認証目的を達成するために国際規制機関の定期検査を受け続けています。私たちの製造業務と私たちのサプライヤーの業務はFDAまたは他の適用規制機関の適用規制に適合していると信じています。

政府の監督管理

当社の製品候補および当社の事業は、米国 FDA およびその他の連邦および州当局、ならびに外国法域の同等の当局による広範な規制の対象となります。例えば、当社の製品候補の一部は、 FDA によって実施 · 施行されている連邦食品医薬品化粧品法 （ FDCA ） の下で米国において医療機器として規制の対象となっており、当社の開発を予定しているその他の製品候補は、 FDCA および公衆衛生サービス法 （ PHSA ） の下で FDA の規制の対象となる生物学的デバイス複合製品として規制されています。外国と同等の法律や規制。

アメリカ合衆国の医療機器規制

FDA は、開発、設計、非臨床および臨床研究、製造、安全性、有効性、ラベル表示、包装、保管、設置、サービス、記録保持、市場前クリアランスまたは承認、有害事象報告、広告、プロモーション、マーケティングおよび流通を規制しています。国内で流通する医療機器が意図された用途に対して安全かつ有効であることを確保するため、医療機器の輸出入をFDCA の要件です。

FDA上場前の承認要求

免除が適用されない限り、米国で商業的に販売される各医療機器は、 FDA の分類である FDCA のセクション 510 （ k ） に基づいて提出された市販前通知の FDA の承認を必要とする。 初めからやり直す 分類プロセスまたは PMA の承認。FDCA の下で、医療機器は、各医療機器に関連するリスクの程度と、その安全性と有効性を確保するために必要な製造者および規制当局の管理の範囲に応じて、クラス I 、クラス II またはクラス III の 3 つのクラスのいずれかに分類されます。クラス I には、患者に対するリスクが最も低いデバイスが含まれ、 FDA の医療機器の一般管理 （ QSR の適用可能な部分の遵守、施設登録およびデバイスリスト、有害医療事象および特定のデバイスの故障の報告、医療機器報告として知られる ） を遵守することによって安全性と有効性を保証できるデバイスが含まれます。

または MDR 、真実で誤解を招かないラベル、広告、およびプロモーション資料。クラス II デバイスは、 FDA の一般管理、およびデバイスの安全性と有効性を確保するために FDA が必要と判断する特別な管理の対象となります。これらの特別な管理には、性能基準、市場投入後のサーベイランス、患者登録、追加の表示要件が含まれます。

ほとんどのクラス I デバイスは 510 （ k ） の市販前通知要件から免除されていますが、ほとんどのクラス II デバイスの製造者は、 FDCA のセクション 510 （ k ） に基づく市販前通知を FDA に提出し、デバイスの商業販売の許可を求める必要があります。FDA が 510 （ k ） の市販前通知の対象となるデバイスを商業的に流通する許可は、一般に 510 （ k ） クリアランスとして知られています。生命維持装置、生命維持装置、または一部の植入可能な装置、または新規用途を有する装置、または合法的に販売されている装置と実質的に等価でない先進技術を使用する装置など、 FDA が最大のリスクをもたらすと考えられる装置は、クラス III に分類され、 PMA の承認が必要です。一部の修正前デバイスは非機密であるが、市販されるためには FDA の市販前通知およびクリアランスの手続きの対象となる。

510(K)クリア·マーケティング·パス

510 （ k ） の承認を得るためには、製造者は、提案されたデバイスが合法的に販売された同品種デバイスと「実質的に同等」であることを証明する市場前通知書を FDA に提出しなければならない。同品種デバイスは、販売前承認の対象となっていない、法的に販売されたデバイスです。1976 年 5 月 28 日以前に合法的に販売され、 PMA が不要なデバイス、クラス III からクラス II または I に再分類されたデバイス、または 510 （ k ） プロセスによって実質的に同等であることが判明したデバイス。FDA の 510 （ k ） クリアランスプロセスは通常、 3 ヶ月から 12 ヶ月かかりますが、それ以上かかる場合があります。FDA は、実質的な等価性に関する決定を行うために、臨床データを含む追加情報を要求する場合があります。さらに、 FDA は、特定の医療機器の提出に対するユーザー手数料と医療機器設立登録に対する年間手数料を徴収しています。

FDA が、本デバイスが現在市販されている同品種デバイスと実質的に同等であると合意した場合、本デバイスの商業販売のための 510 （ k ） クリアランスを付与します。FDA は、そのデバイスが以前に承認されたデバイスと「実質的に同等ではない」と判断した場合、そのデバイスは自動的にクラス III デバイスに指定されます。デバイススポンサーは、より厳格な PMA 要件を満たすか、またはデバイスのリスクに基づく分類決定を要求することができます。初めからやり直す分類プロセスは、低から中程度のリスクであり、同品種機器と実質的に等価ではない新規医療機器の市場へのルートです。

デバイスが 510 （ k ） クリアランスを受領した後、その安全性または有効性に著しい影響を及ぼす可能性のある、またはその意図された用途の大幅な変更または変更を構成する改変は、新しい 510 （ k ） クリアランスまたは改変に応じて PMA の承認または許可が必要です。 初めからやり直す 分類の要求だFDA は、各製造業者に対して、提案された変更が最初に 510 （ k ） の提出を必要とするかどうかを決定することを要求しているが、 FDA はそのような決定を見直し、製造者の決定に同意しないことができる。FDA が製造元の決定に同意しない場合、 FDA は製造者に販売停止を要求し、販売許可が付与されるまで改変されたデバイスのリコールを要求することができる。また、これらの状況下では、製造業者は大幅な規制罰金または罰則の対象となる可能性があります。

過去数年間、FDAは、臨床データに対する要求およびより長い審査期間を増加させること、または製造業者がその製品に対して510(K)承認プロセスを使用することをより困難にすることを含む可能性がある510(K)承認プロセスの改革を提案してきた。例えば、FDAは、2019年9月に改訂された最終ガイドラインを発表し、オプションの“セキュリティおよび性能に基づく”販売前審査経路を記載し、“いくつかのよく知られているデバイスタイプ”の製造者は、そのようなデバイスがFDAによって確立された客観的な安全および性能基準に適合することを証明することによって、510(K)の許可経路下での実質的等価性を証明し、それにより、製造業者が許可中にその医療デバイスの安全性および性能を特定の予測デバイスと比較する必要性を除去する。FDAは、“セキュリティおよび性能に基づく”経路に適したデバイスタイプリストを保持し、各デバイスタイプの性能基準を決定するために、製品固有のガイダンスファイルを開発し続け、実行可能なように、ガイダンスファイル内で推奨されるテスト方法を提供する。

PMA承認経路

Revita は、 PMA 承認の要件の対象となるクラス III 機器です。クラス III デバイスは、市販される前に PMA の承認を必要としますが、 FDA がまだ PMA を要求していない修正前のクラス III デバイスの一部は 510 （ k ） プロセスを通じてクリアされます。PMA プロセスは、 510 （ k ） 市場前通知プロセスよりも要求が厳しいです。PMA では、製造元がデバイスが安全かつ有効であることを実証しなければならず、 PMA は

臨床前研究と人体臨床試験のデータを含む大量のデータの支持を得た。PMAはまた、装置およびその構成要素の完全な記述、製造のための方法、施設および制御のための完全な記述、および提案されたラベルを含む必要がある。PMAを受信した後、FDAは、実質的な検討を可能にするために、申請が十分に完全であるかどうかを判断する。FDAが審査申請を受ける場合、FDCAによれば、PMAの審査を完了するのに180日の時間があり、実際にはFDAの審査は通常より長い時間を必要とし、数年を要する可能性がある。FDA以外の専門家コンサルタントグループを集めて申請を審査·評価し、装置の承認についてFDAに提案を提供することができる。FDAは専門家グループの提案を受けるかもしれないし、そうではないかもしれない。さらに、FDAは、通常、デバイスのcGMPが規定されたQSRに適合することを確実にするために、出願人またはその第三者製造業者またはサプライヤーの製造施設を承認前に検査する。PMA申請はまた、510(K)プロセスよりも高い使用料を支払う必要がある。

FDAがPMA内のデータおよび情報が有効な科学的証拠を構成すると判断し、装置がその予期される用途に対して安全かつ有効であることを合理的に保証する場合、それは新しい装置の商業配信を承認する(S)。FDAは、ラベルの制限、普及、販売および配布、ならびにPMAの承認または承認後の追加の臨床研究を必要とする臨床研究における患者から長期フォローアップデータを収集することを含む、装置の安全性および有効性を保証するために、承認後条件を有するPMAを承認することができる。FDAは、ある形態の発売後監視を条件とする可能性があり、公衆の健康を保護する必要があると考えられる場合、またはより大規模な人々において装置を長時間使用する必要があると考えられる場合、装置に追加のセキュリティおよび有効性データを提供する。この場合、製造業者は、いくつかの患者集団を数年間追跡し、これらの患者の臨床状況を定期的にFDAに報告することを要求される可能性がある。承認条件を守らないことは承認を撤回することを含む実質的な不利な法執行行動につながる可能性がある。

承認されたデバイスのいくつかの変更、例えば、製造施設、方法または品質制御プログラムの変更、または設計性能仕様の変更は、デバイスの安全性または有効性に影響を与え、PMA補足材料を提出する必要がある。PMAサプリメントは、一般に、PMAと同じタイプの情報を提出する必要があるが、サプリメントは、元のPMAがカバーするデバイスの任意の変更をサポートするために必要な情報に限定され、広範な臨床データを必要としないか、または諮問グループを開催する必要がある可能性がある。承認されたデバイスの他のいくつかの変更は、例えば、設計変更が異なる予期される用途、動作モード、および動作技術ベースをもたらす場合、または設計変更が新しい世代のデバイスを開発するように重大である場合、および元のPMAと共に提出されたデータが、セキュリティおよび有効性の合理的な保証を証明するために、変更に適用されないように、新しいPMAを提出する必要がある。私たちの医療機器製品はPMAプログラムの承認を通過していません。

臨床試験

臨床試験ではほとんど常にPMAや初めからやり直す分類要求は、510(K)の提出をサポートする必要がある場合がある。安全性と有効性を決定するためのすべての設備の臨床調査はFDAのIDE法規に基づいて行わなければならず、この法規は研究設備のラベルを管理し、研究設備の普及を禁止し、研究スポンサーと研究調査者の一連の記録保存、報告、モニタリング責任を明確にした。FDAの定義によれば、このデバイスは人間の健康に対して“重大なリスク”を構成し、FDAはデバイススポンサーにIDE申請を提出することを要求し、この申請は人体臨床試験を開始する前に発効しなければならない。評価を受けたデバイスが人体の健康に大きなリスクとならない場合、デバイススポンサーは、ヒト臨床試験を開始する前にFDAにIDE申請を提出する必要はないが、このような試験を行う際には、簡略化されたIDE要件を遵守しなければならない。重大な危険装置とは、患者の健康、安全または福祉に対して深刻な危険を構成する装置、または移植、ヒトの生命を支持または維持するための、疾患の診断、治癒、軽減または治療、または他の方法でヒトの健康を損なうことを防止する上で非常に重要な装置、または他の方法で対象に対して深刻な危険の潜在的危険を構成するための装置である。IDEアプリケーションは、動物および実験室テスト結果のような適切なデータサポートを必要とし、人体上でデバイスをテストすることが安全であり、テストスキームが科学的に合理的であることを示している。FDAが同社に通知して調査を開始しない場合がない限り、IDEはFDAが通知を受けてから30日後に自動的に有効になります。FDAがIDEに欠陥または他の修正すべき問題があると判断した場合、FDAは臨床試験を条件付き承認の下で行うことを可能にする可能性がある。

医療機器がもたらすリスクの程度にかかわらず、臨床試験は、各臨床施設について機関審査委員会 （ IRb ） の承認を受け、その監督の下で行われなければなりません。IRb は、 IDE の初期および継続的なレビューに責任があり、研究実施のための追加要件を課す場合があります。If a

IDE の申請は、 FDA および 1 つ以上の IRB によって承認され、 FDA によって承認された特定の数の患者を対象とした特定数の試験施設でヒト臨床試験を開始することができます。デバイスが患者に有意でないリスクをもたらす場合、スポンサーは FDA の別個の承認なしに 1 つ以上の IRB による試験の承認を得た後に臨床試験を開始することができますが、調査のモニタリング、研究者がインフォームド · コンセントを得るための確保、表示および記録保持の要件を遵守するなど、略化された IDE 要件に従わなければならない。場合によっては、スポンサーまたは研究者が、科学的健全性、研究計画、またはヒト被験者の権利、安全または福祉に影響を与える可能性のある研究計画を変更する前に、 IDE 補足書を FDA に提出し、承認する必要があります。

試験中、スポンサーは、試験モニタリング、臨床研究者の選定と試験計画の提供、 IRb レビューの確保、有害事象報告、記録保持、試験用機器の宣伝または安全性または有効性の主張の禁止など、適用される FDA の要件を遵守することが求められます。臨床試験の臨床研究者は FDA の規制の対象となり、患者のインフォームド · コンセントを得、試験計画および試験プロトコルを厳格に遵守し、試験用機器の廃棄を管理し、すべての報告および記録保持要件を遵守しなければならない。さらに、試験開始後、スポンサー、 FDA または IRb は、被験者へのリスクが期待される利益を上回ると考えることを含む様々な理由で、いつでも臨床試験を中断または終了することができる。

開発と審査計画を加速する

21 世紀治療法の成立に続き、 FDA はブレークスルーデバイスプログラムを実施しました。これは、生命を脅かすまたは不可逆的に衰弱する疾患または状態のより効果的な治療または診断を提供する可能性のある特定の医療機器およびデバイス主導の組み合わせ製品のメーカーに提供される自主的なプログラムです。このプログラムの目標は、 PMA 承認、 510 （ k ） クリアランス、デノボ分類に関する法定基準を維持しながら、適格なデバイスの開発、評価、レビューを迅速化することにより、患者と医療提供者に適格なデバイスへのよりタイムリーなアクセスを提供することです。

このプログラムは、生命を脅かす疾患または不可逆的に衰弱する疾患または状態のより効果的な治療または診断を提供し、以下のいずれかの基準を満たす医療機器を含む特定の適格基準を満たす医療機器に提供されます。（ i ） デバイスは画期的な技術であり、 （ ii ） 承認または承認された代替品がないこと、（ iii ） 既存の承認済みまたは承認済みの代替品に比べて重要な利点を提供していること、または （ iv ） デバイスの入手可能性が患者の最善の利益に合っていること。ブレークスルーデバイス指定は、 FDA スタッフとのよりインタラクティブかつタイムリーなコミュニケーション、科学的に適切な場合には、デバイスの迅速かつ効率的な開発とレビューを促進するためのポストマーケットデータ収集の使用、効率的かつ柔軟な臨床試験設計の機会、市場投入前の提出の優先審査など、デバイス開発者に一定のメリットを提供します。

医療機器の市場投入後規制

製品が市場に投入された後、多くの規制要件が適用され続けます。関連項目 ：

医療機器の製造プロセスは、設計、製造、テスト、生産、プロセス、制御、品質保証、ラベル、包装、流通、設置および修理人用完成機器の方法、施設および制御を含むQSRの適用部分に適合しなければならない。QSRはまた、機器マスタファイル、デバイス履歴ファイル、クレームファイルなどの保守を要求する。メーカーとして、私たちはFDAの定期計画と非計画検査を受けている。QSR要求を守らないと，製造業務の閉鎖や制限，市場製品のリコールや差し押さえを招く可能性がある。任意の市販製品には、予期せぬ有害事象またはますます深刻化するまたは頻度が高くなる不良事象を含む以前に未知の問題が存在することが発見され、その許可または承認範囲内での装置の使用に起因するか、または医療実践における医師のラベル外によるものであっても、製品を市場から除去または自発的または強制的にリコールすることを含む装置の制限を引き起こす可能性がある。

FDA は広範な規制遵守と執行権限を有する。FDA は、メーカーが適用される規制要件を遵守していないと判断した場合、さまざまなコンプライアンスまたは執行措置を講じることができ、以下のいずれかの制裁をもたらす可能性があります。

医療機器の広告とプロモーションは、 FDA によって規制されていることに加えて、連邦取引委員会および州の規制および執行当局によって規制されています。他社の FDA 規制製品のプロモーション活動は、医療償還法や消費者保護法の下で執行措置の対象となってきました。

さらに、連邦の米国ランハム法および類似の州法の下で、競合他社は広告請求に関する訴訟を提起することができます。さらに、米国以外の国の規制要件を満たす必要があります。規制要件は、比較的短期間で急速に変更されます。

アメリカ合衆国生物質および組合せ生物質 / デバイス製品の規制

米国では、当社の独自の Rejuva 遺伝子治療プラットフォームを通じて開発する予定の遺伝子治療候補などの生物学的製品、または生物学的製品は、 FDCA 、 PHSA 、およびその他の連邦、州、地方および外国の法令および規制の下で規制されています。

生物学的 / デバイスの組み合わせ製品

当社の Rejuva 遺伝子治療プラットフォームを通じて開発された遺伝子治療候補は、生体製品候補とデバイスデリバリーシステムで構成される組み合わせ製品として、米国で規制の対象となることを期待しています。組み合わせ製品は、生物学的 / デバイスなどの 2 つ以上の規制された成分を組み合わせまたは混合して単一のエンティティとして生産したものです。研究計画または提案されたラベルに従って、承認された個別に特定された生物体またはデバイスとのみ使用を意図している、単一のパッケージまたはユニットとしてパッケージングされた、または別々にパッケージングされた生物体またはデバイス。意図された用途、適応または効果個別に販売される場合、各成分は異なる規制経路の対象となり、 FDA による独立した販売申請の承認が必要になります （ デバイス成分と生物学的成分 ） 。

しかしながら、組合せ製品は FDA 内のセンターに割り当てられ、組合せ製品の主要な作用モード （ 最も重要な治療作用を提供する単一の作用モード ） の決定に基づいて、その規制に関する主要な管轄権を有する。どの FDA センターが組み合わせ製品候補の提出を審査するかを決定するために、企業は FDA に割り当ての要請を提出することができます。これらの要求は公式または非公式で処理できます。場合によっては、 FDA の類似製品の経験に基づいて非公式に管轄権が決定される。しかし、非公式な管轄決定は FDA の拘束力を持たない。企業はまた、 FDA 組合せ製品局に正式な指定申請書を提出することもできます。組合せ製品局は、指定要請を受領してから 60 日以内に、要請を検討し、管轄権の決定を行います。

当社の Rejuva 遺伝子治療候補の場合、当社は、主要な作用モードが併用製品の生物学的成分に起因すると考えています。したがって、そのような生物学的 / デバイスの組み合わせ製品候補は、単一の Biologics License Application （ BLA ） を通じて承認を求めることを期待しており、 FDA がデバイスコンポーネントについて別個の販売承認を要求することは期待していません。

アメリカの生物製品法規

米国で生物学的医薬品が販売される前に FDA が要求するプロセスには、一般的に以下のものが含まれる。

前臨床開発段階には、化学、製剤、安定性の実験室評価、およびその後の臨床試験を支援するために、動物における製品候補の毒性を評価する研究が一般的に含まれます。臨床前試験の実施は、 GLP 規制を含む連邦規制および要件の対象となります。

米国で最初の候補製品の臨床試験が開始される前に，試験スポンサーはINDをFDAに提出しなければならない。IND提出の中心焦点は臨床研究の全体的な研究計画と方案(S)である。INDはまた、候補製品の毒性学、薬物動態学、薬理学的および薬効学的特徴を評価する動物およびインビトロ研究結果、化学、製造および制御情報、ならびに候補製品の使用をサポートする任意の利用可能なヒトデータまたは文献を含む。INDはヒト臨床試験が始まる前に発効しなければならない。INDはFDAが30日以内に提案された臨床試験に対して安全懸念または問題を提起しない限り、FDA受信後30日以内に自動的に発効する。この場合，INDは臨床的に放置される可能性があり，INDスポンサーやFDAは臨床試験が開始される前に未解決の問題や問題を解決しなければならない。したがって，INDの提出はFDA認可による臨床試験の開始につながる可能性があり，そうでない可能性もある。

ヒト遺伝子移転試験の監督には、国立衛生研究所の組換え DNA 分子を用いた研究のためのガイドラインまたは NIH ガイドラインの下での IND 提出プロセスに加えて、機関バイオセーフティ委員会 （ IBC ） による評価と評価が含まれます。 IBC は、その機関における組換えまたは合成核酸分子を用いた研究を審査 · 監督する地方機関委員会です。IBC は、研究の安全性を評価し、公衆衛生または環境に対する潜在的なリスクを特定するものであり、そのようなレビューは臨床試験の開始までに遅延する可能性があります。NIH ガイドラインは、当該研究が NIH の資金援助を受けている組換え核酸分子研究機関で行われている場合を除き、必須ではありませんが、多くの企業や NIH ガイドラインの対象とならない機関が自発的にガイドラインに従っています。

臨床試験は、すべての研究被験者が臨床試験への参加についてインフォームド · コンセントを提供することを要求する GCP に従って、資格のある研究者 （ 一般に試験スポンサーによって雇用されていない医師または管理下にある医師 ） の監督の下、ヒト被験者に試験用医薬品を投与することを含む。臨床試験は、試験の目的、被験者の安全性をモニタリングするために使用するパラメータ、評価する有効性基準などを詳述したプロトコルの下で実施されます。製品開発中に実施された連続した臨床試験およびその後のプロトコル改正については、既存の IND に別途提出する必要があります。

また，臨床試験を推奨する各地点の独立IRBは，その地点で臨床試験を開始する前に任意の臨床試験の計画とそのインフォームドコンセントを審査·承認しなければならず，完成まで研究を監視しなければならない。規制当局、IRB、またはスポンサーは、対象が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見すること、または試験がその目標を達成する可能性が低いことを含む、様々な理由で臨床試験を随時一時停止することができる。いくつかの研究はまた、臨床研究スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループの監視を含み、このグループは、研究のいくつかのデータへのアクセスに基づいて、研究が指定されたチェックポイントで行うことができるかどうかを許可するデータ安全監視委員会と呼ばれ、被験者に受け入れられない安全リスクまたは他の理由があると判定された場合、治療効果を示さない場合、臨床試験を停止する可能性がある。現在行われている臨床研究や臨床研究結果を公的登録機関に報告する要求もあり，臨床試験や臨床研究結果を含む。

BLAを承認するために、ヒト臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、これらの段階は重複または合併する可能性がある：

場合によっては、 FDA は製品に関する詳細な情報を得るために、製品が承認された後に追加の臨床試験を要求したり、スポンサーが自発的に追求したりすることがあります。これらのいわゆるフェーズ 4 試験は、 BLA の承認の条件としてもなされる可能性があります。

IND が活動中である間、前回の進捗報告書以降に行われた臨床試験および非臨床試験の結果を要約した進捗報告書は、その他の情報とともに、少なくとも毎年 FDA に提出され、重篤かつ予期しない疑わしい有害事象については、 IND 安全性報告書を FDA および研究者に提出しなければならない。同じまたは類似の薬剤にヒトに曝露されたヒトに対する有意なリスクを示唆する他の研究の結果、ヒトに対する有意なリスクを示唆する動物または in vitro 試験の結果プロトコルまたは研究者のパンフレットに記載されたものと比較して臨床的に重要な重篤な疑わしい副作用の発生率の増加。

さらに、新生物学的開発中、スポンサーは、 IND の提出前、フェーズ 2 の終了時、および BLA の提出前を含む特定の時点で FDA と会う機会を与えられます。その他の会議の要請も可能です。これらの会合は、スポンサーがこれまでに収集されたデータに関する情報を共有し、 FDA が助言を提供し、スポンサーと FDA が開発の次の段階について調整に達する機会を提供します。スポンサーは、通常、第 2 相試験終了時の会合を使用して、第 2 相臨床結果を議論し、製品候補の承認を支持すると考える重要な第 3 相臨床試験の計画を提示します。

臨床試験と同時に、企業は追加の動物試験を完了し、製品候補の生物学的特性に関する追加情報を開発し、 c GMP の要件に従って製品を商用量で製造するためのプロセスを最終化する必要があります。製造プロセスは、製品候補の品質バッチを一貫して生産できなければならず、とりわけ、最終製品の同一性、強度、品質および純度をテストする方法を開発する必要があります。さらに、適切な包装を選択し、試験し、安定性試験を実施して、製品候補が貯蔵寿命にわたって容認できない劣化を受けないことを実証する必要があります。

アメリカ食品医薬品局が提出し審査したBLA

適用されるすべての規制要件に従って必要なすべての試験が成功裏に完了すると仮定すると、製品開発、前臨床試験および臨床試験の結果は、 1 つ以上の適応症のための製品候補の販売承認を求める BLA の一部として FDA に提出されます。BLA には、陰性または曖昧な結果や陽性所見を含む前臨床および臨床試験から入手可能なすべての関連データ、製品の化学、製造、制御、および提案された表示に関する詳細な情報などが含まれなければなりません。データは、製品候補の使用の安全性および有効性をテストすることを目的とした企業が後援する臨床試験、または独立した研究者が開始した研究を含む多くの代替的な情報源から得ることができます。BLA の提出には、免除または免除が適用されない限り、 FDA に相当なアプリケーションユーザー料の支払が必要です。

出願が提出されてから60日以内に、FDAは、FDAが提出を受け入れる前に実質的に完了したかどうかを決定するために、提出されたBLAを審査する。FDAは、それが不完全であるか、または提出時に適切に審査できないと考えられる任意のBLAの提出を拒否することができ、より多くの情報の提供を要求することができる。この場合，BLAおよび付加情報を再提出しなければならない.BLAが提出を受けると、FDAの目標は、提出日から10ヶ月以内に標準出願を審査すること、または、申請に資格優先審査がある場合、FDAが提出申請を受けてから6ヶ月以内に審査することである。標準審査および優先審査では、FDAは、より多くの情報の提供または明確化を要求し、審査プロセスを延長することもできる。FDAは、提案された適応に対して候補製品が安全、純粋かつ有効であるかどうか、およびその製造、加工、包装、または保持されている施設が、製品の持続的な安全、純度および効力を保証するための基準に適合しているかどうかを決定するためにBLAを審査する。FDAは諮問委員会を招集し，審査申請について臨床的知見を提供することも可能である。

FDA は諮問委員会の勧告に拘束されませんが、決定する際にそのような勧告を慎重に検討しています。

BLA を承認する前に、 FDA は通常、製品が製造される施設を検査します。FDA は、製造プロセスと設備が c GMP に準拠しており、必要な仕様内で製品の一貫した生産を確保するのに十分であると判断しない限り、申請を承認しません。さらに、 BLA を承認する前に、 FDA は通常、 GCP のコンプライアンスを保証するために 1 つ以上の臨床施設を検査します。FDA は、申請、製造プロセスまたは製造施設が受け入れられないと判断した場合、提出書に欠陥を概説し、しばしば追加の試験または情報を要求します。要求された追加情報の提出にもかかわらず、 FDA は最終的に申請が承認の規制基準を満たしていないと決定することができます。

FDAがBLAを評価し、研究製品および/またはその薬剤を生産する製造施設を検査した後、FDAは承認書または完全な返信、またはCRLを発行する可能性がある。承認書は、製品の商業マーケティングを許可し、特定の適応に関する具体的な処方情報を提供する。CRLは、FDAがBLAで発見したすべての欠陥を記述するが、FDAが、申請をサポートするデータが承認をサポートするのに不十分であると判断した場合、FDAは、最初に必要な検査、提出された製品ロットをテストすることなく、および/または提案されたラベルを審査することなくCRLを発行することができる。CRLを発行する際に、FDAは、BLAがより多くの情報を提供することを要求すること、または明確にすることを含む、BLAが承認された条件であるように、申請者がとる可能性のある行動を提案することができる。適用される規制基準を満たしていない場合、FDAは、製品の安全性または有効性を監視するために、追加の試験または情報を要求し、および/または上場後の試験および監視を要求するBLAの承認を延期または拒否することができる。

製品が規制部門の承認を受けた場合、このような承認は特定の適応が付与され、製品が発売される可能性のある指定用途の制限が含まれる可能性がある。例えば、FDAは、製品の利点がそのリスクよりも大きいことを確実にするために、BLAおよびリスク評価および緩和戦略、またはREMSを承認する可能性がある。REMSは、製品に関連する既知または潜在的な深刻なリスクを管理し、そのような薬剤の安全な使用を管理することによって、患者がこれらの薬剤を継続的に得ることを可能にするための実装されたセキュリティ戦略であり、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または安全使用を確保する要素を含むことができる。FDAはまた，提案されたラベルを変更したり，適切な制御や仕様を作成したりすることを条件に承認することも可能である.BLAが承認されると，発売前と上場後の要求に対する遵守が保たれていない場合，あるいは製品が市場に進出した後に問題が発生した場合，FDAはこの承認を撤回する可能性がある。FDAは、製品の商業化後の安全性、純度と効力をさらに評価し、監視するために、1つ以上の第4段階上場後の研究とモニタリングを要求する可能性があり、これらの発売後の研究結果に基づいて製品のさらなる販売を制限する可能性がある。

開発と審査計画を加速する

FDAは合格した候補製品に一連の迅速な開発と審査計画を提供した。例えば、迅速チャネル計画は、深刻または生命に危険な疾患または状態を治療し、疾患または状態を解決するための満たされていない医療需要の潜在力を示すことを目的とした候補製品の開発および検討プロセスを加速または促進することを目的としている。高速チャネルは，候補製品と研究中の特定の適応に適した組合せを指定する.高速チャネル指定候補製品のスポンサーは，製品開発期間中に適用されるFDA審査チームとより頻繁なインタラクションを行う機会があり，BLAが提出されると，その候補製品は優先審査を受ける資格がある可能性がある。高速チャネルで指定された候補製品もスクロール審査を行う資格がある可能性があり、この場合、FDAは、完全な出願を提出する前にBLAの審査部分をスクロールして考慮することができ、スポンサーがBLA部分を提出するスケジュールを提供した場合、FDAはBLAの部分を受け入れることに同意し、スケジュールが許容可能であると判断し、スポンサーはBLAの第1の部分を提出する際に任意の必要な使用料を支払うことができる。

重篤または生命に危険な疾患や状況を治療しようとする候補品も，その開発や審査を加速するための画期的な療法指定を受ける資格がある可能性がある。予備臨床証拠が、候補製品が単独で、または1つまたは複数の他の薬物または生物学的製品と組み合わせて使用されることを示す場合、候補製品は、1つまたは複数の臨床的重要終点において、例えば、臨床開発早期に観察される実質的な治療効果を示す可能性がある場合、候補製品は、画期的な治療指定を得ることができる。この指定は、高速チャネル計画のすべての機能と、第1段階で開始されたより密集したFDA相互作用および指導と、高度管理者の参加を含む候補製品開発および審査を加速する組織約束とを含む。

ファストトラック指定および / またはブレークスルー療法指定を有する製品候補を含む、 FDA に承認のために提出された生物学的製品候補のマーケティング申請は、優先審査や加速承認など、 FDA の審査および承認プロセスを迅速化することを目的とした他のタイプの FDA プログラムの対象となる可能性があります。BLA は、製品候補が重篤または生命を脅かす疾患または状態の治療を目的として設計されており、承認された場合、そのような疾患または状態に対して利用可能な代替品と比較して安全性または有効性を著しく改善する場合、優先審査の対象となります。当初の BLA の場合、優先審査指定は、 FDA の目標は、 60 日間の出願日から 6 ヶ月以内に販売申請について行動を取ることを意味します （ 標準審査では 10 ヶ月 ） 。

さらに、深刻または生命を脅かす疾患または状態の治療における安全性および有効性を研究する候補製品については、候補製品が臨床利益を合理的に予測することができる代替終点、または不可逆発病率または死亡率よりも早く測定することができ、不可逆発病率または死亡率または他の臨床利益を合理的に予測することができる臨床終点に対して有効であることを決定する際に、病状の重症度、希少性または流行率、および代替治療を利用可能または不足することを考慮しながら、承認を加速することができる。承認を加速する条件として、FDAは通常スポンサーに十分かつ良好な制御を行う上場後の臨床研究を要求し、不可逆的な発病率或いは死亡率或いは他の臨床利益に対する期待影響を検証と記述する。2022年の食品·薬物総合改革法案、またはFDORAによれば、FDAは、承認前または承認が加速された製品が承認された日後の特定の期間内に、このような研究を適宜要求することができる。FDORAによると、FDAはプログラムを加速する権力を増加させ、スポンサーが必要な上場後研究やこのような研究が予測の臨床的利益を検証できなかった場合、加速された承認を得た製品の承認を取り消すことができる。また、FDAは現在、承認を加速させる条件として宣伝材料を事前承認することを求めており、製品商業発売の時期に悪影響を及ぼす可能性がある。

ファストトラック指定、ブレークスルー療法の指定、優先審査、および加速承認は、承認の基準を変更しませんが、開発または承認プロセスを迅速化する可能性があります。製品候補がこれらのプログラムの 1 つ以上の資格を取得した場合でも、 FDA はその後、その製品が資格の条件を満たしていないことを決定したり、 FDA の審査または承認の期間を短縮しないことを決定することができます。

承認後に要求する

生物製品はFDAの普遍的かつ持続的な規制を受けており、その中には記録保存、副作用報告、定期報告、製品サンプリングと流通、および製品の広告と販売促進に関連する要求が含まれている。承認後、承認された製品の大多数の変更は、新たな適応または他のラベル宣言を追加するなど、FDAの事前審査および承認を経なければならない。どんな発売された製品についても、継続的な年間計画費用があります。生物製造業者およびその下請け業者は、FDAおよびある州機関に彼らの工場を登録し、FDAおよび特定の州機関の定期的な抜き打ち検査を受けて、cGMPのコンプライアンスを確保することを要求され、これは彼らにいくつかの手続きと文書要求を加えた。製造プロセスの変更は厳しく規制されており，変更の重要性により，FDAが事前に承認して実施する必要がある可能性がある。FDAの規定では，cGMPから外れた状況を調査·是正し，報告要求を行うことも求められている。そのため、メーカーは生産と品質管理の分野で時間、お金、精力をかけ続け、cGMPやその他の法規遵守性を維持しなければならない。

FDA は、規制要件や基準の遵守が維持されていない場合、または製品が市場に出回った後に問題が発生した場合、承認を取り消す可能性があります。予期せぬ重症度または頻度の有害事象、製造プロセスに関する有害事象、または規制要件への遵守の失敗を含む製品に関する以前に未知の問題が後で発見された場合、承認されたラベルの改訂、新しい安全性情報の追加、新しい安全性を評価するための市場後試験または臨床試験の課せ、または REMS に基づく流通制限またはその他の制限の課せが生じる可能性があります。その他の潜在的な影響は以下の通りです。

FDAは生物製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。会社は承認されたラベルの規定に基づいてクレームしかできません。FDAと他の機関は非ラベル用途の普及を禁止する法律法規を積極的に施行している。これらの要求を守らないことは、否定的な宣伝、警告状、改正広告、および潜在的な民事と刑事罰を招く可能性がある。医師は、合法的に得られた製品のための処方、製品ラベルに記載されていない使用、およびFDA試験および承認とは異なる使用のために処方することができる。このようなラベル外の使用は医学専門科でよく見られる。医師は，異なる場合，このような非ラベル使用が多くの患者の最適な治療法であると考えるかもしれない。FDAは医者が治療を選択する時の行動を規範化しない。しかし、FDAは製品ラベルの外使用問題に対する製造業者のコミュニケーションを制限した。

バイオシミラーおよびリファレンス製品の排他性

2010 年に制定された手頃な価格の医療法には、 FDA が認可した参照生物学的製品と生体類似または互換可能な生物学的製品の承認経路を短縮した Biologics Price Competition and Innovation Act （ BPCIA ） と呼ばれるサブタイトルが含まれています。

生体類似性とは、臨床的に不活性な成分にわずかな違いがあるにもかかわらず、生物学的製剤が参照製剤と非常に類似し、安全性、純度、効力の観点から生物学的製剤と参照製剤の間に臨床的に有意な違いがないことを要求するものであり、分析研究、動物研究、および臨床研究または研究を通じて実証することができます。互換性とは、製品が参照製品と生体類似であり、製品が任意の患者において参照製品と同じ臨床結果をもたらすことが期待されることを要求します。生物学的および参照生物学的投与は、安全性リスクや有効性の低下のリスクが高まることなく、 1 つを以前に投与した後で交互または切り替えることができる。参照生物学的排他的な使用です

BPCIA の下で、バイオシミラー製品の申請は、参照製品が FDA によって最初に認可された日から 4 年後まで FDA に提出できません。さらに、バイオシミラー製品の承認は、参照製品が最初に認可された日から 12 年後まで FDA によって有効になることはありません。この 12 年間の排他期間中、 FDA が競合製品の完全な BLA を承認した場合、他の企業は、その製品の安全性、純度および効力を実証するために、その申請者自身の臨床前データおよび適切かつ適切に管理された臨床試験からのデータを含む競合製品の完全な BLA を承認した場合、競合製品のバージョンを販売することができます。BPCIA はまた、交換可能な製品として承認されたバイオシミラーに対する一定の排他期間を制定した。FDA によって「交換可能」とみなされる製品が薬局によって容易に代替されるかどうかは、州の薬局法によって管理されます。

生物学的製品は、米国における小児市場の排他性も得ることができます。小児専用は、付与されれば、既存の専用期間と特許条項に 6 ヶ月追加されます。この 6 ヶ月の排他は、他の排他保護または特許の期間の終了から、 FDA が発行した「書面による要請」に従って小児研究を自発的に完了した場合に付与されることがあります。

外国政府規制

米国の規制に加えて、医療機器、医薬品、組み合わせ製品に適用されるさまざまな外国政府の規制の対象となります。

欧州連合における医療機器規制

EU は、医療機器の設計、製造、臨床調査、適合性評価、表示、有害事象報告を規制する特定の指令や規制を採択しています。

2021 年 5 月 25 日まで、医療機器は理事会指令 93 / 42 / EEC または医療機器指令によって規制されていましたが、これは廃止され、規則 （ EU ） No 2017 / 745 または医療機器規則に置き換えられました。当社の現在の証明書は、以下に記載の医療機器指令に基づいて付与および更新されています。しかし、 2021 年 5 月 26 日からは、医療機器規制の要件の一部が医療機器指令の対応する要件に代わって適用されます。EU での医療機器の販売を追求するには、特に当社の機器が医療機器規制に定められた新しい制度の下で認証される必要があります。

医療機器指令

“医療機器指令”によると、EU市場に市場に投入されたすべての医療機器は、医療機器の設計と製造方式を含む“医療機器指令”添付ファイルIに列挙された関連基本的な要求に適合しなければならず、患者の臨床状況や安全、あるいは使用者と他の人の安全と健康を損なわない必要がある。さらに、装置は、製造業者が予期する性能を達成し、適切な方法で設計、製造、および包装を行わなければならない。欧州委員会は医療機器に適用される様々な基準を採択した。これらの基準には、医療電気機器の滅菌および安全、およびいくつかのタイプの医療機器の製品基準のような共通要求を管理する基準が含まれる。設計や製造に関する統一的な基準もある。強制的ではないが、これらの基準を遵守することは、基本的な要求を満たす最も簡単な方法とみなされ、基本的な要求を満たす装置である覆すことのできる推定を作成するためである。

“医療機器指令”添付ファイルの基本的な要求に適合することを証明するためには，医療機器メーカーは医療機器のタイプとその分類によって異なる合格評価プログラムを受けなければならない。一般に，医療機器とそのメーカーが基本的な要求に適合していることの証明は，他に加えて，製品の正常使用条件下での安全性や性能を支援する臨床データの評価に基づいていなければならない。特に、製造業者は、デバイスが通常の使用条件下でその予期される性能を達成し、その予期される性能の利点とトレードオフした場合、既知および予測可能なリスクおよび任意の有害事象が最小化および許容可能であり、デバイスの性能およびセキュリティに関する任意の宣言が適切な証拠支持を有することを証明しなければならない。低リスク医療機器(I類非無菌、非測定機器)以外に、メーカーは自分でその製品が基本的な要求に符合することを声明することができ(無菌或いは計量に関連するいかなる部品を除く)、合格評価プログラムは機関の干与を通知する必要がある。通知機関はEU加盟国が指定した独立組織であり、設備が市場に投入される前にその適合性を評価する責任がある。通知された機関は、通常、製品の技術アーカイブやメーカーの品質システムを監査·検査する(通知された機関は、関連調整基準を実施する品質システムである医療機器品質管理システムのISO 13485：2016年--これらの要求に適合することを想定しなければならない)。関連製品が関連する基本的な要求に適合していることが確認されれば，通知機関はEC証明書を発行し，メーカーはそれ自身の適合性宣言の基礎とする.次いで、製造業者は、CEフラグをデバイスに適用して、デバイスがEU全体にわたって市場に投入されることを可能にすることができる。

EC 認証の有効期間中、メーカーは、適用要件への継続的な遵守を検証するために定期的な監視監査の対象となります。特に、関連する証明書を更新する前に、通知機関による新たな監査が行われます。

医療機器規制

EU における医療機器関連の規制環境は最近進化しました。2017 年 4 月 5 日、公衆衛生と患者の安全のより良い保護を確保することを目的として、医療機器規制が採択されました。医療機器規制は、とりわけ、医療機器に関する EU 全体で均一で透明で予測可能で持続可能な規制枠組みを確立し、イノベーションを支援しながら高いレベルの安全性と健康を確保します。医療機器指令とは異なり、医療機器規則は EU 加盟国で直接適用され、加盟国が国内法に実施する必要はありません。これは EU 全体の調和を高めることを目的とする。

“医療機器条例”は2021年5月26日から施行される。その最近延長された過渡的条項によると、(I)2021年5月26日までに“医療機器指令”によって合法的に発売された機器と、(Ii)“医療機器条例”に基づく過渡的条項により2021年5月26日以降に合法的に発売された従来の設備は、一般に市場で販売または投入され続けることができ、過渡的条項の要求が満たされることを前提としている(以下に述べる)。EUにおける医療機器マーケティングの推進は，我々のすべての機器が“医療機器条例”に規定されている新制度に基づいて認証しなければならないことを特に要求する。私たちが“医療機器条例”によって認証を受けたかどうかにかかわらず、2021年5月26日から、“医療機器条例”の要求は、“医療機器指令”における経済経営者と機器登録、上場後の監督と警戒要求に関する相応の要求(以下に述べる)に取って代わる。

医療機器条例は、非カスタマイズ機器を市場に投入する前に、製造業者(および認可代表および輸入業者などの他の経済経営者)が、登録されていない限り、電子システム(EUDAMED)に身分情報を提出することによって登録しなければならないことを要求している。製造業者(および許可代表)によって提出された情報は、コンプライアンスを規制する1人以上の担当者の名前、住所、および連絡先をさらに含む。医療機器条例はまた、カスタマイズされたデバイス以外のデバイスを市場に投入する前に、製造業者がデバイスに一意の識別子を割り当て、他のコアデータと共に一意のデバイス識別子またはUDIデータベースに提供しなければならないことを要求する。これらの新しい要求は、装置をよりよく識別して追跡することを確実にすることを目的としている。各デバイス−が適用される場合、各パケットは、製造業者およびデバイスに固有のデバイス識別子またはUDI−DIと、デバイス製造ユニットを識別する生産識別子またはUDI−PIとからなる2つの部分からなるUDIを有する。メーカーはまた、UDIデータベースを含めてEUDAMEDに必要なデータを入力し、最新を維持する責任があります。EUDAMEDはまだ完全に機能していない。

EU市場に医療機器を投入するすべてのメーカーはEU医療機器警戒制度を遵守しなければならず，この制度は“医療機器条例”によって強化されている。この制度によれば、深刻な事故や現場安全是正措置、またはFSCAは、EU加盟国の関連当局に報告しなければならない。これらの報告書はEUDAMEDによって提出されなければならない--発効すれば--EU加盟国の関連当局への報告に加え、サプライチェーン内の経済事業者など他の行為者にも通知することを目的としている。EUDAMEDが完全に機能するまで、“医療機器指令”の該当条項は引き続き適用される。製造業者は、市場で入手可能な医療機器の使用に関連する深刻な事故のリスクを防止または低減するために、技術的または医療的理由のための任意の是正行動として定義されているFSCAをとることが求められている。深刻な事故とは、市場上のデバイス特性または性能の任意の故障または悪化(例えば、製造業者によって提供される情報が不十分で、副作用)であり、これは、患者、使用者、または他の人の死亡または健康を深刻に悪化させるか、または公衆健康に深刻な脅威となる可能性がある。FSCAは、リコール、修正、交換、廃棄、またはリフォーム設備を含むことができます。FSCAは、現場セキュリティ通知を介してそのクライアントおよび/またはデバイスのエンドユーザに製造業者またはその法律によって代表されなければならない。同じデバイスまたはデバイスタイプを使用して発生する同様の深刻なイベントの場合、根本的な原因が決定されたか、またはFSCAが実施されたか、またはイベントが一般的であり、詳細な記録がある場合、製造業者は、個々の深刻なイベント報告ではなく、定期的な総括報告を提供することができる。

新しい要件の中で、製造業者 （ および認定代理人 ） は、医療機器の分野で必要な専門知識を有する規制コンプライアンス責任者 （ PRRC ） を組織内に少なくとも 1 人配置する必要があります。PRRC は、特に市場投入後の監視と警戒要件の遵守に責任があります。

医療機器の広告およびプロモーションは、 EU 法で定められたいくつかの一般原則の対象となります。医療機器規制によると、 CE マークが付いているデバイスのみが、意図された目的に応じて EU で販売および広告することができます。誤解を招く比較広告に関する指令 2006 / 114 / EC と不公正な商業慣行に関する指令 2005 / 29 / EC は、医療機器の広告に特有のものではありませんが、医療機器の広告にも適用され、例えば、広告が証拠があり、バランスが取れていて、誤解を招かないことを要求する一般規則が含まれています。特定の要件は国レベルで定義される。医療機器の広告およびプロモーションに関する EU 加盟国の法律は、法域によって異なるが、一般大衆に対する製品の広告およびプロモーションを制限または制限し、医療専門家とのプロモーション活動に制限を課す可能性があります。

前述の EU 規則は、 EU 加盟国 27 か国とノルウェー、リヒテンシュタイン、アイスランドで構成される欧州経済領域 （ EEA ） に一般的に適用されます。

英国が退欧する

2021年1月1日から，医薬品·保健品監督局(MHRA)は英国(イングランド，ウェールズ，スコットランド)の医療機器市場の主権規制機関であり，EUの従来の能動植え込み型医療機器，一般医療機器，体外診断医療機器に関する3つの指令を実施することを目的とした“2002年医療機器条例”(SI 2002第618号，改訂本)の規定を担当しており，北アイルランドは全体的にEUが北アイルランド議定書に基づいて制定した規則に基づいて管轄され続けている。2021年1月1日のイギリス離脱移行期間終了後、新法規は医療機器がイギリス市場に入る前にMHRAに登録しなければならないことを要求している。MHRAは、メーカーまたはそのイギリスまたはイギリスの担当者がイギリスに営業場所を登録している設備のみを登録します。イギリス以外に本社を置くメーカーは、イギリスに登録営業場所を持つイギリスの担当者を任命し、MHRAに設備を登録する必要がある。イギリスの医療機器法規の提案改正について公衆相談を行った後，MHRAは2022年6月26日にこの提案への対応を公表し，現在イギリスに適用されている法規の改正を確認した。将来の制度の中核は2025年7月1日から適用されると予想されるため，イギリス市場に投入される医療機器にはイギリスの合格評価やUKCAマークが必要となる。しかしながら、MHRAは最近、いくつかの条件下で、(EU)医療機器命令またはAIMDに適合し、有効な宣言およびCEフラグを有する一般的な医療機器が、証明書の満了または2028年6月30日までにイギリス市場に進出することができることを明らかにした。しかし、UKCAマークは連合で認められないだろう。北アイルランドはイギリスの一部であり，その医療機器の市場投入ルールはイギリスの他の地域とは異なる。この法律を遵守することは，我々の製品にUKCAマークを貼り付けることができる前提条件であり，認証を受け，認証がなければ，これらの製品はイギリスで販売やマーケティングを行うことができない。

さらに、英国と EU の間の貿易協力協定 （ TCA ） は、一般的に、市場監視、執行活動と措置、標準化関連活動、役員の交換、調整された製品リコールを含む製品安全とコンプライアンスに関する分野における当事者間の協力と情報交換を規定しています。そのため、コンプライアンスと報告のプロセスには、規制当局の要件を反映する必要があります。

保証と精算を請け負う

国際市場では、払い戻しや医療の支払いシステムは国によって大きく異なり、多くの国では特定の製品ラインや手続きに価格上限を設けています。EU と英国では、加盟国は、製品が国または地域の医療サービス提供者によって払い戻されるかどうか、および国営医療制度の下でデバイスが払い戻される価格について管理を課している。医療機器規制は、追加のクリアランス要件を提供している医療機器規制のオーバーレイとして、地方の製品特有の償還法がますます適用されています。

欧州連合における医薬品規制

米国における規制に加えて、当社は、臨床試験、商業販売、および将来の製品の流通などに関する他の法域のさまざまな規制の対象となります。生物学的原料は固有の汚染リスクの対象となるため、一部の国では使用が制限されている。さらに、遺伝子編集技術、遺伝子治療、遺伝子検査、遺伝子研究に関する倫理的、社会的、法的懸念により、当社が使用するプロセスを制限または禁止する追加の規制が生じる可能性があります。

EU を含む米国以外のほとんどの国では、臨床試験申請 （ CTA ） は、各臨床試験について地方規制当局に提出され承認されることを要求しています。また、米国外における製品候補の臨床試験または販売を開始する前に、 FDA の承認を取得するかどうかにかかわらず、米国外の同等の規制当局から必要な承認を取得する必要があります。臨床試験の実施、承認、製品ライセンス、価格、償還を管理する要件とプロセスは、国によって異なります。適用される外国の規制要件を遵守しない場合、罰金、規制承認の停止または撤回、製品のリコール、製品の押収、営業制限および刑事訴追の対象となる可能性があります。

非臨床試験 · 臨床試験

アメリカ合衆国と同様に、 EU における非臨床および臨床研究の様々な段階は、重要な規制管理の対象となっている。

非臨床試験は、新しい化学または生物物質の健康または環境安全性を実証するために実施されます。非臨床 （ 薬理毒性 ） 試験は、 EU 指令 2004 / 10 / EC に定められた GLP の原則に従って行われなければなりません （ 特定の医薬品について別段の正当化がない限り、例えば、放射性標識目的の放射性医薬品前駆体 ） 。GLP の原則は、これらの非臨床試験が計画、実施、モニタリング、記録、アーカイブおよび報告される組織プロセスおよび条件に関する品質システムの一連の規則と基準を定義しています。これらの GLP 規格は、経済協力開発機構の要件を反映しています。

EU における医薬品の臨床試験は、 EU および各国の規制、国際調和会議のガイドライン、グッド臨床慣行に関するガイドライン、ならびにヘルシンキ宣言に由来する適用可能な規制要件および倫理原則に従って実施されなければならない。特にトレーサビリティに焦点を当てた欧州委員会からの追加 GCP ガイドラインは、先進治療医薬品の臨床試験に適用されます。臨床試験のスポンサーが EU 内に設立されていない場合は、 EU 機関を法定代理人として任命しなければなりません。スポンサーは臨床試験保険に加入しなければならず、ほとんどの EU 加盟国では、スポンサーは臨床試験で負傷した被験者に「過失なし」補償を提供する責任があります。

EU における臨床試験に関連する規制環境は、最近変化しています。2014 年 4 月に採択され、 EU 臨床試験指令を撤廃した EU 臨床試験規制は、 2022 年 1 月 31 日に適用されました。指令とは異なり、 CTR はすべての EU 加盟国で直接適用され、加盟国が国内法にさらに実施する必要はありません。CTR は、特に、中央集権化された EU ポータルとデータベースを含む臨床試験情報システムを通じて、 EU 全体の臨床試験の評価と監督プロセスを調和させている。

臨床試験指令は、臨床試験を行う各加盟国において、FDAとIRBのような単独のCTAを主管する国家衛生当局と独立した倫理委員会に提出することを要求しているが、CTRは集中的な過程を導入し、多中心試験の申請を提出することのみを要求している。CTRは、スポンサーが各会員国の主管当局と道徳委員会に文書を提出することを可能にし、各会員国が決定を下すことを可能にする。他の事項以外に、CTAは試験方案のコピーと被調査薬品の生産と品質情報を含む調査薬品ファイルを含まなければならない。CTAの評価手続きも統一されており、すべての関連加盟国による共同評価を含み、道徳基準を含む各加盟国が個別にその領土に関する具体的な要求を評価する。各会員国の決定は集中されたEUポータルサイトを通じてスポンサーに伝達される。CTAが承認されると，臨床研究開発は継続可能である。

CTR は 3 年間の移行期間を予測している。現在進行中の臨床試験および新規臨床試験が CTR によって管理される範囲は異なります。（ i ） 臨床試験指令に基づく 2022 年 1 月 31 日以前に申請された臨床試験、または （ ii ） 2022 年 1 月 31 日から 2023 年 1 月 31 日の間に申請され、スポンサーが EU 臨床試験指令の適用を選択した臨床試験は、 2025 年 1 月 31 日まで同指令によって管理され続けます。この日付以降、すべての臨床試験 （ 現在進行中のものを含む ） は、 CTR の規定の対象となります。

臨床試験に使用される医薬品は、 c GMP に準拠して製造する必要があります。その他の国および EU 全体の規制要件も適用されます。

マーケティング許可

当社の将来の製品候補を EU およびその他の多くの外国法域で販売するためには、別々の規制承認を取得する必要があります。具体的には、 EU では、医薬品候補は販売承認を取得した後にのみ商品化できます。EU の規制システムの下で製品候補 （ 試験用生物製品を含む ） の規制承認を得るには、販売承認申請 （ MAA ） を提出する必要があります。これを行うプロセスは、とりわけ医薬品の性質に依存します。

MA には 2 種類あります。

高度治療委員会，あるいはCATは，CHMPとともにATMPの評価を担当している。拷問禁止委員会は主に非特許薬品管理計画の科学的評価を担当し、MAAの各非特許薬品管理計画の品質、安全性と有効性について意見草案を起草する。そして，決定された利益とリスクのバランスを考慮した場合，CHMPは製品ライセンスに関する最終的な提案を行う際に，拷問委員会の意見を禁止することを考える。拷問委員会の意見草案がCHMPに提出されて最終承認されることを禁止しているにもかかわらず，CHMPが詳細な科学的理由を提供すれば，CHMPは草案意見から外れる可能性がある。CHMPやCATはATMPに関するガイドラインを提供し，遺伝子療法や細胞療法に関する具体的なガイドラインを含む多くのガイドラインを発表している。これらのガイドラインは、ATMPの特徴を決定するために必要な臨床前研究、上場許可申請に提出されるべき製造および制御情報、および患者を監視し、ATMPの長期的な治療効果および潜在的副作用を評価するために必要な承認後措置を含む、EMAが考慮するATMPの開発および評価に関連する要因について追加的な指導を提供する。

集中プログラムにより，環境評価機関が重大な影響評価を評価する最長期限は210日であった。特別な場合、CHMPは、150日以下(クロックポーズを含まない)内でMAAの加速審査を行う可能性がある。満たされていない医療需要および/または重大な公衆衛生利益が予想される革新製品に対して、優先薬品計画またはPrime計画のような一連の迅速な開発および審査計画を得る資格がある可能性があり、この計画は、米国の画期的な治療指定と同様のインセンティブを提供する。2016年3月、EMAは、未満足の医療需要に対する薬物開発に対するEMAの支援を強化するための任意の計画であるPrime計画という計画を開始した。その基礎は、有望な薬剤を開発している会社との相互作用と早期対話を増加させ、彼らの製品開発計画を最適化し、より早期に患者に接触するのを助けるために、彼らの評価を加速させることである。Prime指定を受けた製品開発者は加速評価を受ける資格が期待されるが，これは保証ではない。Primeの称号を持つ候補製品のスポンサーは多くのメリットを得ることができ、しかし限らず、早期にEMAと積極的な監督対話を行い、臨床試験設計とその他の開発計画要素を頻繁に討論し、及びファイルを提出した後にMAA評価を加速する。CHMPの専任連絡先と調査委員は、EMA委員会レベルで製品のより多くの理解を促進するために、Prime計画の早期に任命されたことが重要である。最初の会議はこれらの関係を開始し、EMAの多学科専門家チームを含み、全体的な発展と監督戦略に関する指導を提供した。

MAの初期期限は5年である.この5年後、許可はリスク-収益バランスを再評価した上で無期限に更新することができる。また，EUでは，必要なすべての安全性や有効性データが得られていない場合には，“条件付き”MAが付与される可能性がある.条件付きMAは，失われたデータの生成やセキュリティ対策の増加を確保する条件を満たさなければならない.有効期間は1年で、すべての条件が満たされるまで年に1回更新しなければならない。未完成の研究が提供されると、“標準”のMAとなることができる。しかし，EMAが設定した時間範囲でこれらの条件を満たしていなければ，MAは更新を停止する.また、“特別な場合”では、出願人が、製品が許可され、特定の手順に従った後であっても、正常な使用条件下での有効性および安全性に関する包括的なデータを提供できないことを証明することができれば、MAも承認することができる。特に予想される適応は非常にまれであり，現在の科学的知識状態では網羅的なものを提供することは不可能である

データを生成することが一般的に認められている倫理原則に反する場合この MA は、重症疾患や満たされていない医療ニーズに対して承認される医薬品に留まっており、申請者は MA の付与に法的に必要とされる完全なデータセットを保持していないため、条件付き MA に近いものです。しかし、条件付き MA とは異なり、申請者は欠落したデータを提供する必要はありません。「例外的な状況下」の MA は決定的に付与されますが、医薬品のリスクベネフィットバランスは毎年見直され、リスクベネフィット比がもはや有利でない場合は MA を取り下げます。

データとマーケティングの排他性

連合はまた市場排他性に機会を提供する。MAを取得した後、候補参照製品は、通常、8年間のデータ独占権および他の2年間の市場独占権を得ることができる。承認された場合、データ固有期間は、模倣薬または生物類似薬の申請者がEUで模倣薬または生物類似薬を申請することを防止することになり、参照製品がEUで初めて許可された日から8年以内に、参照製品プロファイルに含まれる臨床前および臨床試験データに依存する。市場排他期は成功した模倣薬或いは生物類似申請者がEUでその製品を商業化することを阻止し、参考製品がEUの初めてのMAから10年後まで。MA保持者が10年の最初の8年間に1つまたは複数の新しい治療適応の許可を得た場合、10年間の市場専門期間は最大11年に延長されることができる。許可前の科学的評価では、これらの適応は既存の治療法と比較して有意な臨床的利益をもたらすと考えられる。しかし、一つの製品がEU規制機関によって新しい化学実体とみなされることは保証されず、製品はデータ排他性を得る資格がない可能性がある。

EU では、バイオシミラー、すなわち参照医薬品に類似しているが、原材料や製造プロセスの違いなどによりジェネリック医薬品の定義を満たさない生物学的医薬品については、特別な制度があります。このような製品については、適切な前臨床試験または臨床試験の結果を提供する必要があり、 EMA のガイドラインでは、異なる種類の生物学的製品について提供される補足データの種類が詳細に定められています。遺伝子治療薬や細胞治療薬などの複雑な生物学的製品については、そのようなガイドラインがないため、現在 EU でこれらの製品の生体類似体が承認される可能性は低い。しかし、 EMA のガイダンスは、当時得られた科学的知識と規制経験に照らして、将来的に検討されると述べています。

承認後に要求する

米国と同様に、 MA 保有者と医薬品製造者の両方は、 EMA 、欧州委員会および / または加盟国の管轄規制当局による包括的な規制監督の対象となります。MA 保有者は、薬物警戒システムを確立し維持し、そのシステムの確立と維持を担当し、医薬品の安全性プロファイルと新たな安全性懸念事項を監督する薬物警戒のための資格を有する個人を任命しなければなりません。主な義務には、疑われる重篤な副作用の迅速な報告と定期的な安全性更新報告書の提出が含まれます。

すべての新しい MAA には、企業が導入するリスク管理システムを記述し、製品に関連するリスクを防止または最小限に抑えるための措置を文書化するリスク管理計画 （ RMP ） が含まれなければなりません。規制当局は、 MA の条件として特定の義務を課すこともできます。このようなリスク最小化措置または承認後の義務には、追加の安全性モニタリング、 PSUR のより頻繁な提出、または追加の臨床試験または承認後の安全性研究の実施が含まれる場合があります。

医薬製品の広告と販売促進も医薬製品の販売促進、医師との相互作用、誤解性と比較広告及び不公平な商業行為に関する法律の制約を受けている。製品のすべての広告および販売促進活動は、承認された製品特性要約と一致しなければならないため、すべてのラベル外の販売促進活動は禁止されます。連合はまた消費者に直接向けた処方薬の広告を禁止する。薬品広告や販売促進の一般的な要求はEU指令に基づいて制定されているが、詳細は加盟国ごとの法規によって管理されており、各国が異なる可能性がある。

前述の EU 規則は、一般的に EEA に適用されます。

臨床試験の実施、製造承認、医薬品の MA およびそのような製品の販売、医薬品の製造、法定健康保険、贈収賄および腐敗防止、またはその他の適用可能な規制の前後の両方に適用される EU および加盟国の法律を遵守しないこと

行政、民事または刑事の罰則をもたらす可能性があります。これらの罰則には、臨床試験の実施、または MA の付与の承認の遅延または拒否、製品の撤回およびリコール、製品の押収、 MA の停止、撤回または変更、生産、流通、製造または臨床試験の全部または部分的な停止、運営制限、差し止め命令、ライセンスの停止、罰金および刑事罰則が含まれます。

英国が退欧する

英国と EU の間で合意された TCA は、 2021 年 1 月 1 日から暫定的に適用され、 2021 年 5 月 1 日から正式に適用されます。TCA には、医薬品の製造施設の相互承認 c GMP 検査や発行された c GMP 文書を含む医薬品に関する特定の規定が含まれていますが、英国と EU の医薬品規制の卸売相互承認は想定していません。TCA は「ノーディール」 Brexit シナリオを回避し、原則として商品のクォータおよび関税フリー貿易を規定しているが、それにもかかわらず、 TCA は英国と EU の間の商品貿易に対する非関税障壁 （ 輸送および規制コストの増加と複雑さなど ） の創出をもたらすと予想される。さらに、 TCA は、英国と EU の間のサービスの継続的な自由な移動を規定しておらず、特定の状況下で、英国と EU のそれぞれに一方的に相互に関税を課す能力を付与している。

二次法によって英国法に移行された EU 法は、「 EU 法保持」として適用され続けます。ただし、 EU 臨床試験規則 （ 規則 （ EU ） No 536 / 2014 ） や孤児医薬品に関する新たな法律は適用されません。英国政府は、医薬品および医療機器の分野における既存の規制を修正または補完するために、国務長官または「適切な権限」に有利な委任権限を導入した新しい医薬品および医療機器法を可決しました 2021 。これにより、ヒト医薬品、臨床試験、医療機器の分野における規制ギャップや将来の変化への柔軟性に対処することを目的とした二次法制を通じて、将来的に新しいルールを導入することが可能になります。

MHRAは2021年1月1日からイギリスの独立した薬品と医療機器規制機関である。北アイルランド議定書の結果として、北アイルランドはイギリスやGBを含むイングランド、ウェールズ、スコットランドとは異なる規則が適用されるだろう；全体的に、北アイルランドはEUの規制制度に従うだろうが、その国家主管機関はMHRAであるだろう。2023年2月27日、イギリス政府と欧州委員会は、北アイルランド議定書、すなわち“ウィンザー枠組み”と呼ばれる新たな手配の代わりに、原則的な政治的合意を発表した。この新しい枠組みはイギリスの医薬製品に対する規制を含む北アイルランド議定書下の既存制度を根本的に変えた。特に、MHRAはイギリス市場(すなわち大ブリテンおよび北アイルランド連合王国)へのすべての医薬製品の承認を担当するが、EMAは北アイルランドへの医薬製品の輸送を承認する上で何の役割も果たすことはできない。MHRAは，イギリスで販売されているすべての医薬製品に単一のイギリス範囲のMAを付与し，製品をイギリス各地で単一パッケージと単一ライセンスで販売できるようにする。2023年3月24日、EU·イギリス合同委員会はウィンザー枠組みを承認したため、イギリス政府とEUは立法措置を制定し、法律にする。

MHRA は、 150 日間の評価とローリングレビュー手続きを含む、患者に利益をもたらす新薬へのアクセスを優先する手続きを含む、各国のライセンス手続きの変更を導入しました。中央承認製品の既存のすべての EU MAs は、 2021 年 1 月 1 日に英国 MAs に自動的に変換または拡大され、 GB （ のみ ） で有効で、 MA 保有者がオプトアウトを選択しない限り、無償でした。

MA前の孤児の称号はありません。逆に、MHRAは、対応するMA申請を審査しながら孤児指定申請を審査する。これらの基準は基本的に同じであるが，すべて市場のためにオーダーメイドされている，すなわちEUではなくイギリスのこのような疾患の流行率は万分の5を超えてはならない。孤児の称号が付与された場合、期限または市場独占権は、その製品が初めて承認された日からGB単位で設定される。

MAに対しては，EUに中央MAの申請者を設立しなければならない.英国離脱後、イギリスで設立された会社は集中プログラムを使用することはできず、MAが製品をイギリスで商業化するために、イギリス国家許可プログラムの1つまたはイギリス離脱後に残った国際協力プログラムのうちの1つに従わなければならない。2023年12月31日までに、MHRAは、英国のライセンス申請を決定する際の新しい(集中プログラム)MAの承認に対する欧州委員会の決定に依存する可能性がある。2023年1月24日，MHRAは，2024年1月1日から新たな国際認可枠組みを実施し，新たなGB MAの申請を決定する際に，EMAや何らかの他の規制機関によるMAの承認決定を考慮すると発表した。MHRAの脱中心化または相互承認手続きもまた、EU加盟国(またはアイスランド、リヒテンシュタイン、ノルウェー)が承認したMAをGBで付与することができる。

このような取り決めの完全な影響はまだ十分に知られていない。

保証と精算を請け負う

いくつかの外国の国では、候補製品の提案価格は承認されなければならず、合法的に発売されることができる。製品の価格設定に対する各国の要求の差が大きい。例えば、EUでは、薬品の定価と精算は国家レベルで個別のEU加盟国の社会保障制度に基づいて規制されている。一部の外国諸国は、その国の健康保険制度が精算を提供する医療製品の範囲を制限するための様々な選択を提供し、人が使用する医療製品の価格や精算レベルを制御することができる。いくつかの法域はプラスリストとネガティブリスト制度を実行し、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができる。精算または定価の承認を得るために、その中のいくつかの国は臨床試験の完成を要求する可能性があり、特定の候補製品のコスト効果を現在利用可能な治療法と比較する。一国は医薬製品の具体的な価格を承認することができ、医薬製品を市場に投入する会社の収益力に対して直接或いは間接制御制度を採用することもできる。製品の価格コントロールや精算制限がある国/地域が、私たちのどの候補製品に対しても有利な精算と定価手配を許可することは保証されません。清算が許可されても、歴史的には、EUのいくつかの加盟国のような外国で発売された候補製品は、米国の価格構造に従わず、価格は通常はるかに低くなる。

他の医療保険法

医療詐欺と法の乱用

米国では、当社は、ヘルスケア業界におけるビジネス慣行を制限する多くの連邦および州のヘルスケア規制法の対象となります。これらの法律には、連邦および州の反キックバック、虚偽の主張、透明性およびその他の医療詐欺および虐待法が含まれますが、これらに限定されません。

他の事項に加えて、米国連邦反バックオフ法規は、任意の個人またはエンティティが、購入、レンタル、注文、手配または推奨購入、レンタル、またはMedicare、Medicaidまたは他の連邦医療保健計画に従ってすべてまたは部分的に精算することができる任意の商品、施設、物品またはサービスの購入、レンタル、または注文を全部または部分的に精算することができる任意の商品、施設、物品またはサービスの購入、レンタル、または注文を誘導または補償するために、意図的または意図的または間接的に、公開的または間接的に提供、支払い、請求、受け入れ、または任意の報酬を提供することを禁止する。報酬という言葉は、現金、不正割引、および無料または値下げされた物品およびサービスを含む任意の価値のあるものを含むと広く解釈されている。他の事項に加えて、“反リベート法令”は、医療機器メーカーと処方者と購入者との間の配置に適用されると解釈される。いくつかの法定例外状況と規制安全港保護のいくつかの一般的な活動は起訴されないが、例外状況と安全港の範囲は狭い。政府は保護されていない活動に行動する時に法執行自由裁量権を行使することができる。また，個人や実体は，法規や法規違反の具体的な意図を実際に知る必要がなく，違反行為を実施することができる.違反は民事と刑事罰金に処せられ、違反ごとに処罰され、最高3倍の報酬、監禁、そして政府医療計画から除外される。また、政府は、連邦虚偽申告法または連邦民事罰金の目的に基づいて、連邦反リベート法規違反による物品やサービスのクレームが虚偽または詐欺的クレームを構成することを含むと断言できる。ほとんどの州でも反リベート法があり、同様の禁止が確立されており、場合によっては、商業保険会社や自費患者を含む任意の第三者支払人が精算する物品やサービスに適用される可能性がある。

民事虚偽請求法案を含む連邦虚偽請求法は、他の事項に加えて、任意の個人または実体が虚偽、架空または詐欺的な支払いまたは承認クレームの提出または提出を意図的に禁止し、虚偽記録または陳述を故意に作成、使用または使用することを禁止し、連邦政府への虚偽または詐欺的クレームの作成または使用に重要な意味を持ち、または米国連邦政府への支払い義務を回避、減少または隠蔽するために意図的に虚偽陳述を行う。クレームには、米国政府に提出された金銭または財産に対する“任意の請求または要求”が含まれている。連邦虚偽請求法案によると、メーカーが政府支払人に直接クレームを提出していなくても、虚偽や詐欺的なクレームを“原因”とされた場合、彼らは責任を問われる。“民事虚偽申告法”に基づいて提起された訴訟は総検事が提起することができ、個人が政府名義で訴訟を提起することもできる。また、連邦民事虚偽請求法によると、米国連邦反リベート法規違反による物品やサービスのクレームが虚偽または詐欺的クレームを構成している。また、各州では連邦虚偽請求法案のような虚偽請求法が公布されており、その多くの州法は連邦医療計画だけではなく、第三者支払者に請求を提出する場合に適用されている。

1996 年の連邦健康保険可搬性説明責任法は、他の行為の中でも、個人の第三者の支払者を含むヘルスケア給付プログラムを詐欺するスキームを故意かつ意図的に実行または実行しようとすることを禁止する追加的な連邦刑事法を作成しました。ヘルスケア犯罪の刑事捜査を意図的に妨害し、医療給付、アイテムまたはサービスの提供または支払いに関連して重要な事実を故意かつ意図的に改ざん、隠蔽または隠蔽し、または実質的に虚偽、架空または詐欺的な声明を行うこと。アメリカ合衆国連邦の反キックバック法と同様に、個人または団体は、違反を犯すために法令の実際の知識やそれに違反する特定の意図を持っている必要はありません。

HIPAAは、2009年の“健康情報技術促進経済·臨床健康法案”またはHITECH改正、およびそのそれぞれの実施条例を含み、2013年1月に発表された最終総合規則を含み、この規則は、特定の保険医療提供者、健康計画および医療交換所およびそれらのそれぞれの業務パートナー、独立請負業者または保証実体の代理人に要求を提出し、これらのサービスは、個人が識別可能な健康情報に関連する個人識別可能な健康情報を作成、維持、受信、使用または開示することに関連し、個人が識別可能な健康情報のプライバシー、安全および送信に関連する。HITECHはまた新しい民事罰金等級を作成し、HIPAAを改訂し、民事と刑事処罰を商業パートナーに直接適用し、州総検察長に新しい権力を与え、連邦裁判所に民事訴訟を提起し、損害賠償または禁止令を要求して連邦HIPAA法律を執行し、連邦民事訴訟の提起に関連する弁護士費と費用を求めることができる。また、他の連邦、州、非米国の法律は、場合によっては健康や他の個人情報のプライバシーやセキュリティを管理している可能性があり、その中の多くの法律は互いに大きく異なり、同じ効果が生じず、コンプライアンス作業を複雑化させる可能性がある。

連邦医師の支払いサンシャイン法は、特定の例外を除いて、メディケア、メディケイドまたは児童健康保険プログラムの下で支払いが可能な医薬品、デバイス、生物学的および医療用品の特定の製造業者に対して、医師への支払いまたはその他の価値の移転に関する情報をメディケア & メディケイドサービスセンター （ CMS ） に毎年報告することを要求しています。（ 医師、歯科医、検眼科医、足科医、カイロプラクターを含むように定義 ） 、特定の非医師の提供者（ 医師助手、看護師、臨床看護師、麻酔科医助手、認定登録看護師麻酔科医、麻酔助手、認定看護師助産師 ） 、および教育病院と医師の所有権と投資利益、医者の直属家族が保有する所有権や投資権益を含む。

連邦価格報告法は、製造業者に対して複雑な価格指標を計算し、政府プログラムに報告することを要求しており、そのような報告価格が承認された製品の償還および / または割引の計算に使用される場合があります。

連邦消費者保護·不正競争法は、市場活動や消費者を損なう可能性のある活動を広く規制している。

また、他の事項以外にも、上記の各医療法律と法規を遵守する州と国外等価物が必要であり、その中のいくつかの法律と法規の範囲はもっと広く、支払者が誰であっても適用できる可能性がある。アメリカの多くの州は連邦反リベート法規と虚偽クレーム法案のような法律を採用しており、研究、流通、販売またはマーケティング手配、および非政府支払人(個人保険会社を含む)によって精算される医療項目またはサービスに関するクレームを含むが、私たちの商業実践に適用可能である。また、いくつかの州はすでに法律を通過し、メーカーにコンプライアンス計画を実施したり、製薬と医療機器業界の自発的なコンプライアンスガイドラインと連邦政府が公布した関連コンプライアンスガイドラインを遵守することを要求している。いくつかの州ではまた、他のマーケティング制限を実施したり、メーカーに州政府へのマーケティングまたは価格開示を要求したり、販売代表登録を要求したりする。2018年5月に施行されたEU一般データ保護条例を含む国と外国の法律は、健康情報のプライバシーやセキュリティを管理する場合もあり、その多くの法律は互いに大きく異なり、HIPAAに先を越されず、コンプライアンス作業を複雑化させることが多い。このような州の要求を守るために何が必要なのかは曖昧で、もし私たちが適用された州の法律要求を守らなければ、私たちは処罰されるかもしれない。最後に，健康情報のプライバシーや安全を管理する国や外国の法律もあり，その多くの法律は互いに大きく異なり，HIPAAに先を越されず，コンプライアンス作業を複雑にしていることが多い。

連邦および州の反キックバックおよび虚偽請求法を含む詐欺および虐待法の違反は、罰金および民事金銭的罰金、連邦医療プログラム （ メディケアおよびメディケイドを含む ） からの除外の可能性、免除および企業誠実性協定を含む刑事および民事制裁によって処罰される可能性があります。

とりわけ、企業に厳格な運用とモニタリング要件を課します。同様の制裁や罰則、懲役は、そのような会社の役員や従業員にも課されることがあります。

欧州医療法

多くの EU 加盟国は、特に医療従事者や組織に対する医療機器や医薬品の商業慣行をさらに制限する特定の贈与禁止法を採択しています。さらに、医療従事者や事業体に提供される支払いや価値の移転の規制が増加する傾向があり、多くの EU 加盟国は、米国における要件と同様の報告と透明性の要件 （ しばしば年間 ） を製造業者に課す国内「サンシャイン法」を採択しています。特定の国では商業コンプライアンスプログラムの実施も義務付けている。

保証と精算を請け負う

当社が規制当局の承認を取得する可能性のある製品候補を使用する手続きの適用範囲および償還状況については、重大な不確実性があります。米国では、当社の製品候補が承認された場合の販売は、政府当局、民間健康保険会社およびその他の第三者の支払者が、当社の製品候補が承認された場合に使用される手順について適切な償還レベルを提供し、確立する程度に一部依存します。アメリカ合衆国では、第三者支払者には、連邦および州の医療プログラム、民間管理医療計画、健康保険会社およびその他の組織が含まれます。米国のメディケアやメディケイドなどの政府のヘルスケアプログラム、および商業支払者からの適切なカバレッジと償還は、新製品の受け入れにとって極めて重要です。

また、当社の製品を使用した処置に対する保険適用と償還が、政府の保健行政当局、民間保険会社、その他の組織からどの程度入手可能になるかに一部依存します。アメリカ合衆国では、新薬の償還に関する主要な決定は、通常、アメリカ合衆国保健福祉省内の機関である Centers for Medicare & Medicaid Services 、または CMS によって行われます。CMS は、新しい医薬品がメディケアの下でカバーおよび償還されるかどうかおよびどの程度を決定し、特定の民間支払者は CMS のポリシーに従うことができます。政府およびその他の第三者支払者による保険および償還は、製品またはサービスの使用および特定の患者に対する使用が次のとおりであるとの第三者支払者の判断を含む、多くの要因に依存する可能性があります。

当社が販売する当社の製品候補を使用する処置について、適用範囲と払い戻しが利用可能であるかどうか、および適用範囲と払い戻しが利用可能な場合、払い戻しのレベルがどのようなものかは確かめることはできません。カバレッジは、 FDA または同等の外国の規制当局によって承認された製品候補の目的よりも制限される場合があります。サードパーティの支払者は、医療機器や医療サービスの安全性と有効性に疑問を投げかけるだけでなく、医療機器や医療サービスの必要性を検討し、費用対効果を見直し、価格にますます挑戦しています。政府またはその他の第三者の支払者から製品のカバレッジおよび払い戻しの承認を得るには、時間がかかり、コストがかかるプロセスであり、カバレッジおよび適切な払い戻しが得られることを保証することなく、当社の製品の使用をサポートする科学的、臨床的および費用対効果のデータを各支払者に支払者ごとに提供する必要がある可能性があります。

米国では、支払者間の適用範囲と償還に関する統一的な方針は存在しておらず、手続きの適用範囲と償還は支払者によって大きく異なる可能性があります。さらに、第三者の支払者が製品または処置のカバレッジを提供するかどうかを決定するプロセスは、新しい医療機器および技術を使用した処置に対して支払われる償還率を確立するプロセスとは分離されることがあります。手続の適用範囲を提供する支払者の決定は、適切な償還率が承認されることを意味しません。

承認された場合製品候補の費用をカバーします。さらに、 1 つの支払者が製品または手順の適用範囲を提供することを決定したとしても、他の支払者も製品または手順の適用範囲を提供することを保証するものではありません。収益性を確保するのに十分な価格水準を維持するために、適切な第三者払い戻しが利用できない場合があります。

医薬品の正味価格は、政府医療計画または個人支払者が要求する強制的な割引またはリベート、および将来、米国価格よりも低い価格で販売される可能性のある国から医薬品を輸入することを制限する法律の緩和によって低下する可能性がある。ますます多くの第三者支払人は製薬会社に価格に基づいて所定の割引を提供し、医療製品の定価に挑戦することを要求している。また、多くの製薬業者は平均販売価格と最適価格のようないくつかの価格報告指標を計算し、政府に報告しなければならない。場合によっては、これらの指標が正確かつタイムリーに提出されていない場合には、処罰が適用される可能性がある。また，これらの薬品の価格は，政府医療計画が要求する強制的な割引やリベートによって低下する可能性がある。支払い方法は医療立法と規制措置の影響を受けるかもしれない。州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入の制限、マーケティングコスト開示および透明性措置を含む、医薬品および生物製品の価格設定を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することを目的としている。

国際市場では，精算や医療保険支払い制度は国によって異なり，多くの国で特定の製品ラインやプログラムに価格上限が設定されている。EUでは、会員国たちは公共医療支出を制限することを要求するますます大きな圧力に直面している。私たちの候補製品を使用する手続きが承認されると、特定の適応に覆われたり、第三者支払者によって費用対効果があると思われたり、十分な精算レベルが保証されないことや、第三者支払人の精算政策が承認された後に候補製品を販売する収益性に悪影響を与えないことが保証されます。ますます多くの地方、特定製品の精算法律が医療機器法規に適用され、これは追加の許可要求を提供する。歴史的に見ると、欧州連合で発売された製品は米国の価格構造に従わず、米国に比べて欧州連合の製品価格は通常はるかに低い。

政府および第三者の支払者が適切なカバレッジおよび償還を提供しない場合、当社が商用販売のための規制承認を受けた製品候補の市場性が低下する可能性があります。加えて、米国におけるマネージドケアへの重点、医療維持組織の影響力の増大、および追加的な立法変更は、ヘルスケアの価格に対する圧力が増加しており、今後も増加すると予想しています。医療費全般、特に医療機器や外科手術などの治療費の上昇に対する下方圧力が非常に強くなっています。カバレッジポリシーおよび第三者払い戻し率は随時変更されます。当社が規制当局の承認を受けた 1 つ以上の製品について、有利な適用範囲および償還ステータスを達成した場合でも、将来的には不利な適用範囲および償還率を実施する場合があります。

医療改革

米国および一部の外国の法域では、承認された場合、当社の製品候補を収益的に販売する能力に影響を与える可能性のある方法でヘルスケアシステムを変更するための多くの立法および規制提案を検討または制定しています。アメリカ合衆国やその他の国の政策立案者や支払者の間では、医療費の抑制、質の改善、アクセスの拡大という目標を掲げる医療システムの変革を促進することに大きな関心がある。ヘルスケアのさらなる改革またはヘルスケアコストの削減のための現在および将来の立法提案は、承認された場合、当社の製品の使用に関連する手続きの適用範囲を制限または償還を下げる可能性があります。支払者とプロバイダーが導入しているコスト抑制措置や、将来実施される医療改革イニシアチブの効果は、将来の製品の販売による収益に影響を与える可能性があります。

例えば、2010年に“医療·教育和解法案”により改正された“平価医療法案”の実施、あるいは米国ACAの全体的な実施は、政府や民間保険会社の医療融資や提供方式を大きく変え、医療機器メーカーに大きな影響を与えている。他の以外に、ACAは連邦政府の比較有効性研究の項目を増加させるために激励を提供し、そして全国支払いバンドル試験計画を含む支払い制度改革を実施し、病院、医者と他の提供者がバンドル支払いモードを通じてある医療サービスの協調性、質と効率を高めることを奨励する。また，ACAは医療補助計画の資格基準を拡大し，患者を中心とした新たな結果研究所を作成し，優先順位を監督·決定して臨床有効性比較研究を行い，そのような研究に資金を提供している。さらに、ACAは生物製品をより低コストの生物模倣薬の潜在的な競争に直面させ、大多数のメーカーが不足している最低医療補助リベートを増加させた

メディケイド薬物リベートプログラムの下で、メディケイド薬物リベートプログラムをメディケイド管理医療機関に登録されている個人の処方薬の利用に拡張し、特定のブランド処方薬に対する新しい年金と税金を製造者に課した。メディケアパート D カバレッジギャップ割引プログラムを作成しましたメーカーは、適用範囲ギャップ期間中に適格な受益者に、適用可能なブランド医薬品の交渉価格から 70% の販売時点割引を提供することに合意しなければならない。メーカーの外来薬がメディケアパート D の下でカバーされる条件として、連邦政府の比較有効性研究を高めるプログラムにインセンティブを提供しました。

制定以来、 ACA の特定の側面に対する司法的、行政的、政治的挑戦がある。議会は包括的な撤廃法を可決していないが、 2019 年 1 月 1 日に施行される撤廃条項を含む TCJA を含む ACA の下にある特定の税金の実施に影響を与える法案が署名された。税金 ― ACA によって課される共同責任に基づく支払いは、一般的に呼ばれる 1 年間の全部または一部にわたって適格な健康保険を維持できなかった特定の個人に対して課されます。「個別委任」です。2021 年 6 月 17 日、アメリカ合衆国最高裁判所は、 ACA の合憲性について特に判決を下さずに、いくつかの州によって提起された ACA に対する最新の司法上の異議を棄却した。ACA の撤廃または置き換えの挑戦が当社のビジネスにどのような影響を与えるかは不明です。

さらに、 ACA が制定されて以来、他の立法変更が提案され、採択されている。

アメリカは薬品の価格決定方法に対する立法と法執行に対する関心もますます大きくなっている。具体的に、政府はメーカーがその販売製品に価格を設定する方式に対して更に厳格な審査を行い、アメリカ議会はいくつかの調査を行い、連邦と州立法を提出し、公布し、薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険制度下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査した。2022年の“インフレ低減法案”(IRA)には、2025年から連邦医療保険D部分の受益者の自己負担支出上限を7，050ドルから2，000ドルに下げる条項が含まれており、カバー格差を効果的に解消することができるいくつかの条項が含まれている；連邦医療保険D部分下のいくつかの薬物に対して新しいメーカーの財務責任が規定されている；アメリカ政府はいくつかの高コスト薬物と生物製品の連邦医療保険B部分とD部分の価格上限について交渉を許可し、模倣薬や生物類似競争は存在しない；会社は以下の方面に連邦医療保険にリベートを支払うことを要求する

インフレ率よりも速く上昇する特定の医薬品価格と、薬局給付管理者が請求できる手数料を制限する HHS リベートルールの実施を 2032 年 1 月 1 日まで延期します。さらに、 IRA の下では、孤児医薬品はメディケア医薬品価格交渉プログラムから免除されているが、孤児医薬品の指定が 1 つあり、その疾患または状態に対する唯一の承認された適応がある場合に限られる。製品が複数のオルホン指定を受けている場合、または複数の承認された適応症がある場合、オルホン医薬品免除の対象にならない可能性があります。IRA の実施は、現在、 IRA のメディケア医薬品価格交渉プログラムの合憲性に異議を唱える進行中の訴訟の対象となっている。当社のビジネスやヘルスケア業界全般に対する IRA の影響はまだ不明です。

さらに、バイデン大統領は処方薬のコスト削減を目指す複数の大統領令を発行した。2023 年 2 月、 HHS はまた、 2022 年 10 月のバイデン大統領の大統領令に対応して、処方薬価格モデルの提案を含む提案を発表した。これらの提案された措置の多くは、発効するためには追加法による承認が必要であり、バイデン政権はこれらの措置を逆転または変更する可能性があるが、バイデン政権と議会の両方は、医薬品コストを制御するための新たな立法措置を追求し続けることを示している。

2021年12月13日，第2011/24/EU号指令の改正第2021/2282号衛生技術評価条例(HTA)が可決された。この条例は2022年1月に施行されるが，2025年1月から適用され，その間に実施に関する準備と手順がとられる。この規定が適用されると、関連製品に基づいて段階的に実施される。この規定は新しい医薬製品及びある高リスク医療機器を含むEU加盟国の衛生技術評価における協力を促進し、EUレベルでこれらの領域での連合臨床評価に基礎を提供することを目的としている。この法規は、EU加盟国がEU範囲内で汎用的なHTAツール、方法、およびプログラムを使用することを可能にし、患者に最大の潜在的影響を有する革新的な衛生技術の共同臨床評価を含む4つの主要分野で協力することを可能にし、科学コンサルティングを連合し、開発者はHTA当局にアドバイスを求め、新興衛生技術および将来性のある技術を決定し、他の分野で自発的な協力を継続することができる。個別EU加盟国は、衛生技術の非臨床(例えば、経済、社会、倫理)の評価を引き続き担当し、定価と精算について決定する。

我々は、今後、州、連邦および外国の追加的なヘルスケア改革措置が採択されると予想しており、これらの措置のいずれも、連邦および州政府がヘルスケア製品およびサービスに対して支払う金額を制限する可能性があり、将来の製品に対する需要の減少やさらなる価格圧力がもたらされる可能性があります。

データプライバシー & セキュリティ

多くの州、連邦、および外国の法律、法規、標準は、健康に関連する個人情報および他の個人情報(臨床試験データを含む)の収集、使用、アクセス、秘密およびセキュリティを管理しており、現在または将来的には、私たちの運営または私たちのパートナーの運営に適用される可能性がある。アメリカでは、データ漏洩通知法、健康情報プライバシーと安全法、および消費者保護法律と法規を含む多くの連邦と州の法律法規が、健康に関連する個人情報と他の個人情報の収集、使用、開示と保護を規範化している。また、いくつかの外国法は、健康に関するデータを含む個人データのプライバシーおよびセキュリティを管理する。たとえば，GDPRはヨーロッパ経済圏内の個人の個人データの処理に厳しい要求をしている.GDPRを遵守しなければならない会社は、データ保護要件のより強力な規制実行、および遵守しなければならない場合、金額が大きい者を基準として、2000ユーロ以上のコンプライアンス義務とリスクに直面している。また，2021年1月1日から会社はGDPRとイギリスGDPRを遵守しなければならず，後者は改正された2018年のイギリスデータ保護法とともにイギリス国内法にGDPRを保持している。イギリスのGDPRは、最大2000年ユーロ万(GB 1750万)または世界売上高の4%以上の罰金というGDPRでの罰金を反映している。プライバシーとセキュリティ法律、法規、その他の義務は絶えず変化し、互いに衝突し、コンプライアンス作業を複雑化させ、調査、訴訟または行動を招く可能性があり、重大な民事および/または刑事処罰およびデータ処理の制限を招く可能性がある。

従業員と人的資本

2024 年 3 月 15 日現在、正社員 102 名、うち 84 名が研究開発に専念し、 14 名が博士号を取得しています。Ph. D 、Pharm.D 。M. D. ） 。当社の従業員は労働組合に代表されず、団体交渉契約の対象ではありません。従業員との関係は良好だと考えています。

優秀な従業員を引き付け、維持し、モチベーションを高める能力が、長期的な競争優位性を確保するために不可欠であることを認識しています。当社の従業員は、当社の長期的な成功に不可欠であり、目標達成を支援するために不可欠です。とりわけ、以下のような方法で従業員を支援し、インセンティブを発揮しています。

企業情報

Fractyl Health， Inc.当初は 2010 年 8 月 30 日に MedCatalyst ， Inc. という名称で設立された。その後、 Fractyl Laboratories Inc. に社名を変更した。2012 年 1 月 10 日、 Fractyl Health ， Inc. に2021 年 6 月 9 日

利用可能な情報

当社は、米国証券取引委員会 （ 以下「 SEC 」 ） に、 Form 10—k の年次報告書、 Form 10—Q の四半期報告書、 Form 8—k の現在の報告書、代理ステートメントおよびその他の情報を電子的に提出します。当社の SEC への提出書類は、 SEC のウェブサイト （ WEB ） でインターネットを介して一般公開されています。 Wwwv.sec.govそれは.私たちのウェブサイトではhttp://ir.fractyl.com、これらの報告書を SEC に提出または提出した後、合理的に実用可能な限り速やかに、これらの報告書のコピーを無償で提供する。当社のウェブサイト上の情報は、フォーム 10—k のこの年次報告書に組み込まれないものとみなされます。

第1 A項。国際ロータリーSK因子です。

お客様は、以下に記載されているリスクおよび不確実性、およびフォーム 10—k に記載されている年次報告書のその他の情報 （ 連結財務諸表およびフォーム 10—k に記載されている年次報告書の他の場所およびパート II に記載されている関連注記を含む ） を慎重に検討する必要があります。項目 7 。経営陣による財務状況および経営結果の検討 · 分析。これらのリスクが発生した場合、当社の事業、財務状況、業績または見通しに重大な悪影響を与える可能性があります。このフォーム 10—k の年次報告書には、リスクと不確実性を伴う将来の見通しに関する記述も含まれています。「 Forward Looking Statements 」を参照。当社の実際の業績は、下記の要因を含む特定の要因の結果として、これらの将来見通しに関する記述で予想されたものと大きく異なる可能性があります。

私たちの財務状況と資本要求に関連するリスク

当社は、医療機器やバイオ医薬品製品の開発における事業履歴が限られており、重要な臨床試験を完了しておらず、米国での商用販売承認製品も持っていないため、現在の事業を評価し、将来の成功と実行可能性を予測することが困難になる可能性があります。

医療機器やバイオ製薬製品の開発は投機性の高い仕事であり，大きなリスクに関与している。我々は臓器編集代謝療法会社であり，医療機器やバイオ製薬製品の開発における運営歴史が限られており，我々の業務や将来の製品開発の将来性を評価することは困難である。私たちはアメリカでの商業販売を許可された製品もなく、製品販売から何の収入も得ていません。2016年、私たちはヨーロッパでRevitaのCEマーカーを取得し、ドイツのNUBを通じてT 2 D治療の精算許可を得た。これまで、私たちはほとんどの資源と努力を投入して、私たちの製造能力を高め、資金を調達し、潜在的な候補製品を発見、識別と開発し、関連する知的財産権を保護し、そして私たちの候補製品に対して臨床前と臨床研究を行い、現在行われているRevita-1の肝心な臨床研究、コントロールの悪いT 2 D患者の治療に用いられ、毎日3つのADAと20~100単位のインシュリンを服用しているにもかかわらず。我々は、任意の重要な臨床研究を成功させる能力があることを証明しておらず、上場前承認申請、またはPMA、新薬申請、または生物許可申請、またはBLA、または同様のマーケティング許可申請を提出し、商業規模の製品を製造したり、第三者代表者を配置したり、製品の商業化に成功するために必要な販売およびマーケティング活動を行う。したがって、私たちがより長い運営歴史を持っているよりも、新しい医療機器やバイオ製薬製品の開発における私たちの将来の成功や実行可能性を正確に予測することは難しいかもしれません。

また、急速に進化する分野で製品を開発する医療機器やバイオ医薬品企業が頻繁に経験する予期せぬ費用、困難、合併症、遅延、その他の既知および未知の要因やリスクに遭遇する可能性があります。また、研究を中心とした企業から、商業活動をサポートできる企業に移行する必要があるかもしれません。これらのリスクや困難に適切に対処し、移行を成功させなければ、事業は損なわれます。

当社は、創業以来、多額の純損失を計上しており、当社は、当面も多額の純損失を計上し続けると予想しており、収益性を達成または維持することはない可能性があります。

私たちは設立以来純損失が出て、これまで製品販売から何の重大な収入も生じていません。主に私たちの転換可能な優先株を売却し、私たちの初公募株で私たちの普通株と債務融資を売却することで、私たちの運営に資金を提供します。2023年12月31日および2022年12月31日までに、それぞれ純損失約7，710ドル万および4，650ドル万を記録した。2023年12月31日現在、私たちの累計赤字は約34660ドルです。私たちの損失は主に私たちの候補製品の研究と開発による費用と、私たちが業務インフラを構築する際に生じる管理と行政コスト、その他の費用です。著者らの主要な候補製品Revitaは現在T 2 D制御が不十分な患者に対して重要な臨床研究を行っており、毎日3種類のADAと20~100単位のインシュリンを服用しているにもかかわらず。私たちは、あっても、アメリカで商業化された製品を持って、製品販売から相当な収入を得ることができるまで数年かかると予想している。1つ以上の候補製品のマーケティング承認や認証を成功させて商業化しても、より多くの潜在的な候補製品を発見、開発、マーケティングする際には、大量の研究開発や他の費用が発生し続けることが予想される。

私たちは予測可能な未来に大きな損失を被ると予想しています

これまでのところ、わずかな収益を上げています。収益性を維持するためには、大きな収益を生み出す製品候補の開発と最終的な商用化に成功する必要があります。そのためには、当社の製品候補の前臨床および臨床試験の完了、規制当局の承認の取得、規制当局の承認を得る可能性のある製品候補の製造、マーケティング、販売、追加の製品候補の発見と開発など、さまざまな困難な活動に成功する必要があります。これらの活動において成功することは決してない可能性があり、成功したとしても、米国での収益や収益性を達成するのに十分な収益を生み出すことは決してない可能性があります。

我々の純損失は四半期ごとに大きく変動する可能性があるため，我々の運営結果を経時的に比較することは将来の業績の良い指示ではない可能性がある。私たちの未来の純損失の規模は私たちの未来の支出の成長率と私たちが収入を作る能力にある程度依存するだろう。私たちの以前の損失と予想された将来の損失は、私たちの運営資本および私たちが利益を達成し、維持する能力に悪影響を与え続けるだろう。

私たちが利益を達成しても、私たちは四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。もし私たちが利益を上げて利益を維持できなければ、会社の価値を下げ、資金を調達し、業務を拡大し、私たちの開発努力を維持し、製品の承認を得て、私たちの製品を多様化したり、運営を継続する能力を弱める可能性があります。わが社の価値の低下はあなたの投資損失の全部または一部を招く可能性もあります。

事業資金を調達するために大幅な追加資本が必要です。必要に応じて、または許容可能な条件でそのような資本を調達できない場合、当社は、研究および医薬品開発プログラムまたは将来の商業化努力の 1 つ以上の遅延、削減および / または廃止を余儀なくされる場合があります。

前臨床試験や臨床試験の実施を含む医療機器やバイオ医薬品の開発は、非常に時間がかかり、高価で不確実なプロセスであり、完了までに何年もかかります。当社の事業は、創業以来、多額の現金を消費してきましたが、現在および将来の製品候補の臨床試験の開始および実施、販売承認または認証の取得に伴い、現在進行中の活動に関連して、費用が増加すると予想しています。当社が開発する製品候補のうち 1 つ以上が承認された場合でも、

商業販売認証を経て、任意の承認または認証された候補製品の商業化に関連する巨額のコストが発生することが予想される。FDAまたは他の同様の外国の監督管理機関または通知機関が現在予想されている基礎の上で臨床研究または臨床前研究を行うことを要求した場合、私たちの費用は予想を超える可能性がある。他の予期せぬコストもまた現れるかもしれない。また、いずれかの候補製品が市場承認または認証を受けた場合、製品販売、マーケティング、製造、流通に関連した巨額の商業化費用が発生することが予想される。著者らが期待している臨床研究の設計と結果は高度に不確定であるため、著者らは著者らが開発に成功した任意の候補製品の開発と商業化に必要な実際の数量を合理的に見積もることができない。私たちはまた上場企業の運営に関する追加コストが発生すると予想している。したがって、私たちはIPO収益の外で多くの追加資金を得て、私たちの未来の持続的な運営を維持する必要があるかもしれない。

2023年12月31日現在、私たちは約3，320ドルの現金および現金等価物を持っています。その中には、私たちの初公募株の総純収益約10030ドルは含まれていません。引受業者の一部が選択権を行使して公開発行価格で追加株式を購入した約140億万ドルの純収益を含めています。現在の業務計画によると、IPOの総純収益に、既存の現金と現金等価物を加えると、2025年までの運営費と資本支出需要を支払うのに十分であると信じています。私たちの最初の公募株の純収益と、私たちの既存の現金と現金等価物が、私たちの運営費用と資本支出需要に資金を提供し続けることができるという推定は、間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいており、私たちは現在予想されているよりも早く利用可能な資本資源を使用することができる。変化する状況-その中のいくつかは私たちの制御を超えているかもしれない--私たちの資本消費速度は私たちの現在の予想よりも大きく速く、私たちは計画よりも早く追加資金を求める必要があるかもしれない。

私たちの未来の資金需要は多くの要素に依存するだろうが、これらに限定されない

IPO の純収益は、現在進行中の Revitalize—1 の重要な臨床試験の完了と Remain—1 試験の資金調達、 Rejuva 遺伝子治療候補の継続的な前臨床開発の資金調達、運転資本および医療教育やその他の商業準備活動を含むその他の一般的な企業目的に使用する予定です。当社の製品候補の開発を進めるには、多額の資本が必要です。当社の IPO からの純収益および既存の現金および現金同等物は、承認 （ または認証 ） された場合、当社の製品候補の開発を完了し、商業化するために必要なすべての活動に充当するのに十分ではありません。

公的または民間の株式募集、デットファイナンス、コラボレーションおよびライセンスの取り決め、またはその他の資金源を通じて、株主を希釈したり、事業活動を制限したりする可能性のある更なる資金を調達する必要があります。当社の信用契約以外は、外部からの資金源を約束しません。適切な追加資金は、許容可能な条件で、または全く利用できない場合があります。さらに、グローバルなマクロ経済事象が資本市場に与える影響は、将来的に利用可能な資金の利用可能性、金額、種類に影響を与える可能性があります。必要に応じて、または許容可能な条件で資本を調達できない場合、当社の財務状況および事業戦略を追求する能力に悪影響を及ぼし、研究段階のプログラム、臨床試験または将来の商業化努力の 1 つ以上の遅延、縮小、中断または廃止が必要となる可能性があります。

当社の信用契約には、業務の柔軟性を制限する制限的および財務的契約が含まれます。

私たちの信用協定には、いくつかの制限的な契約が含まれており、私たちの能力を制限するか、または(I)私たちが現在従事している業務以外の業務に従事すること、またはそれに合理的に関連するまたは相補的な業務に従事すること、または(Ii)いくつかのバスケットおよび例外の場合、追加の債務または留置権を生成し、いくつかの投資を行うこと、特定の債務を支払うこと、配当金を支払うこと、または任意の他の分配を行うこと、他の会社と合併または特定の支配権変更を完了すること、他の会社を買収すること、特定の資産を譲渡または処分すること、および関連会社との取引などが含まれる。したがって、吾等は任意の上記取引を行うことができない可能性があり、吾等が信用協定項の下ですべて又は大部分の貸金人の同意を得ない限り、又はプリペイド信用協定項の下の未返済債務を取得することができる。クレジット協定は、以下の財務契約を含む：(I)最低流動資金契約は、吾等が少なくとも1，000万の現金残高及び口座内に格納された現金等価物を維持しなければならないと規定しているが、いくつかの例外的な場合を除く；および(Ii)2023年9月7日から2024年2月15日までの期間内に、吾らは株式融資または一連の融資(初公開入札所得純額を含む)から少なくとも4，000万の収益を受け取ることを要求する。及び(B)2023年9月7日から2024年6月30日までの期間内に、吾等は、少なくとも10000ドルの持分融資又は一連の万融資(上記(A)項に記載の株式融資又は一連の融資を含む)を取得した。私たちの信用協定の下での債務は、私たちの知的財産を含む、私たちのほとんどの資産を担保にしているが、いくつかの習慣や合意された資産は含まれていない。さらに、私たちは信用協定下の元本と利息を支払うのに十分なキャッシュフローや売上を生成できないかもしれない。また、私たちの将来の運営資本、借金または株式融資は返済できないかもしれません。または再融資信用協定下の未返済金額です。清算が発生した場合、信用協定下の貸金者及び代理人は、無担保債権者に資産を割り当てる前に、すべての未償還元金及び利息を得ることになり、我々普通株の所有者は、信用協定下の代理人及び貸手を含む当時存在していたすべての債権者のみが最初に全額返済を得た場合にのみ、清算収益の一部を得ることができる。

追加資本を調達することは、私たちの既存の株主を希釈し、私たちの運営を制限したり、私たちに不利な条項で私たちの候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません。

当社は、パブリックまたはプライベート · エクイティ · オファリング、信用契約を含むデット · ファイナンス、または戦略的コラボレーションによる前払いおよびマイルストーン · ペイメントを含むその他の資金源を含む、さまざまな手段を通じて追加資本を求める場合があります。当社が株式または転換債務または株式証券の売却を通じて追加資本を調達する限り、お客様の所有権は希釈され、条件には清算またはその他の株主としての権利を悪影響を与える優先権が含まれることがあります。このような資金調達により、株主への希釈、債務契約の課せ、固定支払義務の増加、その他の事業に影響を与える制限が生じる可能性があります。当社が第三者との戦略的コラボレーションに従って前払いまたはマイルストーンペイメントを通じて追加資金を調達する場合、当社は製品候補に対する貴重な権利を放棄したり、当社にとって不利な条件でライセンスを付与する必要がある場合があります。また、

現在または将来の事業計画に十分な資金があると考えても、有利な市場状況や戦略的考慮により追加資本を求める場合があります。

ウクライナ · ロシア間の紛争、イスラエル · ハマス間の紛争、金融サービス業界に影響を及ぼす最近の銀行破綻を含む不利なマクロ経済状況や地政学的事象を含む不利な世界経済状況は、当社の事業、財務状況、業績または流動性に影響を与え、さらに悪影響を及ぼす可能性があります。当社が臨床前試験または臨床試験の特定の側面を実施するために依存する特定の第三者に直接または悪影響を及ぼす。

私たちの経営業績は世界経済と世界金融市場の全体的な状況の悪影響を受ける可能性があります。世界の経済·商業活動は引き続き広範な不確定性に直面しており、過去数年間、世界の信用と金融市場は極端な変動と破壊を経験し、流動性と信用供給の深刻な減少、インフレと通貨供給の転換の激化、金利上昇、労働力不足、消費者自信の低下、経済成長の鈍化、失業率の上昇、景気後退リスク、および経済と地政学的安定の不確定性を含む。深刻または長期的な景気後退またはより多くの世界的金融または政治的危機は、臨床研究または臨床前研究の遅延、私たちの候補製品の遅延承認(または認証)、特許および他の知的財産権保護の獲得の遅延能力、私たちの候補製品に対する需要の弱まった(承認(または認証)が得られた場合)、または必要なときに許容可能な条件で追加の資本を調達する能力を含む様々なリスクを私たちの業務にもたらす可能性がある。これらの条件が私たちの運営や財務業績に与える影響の程度は、予想される時間枠内で私たちの業務戦略や計画を実行する能力、および私たちが依存する第三者の能力は、不確実で予測できない未来の発展に依存するだろう。経済が疲弊したり下落したりすることは、私たちのサプライヤーに圧力を与え、供給中断を招く可能性もある。上記のいずれも私たちの業務を損なう可能性があり、現在の経済気候や金融市場の状況が私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性のあるすべての方法を予見することはできません。また、私たちの株価は下落する可能性があり、一部の原因は株式市場の変動と全体的な経済低迷である。

流動性が限られている、契約違反、業績が悪い、または金融サービス業または金融サービス業の他の不利な発展に影響を与える実際の事件、または任意のこのような事件または他の類似のリスクに対する懸念または噂は、過去および未来に市場全体の流動性問題を引き起こす可能性がある。例えば、2023年3月10日、カリフォルニア金融保護·革新部はシリコンバレー銀行を閉鎖し、連邦預金保険会社(FDIC)を係に任命した。同様に，2023年3月12日にSignature BankとSilvergate Capital Corp.がそれぞれ破産管理プログラムに巻き込まれ，2023年5月1日に第一共和国銀行も破産手続きに巻き込まれた。財務省、FRB、およびFDICの声明によると、シリコンバレー銀行のすべての預金者は、1つの仕事を閉じた後に、無保険預金口座内の資金を含むすべての資金を抽出することができ、信用協定、信用状およびいくつかの他の金融商品によってシリコンバレー銀行、署名銀行、またはFDICに接収された他の金融機関の借り手は、その中で抽出されていない金額を抽出できない可能性があると指摘している。もし私たちの現金預金を持っているどの銀行も破産管理下に置かれたら、私たちはこのような資金を得ることができないかもしれない。2023年12月31日まで、私たちのほとんどの預金現金はアメリカの二つの金融機関に預けられています。私たちの現在の預金は連邦保険の限度額を超えています。もし私たちが預金を持っている金融機関がさらに倒産すれば、私たちは追加的なリスクに直面するかもしれない。私たちの現金、現金等価物、および短期投資のどのような損失または制限も、私たちのビジネスに悪影響を及ぼすだろう。さらに、臨床前研究または臨床試験のいくつかの態様のいずれかの第三者が、そのようなツールまたはそのような金融機関との融資スケジュールに基づいて資金を得ることができない場合、これらの第三者が私たちの義務を履行する能力は悪影響を受ける可能性がある。

当社の純営業損失繰越、研究開発税額控除繰越、およびその他の税金属性を課税所得または税金を相殺するために利用する能力は制限される場合があります。

2023 年 12 月 31 日現在、米国連邦および州の純営業損失繰越はそれぞれ約 $23050 万ドルおよび $22090 万ドルであり、 2030 年から様々な日付で満期を開始しています。これらの純営業損失繰越の一部は、未使用で満期となり、将来の所得税債務を相殺できない可能性があります。2017 年に制定された法律の下で、通常は減税雇用法、またはコロナウイルス援助、救済、経済安全保障法、または CARES 法によって修正された税法と呼ばれ、 2017 年 12 月 31 日以降に始まる課税年度に発生した米国連邦純営業損失は無期限繰越することができますが、そのような連邦純の控除可能性は、

2020 年 12 月 31 日以降の課税年度における営業損失は制限されます各州が税法と CARES 法にどのように対応するかは不明である。

さらに、 2023 年 12 月 31 日現在、米国連邦および州の研究開発税額控除の繰越額はそれぞれ 1060 万ドルと 440 万ドルでした。連邦の研究開発税額控除の繰越は、 2031 年から様々な日付で失効します。州の研究開発税額控除の繰越は、 2027 年から様々な日付で失効します。これらの控除は、満了前に連邦および州の所得税目的で使用できない場合があります。

また、改正後の1986年の国内税法第382条及び383条及び州法の相応の規定によると、1社が3年以内に持分所有権の価値が50%を超える“所有権変更”を経験した場合、当該会社は変更前の純営業損失繰越と他の変更前税収属性を用いて変更後の収入又は税収を相殺する能力が制限される可能性がある。私たちの初公募株の完成は、私たちの設立以来発生した他の取引とともに、第382条に基づいてこのような所有権変更をトリガする可能性があります。今まで、私たちは382条に基づいて分析を終えていない。私たちの株式所有権がその後変化したので、私たちは所有権の変化を経験するかもしれない。その中のいくつかは私たちがコントロールできないかもしれない。もし所有権変更が発生したら、私たちの純営業損失の繰越能力を使用して実質的に制限されて、これは私たちの未来の経営業績を損なうことになります。それは実際に私たちの未来の納税義務を増加させます。

開発·規制·承認·商業化に関するリスク

FDA 、同等の外国の規制当局および通知機関の規制承認プロセスは、長く、時間がかかり、本質的に予測不可能であり、必要な臨床試験を完了したとしても、当社の製品候補のいずれかの規制承認または認証を取得する時期またはかどうかを予測することはできません。

医療機器およびバイオ医薬品の研究、試験、製造、表示、承認、認証、販売、輸入、輸出、マーケティング、流通は、 FDA および米国内外のその他の規制当局による広範な規制の対象となります。現在、治験医療機器である Revita の臨床段階の開発中であり、遺伝子治療候補とともに複合生物学的デバイスとして規制されることを期待するデバイスデリバリーシステムとともに、 Rejuva PGTx 候補の前臨床開発を行っています。

米国では、新しい医療機器を販売する前に、免除が適用されない限り、まず、連邦食品医薬品および化粧品法 510 （ k ） または FDCA に基づく承認、または FDA からの PMA の承認を受けなければなりません。Revita は、 PMA の承認要件の対象となることを期待しています。PMA 承認を取得する過程で、 FDA は、技術的、前臨床的、臨床的、製造および表示データを含むがこれらに限定されない広範なデータの一部に基づいて、提案されたデバイスがその意図された用途に対して安全かつ有効であると判断しなければなりません。PMA プロセスは、通常、生命維持装置、生命維持装置、植入可能な装置など、最大のリスクをもたらすと考えられるデバイスに対して必要となります。インスリン投与が不十分である T2D 患者における血糖コントロールを改善し、インスリン必要性を排除するため、 Revita DMR プロシージャについて FDA からの PMA の承認を求める予定です。

PMA を通じて承認された製品の変更は、一般的に FDA の承認が必要です。PMA の承認と 510 （ k ） クリアランスのプロセスの両方が高価で長く、不確実です。PMA を取得するプロセスは費用がかかり、不確実であり、一般的に FDA に申請された時から 1 年から 3 年、またはそれ以上かかります。さらに、 PMA は一般的に 1 つ以上の臨床試験の実施を必要とします。時間、労力、コストにもかかわらず、デバイスは FDA によって承認されない場合があります。必要な規制承認の遅延や取得不具合は、事業に悪影響を及ぼす。さらに、規制当局の承認を受けた場合でも、デバイスの指定用途に重大な制限が含まれ、デバイスの市場を制限する可能性があります。

同様に、 FDA からの生物学的ライセンス申請の承認または同等の外国当局からの類似の外国申請の承認を得るまで、米国または外国法域で生物学的製品を販売することはできません。当社の Rejuva 遺伝子治療候補は、それぞれの生物製品または生物製品とデバイスの組み合わせ製品として規制され、同等の外国当局からの BLA または同様の承認、および場合によっては通知機関からの認証が必要になると予想されます。当社は、 FDA に BLA を提出したり、同等の外国当局に同様の承認申請書を提出したりしていません。BLA および類似の承認書類には、所望の各適応症に対する製品候補の安全性と有効性を確立するための広範な臨床前および臨床データおよび支持情報が含まれなければなりません。BLA には重要な情報も含まれなければならない

製品の化学、製造および管理に関するもの （ 製品のアイデンティティのチェーンおよび保管のチェーンに関するものを含む ）外国でも同様の要件が適用される。

もし私たちがEUまたはEU加盟国で医療機器を販売しようとするならば、私たちの製品は医療機器規制(MDR)(EU第2017/745号法規)の一般的な安全と性能要件に適合しなければならず、この規制は医療機器指令(MDD)を廃止して代替しなければならない。これらの要求を守ることは私たちの製品にヨーロッパ適合性やCEマークを貼り付けることができる前提条件であり、これらのマークがなければ、私たちの製品はEUで販売したりマーケティングすることができません。EU市場に市場に投入されたすべての医療機器は“千年発展目標報告”添付ファイルIに記載されている一般的な安全と性能要求に適合しなければならず、医療機器の設計と製造方式を含み、正常な使用条件下でその所定の用途に適合させなければならない。医療機器は安全かつ有効でなければならず，患者の臨床状況や安全，あるいは使用者や他の人の安全や健康を損なうことはなく，医療機器の使用に関連する任意のリスクが患者の利益とトレードオフする際に許容可能なリスクを構成し，高度な健康と安全保護レベルに適合するとともに，公認されている最新の技術レベルを考慮することを前提としている。一般的な安全と性能要求に適合していることを証明するためには，医療機器のタイプとその分類によって異なる合格評価プログラムを受ける必要がある。低リスク医療機器(I類)以外に、メーカーはその製品が一般的な安全と性能要求(無菌、計量或いは再使用に関連する任意の部品を除く)に適合しているかどうかを自己評価することができ、合格評価プログラムは機関の干与を通知する必要がある。通知機関はEU加盟国が指定した独立組織であり、設備が市場に投入される前にその適合性を評価する責任がある。通知された機関は、通常、技術文書および製造業者の品質システムを監査·検査する(通知された機関は、関連調整基準であるISO 13485：2016年の品質管理システムである品質システムがこれらの要求に適合することを想定しなければならない)、設計、最終的に我々の装置を検査する。関連製品が関連する一般的なセキュリティと性能要求に適合する場合、通知機関はEU証明書を発行し、メーカーはこれをそれ自身の適合性宣言の基礎とする。次いで、製造業者は、CEフラグをデバイスに適用して、デバイスがEU全体にわたって市場に投入されることを可能にすることができる。もし私たちが適用される法律と法規を守らなければ、私たちの製品にCEマークを貼ることができなくなり、これはEU内でこれらの製品を販売することを阻止します。より多くの情報は第一部分、プロジェクト1.企業-政府条例--欧州連合医療機器条例である。

REVITAのCEマークはMDDに基づいて発行されており，現在MDRに置き換えられており，MDR認証の取得に努めている。最近延長されたMDR過渡的条項によれば、過渡的条項の要求を満たせば、(I)2021年5月26日までにMDDに基づいて合法的に市場に投入される設備と、(Ii)2021年5月26日以降にMDR過渡的条項に従って合法的に市場に投入される従来の設備は、一般に市場で販売または投入され続けることができる。特に，デバイスを実質的に変更してはならないが，このような変更はMDRによる新たな認証を受ける義務をトリガするため，機器の新たな合格評価を行う通知機関が必要となる.我々のデバイスがMDR認証を通過すると、EUで販売または販売されている医療デバイスの適合性評価を行う通知機関に通知しなければならず、私たちの品質システムまたは医療デバイスの任意の計画における重大な変化、またはMDR添付ファイルIに規定されている一般的な安全および性能要件のコンプライアンスに影響を与えるか、またはデバイスがCEフラグを取得したことをもたらす予期される用途の大きな変化に影響を与える可能性がある。そして、通知機関は、計画中の変更を評価し、製品とMDRの持続的な一貫性に影響を与えるかどうかを検証する。評価が有利であれば，通知機関は新たな証明書や既存の証明書の付録を発行し，“千年発展報告”の添付ファイルに規定されている一般的な安全と性能要求および品質システムの要求に適合することを証明する.通知機関は、私たちが提案した変更提案に同意しない可能性があり、製品紹介や修正が延期またはキャンセルされる可能性があり、これは私たちの業務を発展させる能力に悪影響を及ぼす可能性があります。

前述の EU の規則は、一般的に欧州経済領域 （ 27 の EU 加盟国とノルウェー、リヒテンシュタイン、アイスランドで構成される ） に適用されます。したがって、上記の要件に準拠しない場合、ノルウェー、リヒテンシュタイン、アイスランドでの販売も許可されなくなります。当社は、 MDR への移行が EU および EEA における当社の販売に重大な影響を与えないことを確信できず、 EU および EEA における当社の製品の非準拠と判断され、販売できない場合、当社の事業、業績、見通しおよび財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

英国の EU 離脱の結果、 2021 年 1 月 1 日以降、英国と EU の医療機器の規制枠組みとレジームが分岐しています。北アイルランドは、北アイルランド議定書に従った分岐の結果としてハイブリッドアプローチを採用している。グレートブリテン国内法は、 （ EU ） MDD に基づいて国内で実施されているが、既存の法律の改正は、政府によって起草されています。

その要素は 2025 年 7 月 1 日から適用される予定です。医薬品 · ヘルスケア製品規制庁は、より広範な立法見直しに先立って、市場投入後のサーベイランスに関する具体的な規則が導入されると述べており、 2024 年半ばから適用される見込みです。また、 MHRA は最近、 （ EU ） MDD または EU アクティブインプランタブル医療機器指令 （ AIMDD ） に準拠した一般的な医療機器が、有効な宣言と CE マークを付与したものを、一定の条件を条件下で、証明書の有効期限が早い日または 2028 年 6 月 30 日まで英国市場に投入できることを確認しました。MHRA は、法律改正には、新たに認証されたデバイスに UKCA マークを表示する要件が含まれることを示しています。

UKCA マークは EU 、 EEA 、北アイルランド市場では認められていないため、関連製品はこれらの市場で販売するには CE マークが必要です。

当社の製品候補は、 FDA 、同等の外国の規制当局または通知機関から多くの理由で規制承認または認証を受けられない可能性があります。

この長い承認過程と将来の臨床研究結果の予測不可能性は、私たちの業務、運営結果、将来性を深刻に損なう規制部門の承認や認証を得られず、私たちの候補製品をマーケティングする可能性があるかもしれない。FDA、同様の外国の規制機関、または通知機関は、承認または認証を支援する追加の臨床前または臨床データを含むより多くの情報を必要とする可能性があり、これは、承認または認証および私たちの商業化計画を延期または阻止するか、または開発計画を放棄することを決定する可能性がある。私たちが承認または認証を受ける場合、規制機関または通知機関は、私たちが要求しているものよりも少ないまたは限られた適応(最も商業的な見通しがある適応を含む)を承認または認証する可能性があり、高価な発売後の臨床研究の表現に基づいて承認されるか、または候補製品の商業化に成功するために必要または必要なラベル宣言を含まない可能性がある。私たちの候補製品が臨床研究において安全性と有効性の終点に達したとしても、監督部門や通知機関は適時に審査過程を完成できない可能性があり、あるいは私たちは監督部門の許可や認証を得ることができない可能性がある。

当社の製品候補の新規な性質は、規制当局の承認または認証を取得する上でさらなる課題を生み出すと期待しています。FDA はまた、承認を支持するための安全性および有効性データの妥当性を審議するための専門家パネルを要求する場合があります。パネルの意見は、拘束力はありませんが、 FDA はパネルの勧告をしばしば遵守するため、完了した臨床試験に基づいて製品候補の承認を得る当社の能力に大きな影響を与える可能性があります。また、製品開発、臨床試験および審査プロセスの期間中に、将来の法律や行政措置による追加的な政府規制、または規制当局の方針の変更に基づく遅延または拒否が発生する場合があります。したがって、当社の製品候補の規制承認の経路は不確実で複雑で高価で時間がかかり、承認を得られない可能性があります。

さらに、 FDA および同等の外国の規制当局は、承認方針を変更し、新しい規制を制定する可能性があります。例えば、 EU の医薬品法は、 2020 年 11 月に欧州委員会が立ち上げた「欧州医薬品戦略」イニシアチブの文脈で、現在完全な見直しプロセス中です。医薬品に関するいくつかの立法文書の改訂 （ 規制データ保護の期間を短縮する可能性があること、迅速な経路の適格性の改訂など ） を提案する欧州委員会2023 年 4 月 26 日に公開されました。提案された改正案は、欧州議会と欧州理事会によって合意され、採択される予定であり （ 2025 年初頭までに予定されず ） 、長期的にはバイオ医薬品産業に大きな影響を与える可能性があります。

臨床試験は、高価で時間がかかり、設計と実施が困難であり、結果が不確実です。さらに、臨床試験の大幅な遅延が発生する可能性があります。

当社の製品候補の商用販売のための規制承認または認証を取得する前に、長く複雑で高価な前臨床および臨床試験を通じて、当社の製品候補が各ターゲット適応症で使用するために安全かつ有効であることを実証する必要があります。臨床試験は高価で、完了するのに何年もかかり、不確実性があります。当社の臨床試験は、計画通りに実施されず、予定通りに完了されない場合があります。臨床試験の過程でいつでも失敗することがあります。当社の臨床試験が計画通りに完了したとしても、その結果は、対象となる適応症に対する当社の製品候補の安全性および有効性を裏付け、またはそのような製品候補の継続的な臨床開発を支持しない可能性があります。今後の臨床試験結果は成功しないかもしれない。

さらに、計画されている試験が成功裏に完了したとしても、 FDA や外国の規制当局または通知機関が結果を当社のように解釈しない可能性があり、承認または認証のための製品候補を提出する前にさらなる研究が必要になる可能性があります。研究の結果が FDA または外国の規制当局または販売申請または認証のサポートのための通知機関に満足できない範囲では、当社の製品候補の潜在的な承認を支援するための追加研究を実施するために、当社が利用できない可能性のある相当なリソースを費やす必要があります。

当社は、臨床試験の実施に遅れが生じる可能性があり、臨床試験が予定通りに開始されるか、再設計されるか、予定通りに患者の募集 · 登録されるか、予定通りに完了するのか、または全くわからない場合があります。臨床開発の成功またはタイムリーな完了を妨げる可能性のある事象には、以下のものが含まれる。

当社が現在検討しているものを超えて、当社の製品候補の追加の臨床試験またはその他の試験を実施することを要求される場合、当社の製品候補の臨床試験またはその他の試験を正常に完了することができない場合、これらの試験または試験の結果が陽性でない場合、またはわずかに陽性のみである場合、または安全性の懸念がある場合、当社は次のことを行うことができます。

臨床研究が、我々、そのような研究を行っている機関のIRBs、そのような研究のためのデータ安全監視委員会またはDSMBによって一時停止または終了された場合、またはFDAまたは他の規制機関によって一時停止または終了された場合、遅延に遭遇する可能性がある。これらの当局は多種の要素のために臨床研究を一時停止或いは中止する可能性があり、これらの要素は法規の要求或いは著者らの臨床規程に従って臨床研究を行うことができず、FDA或いは他の法規機関の臨床研究操作或いは研究場所の検査による臨床一時停止、予見できない安全問題或いは副作用、治療効果の証明ができなかった、政府法規或いは行政措置の変化或いは十分な資金が不足して臨床研究を継続することを含む。私たちはまた、FDAまたは他の規制機関が私たちの臨床開発計画に対するフィードバックを求めることができ、FDAまたはそのような規制機関はそのようなフィードバックをタイムリーに提供しないかもしれないし、そのようなフィードバックは有利ではないかもしれず、これは私たちの開発計画をさらに延期するかもしれない。

また、特定の臨床試験を完了するかどうか、いつ完了するかは確かではありません。当社が臨床試験の開始または完了の遅延を経験した場合、または完了前に臨床試験を終了した場合、当社の製品候補の商業的見通しが損なわれ、当社の製品候補からの収益創出能力が遅れる可能性があります。さらに、臨床試験の遅延は、当社のコストの増加、開発および承認または認証プロセスの遅延、製品販売を開始し収益を生み出す能力を損なう可能性があります。これらの事象は、当社事業、財務状況、業績に害を及ぼす可能性があります。さらに、臨床試験の開始または完了の遅延を引き起こす要因の多くは、最終的に当社の製品候補の規制承認の拒否につながる可能性があります。

当社は現在、米国外で当社の製品候補の臨床試験を実施しており、今後も実施する可能性がありますが、 FDA または同等の外国の規制当局は、そのような試験からのデータを受け入れない場合があります。

現在、米国および EU の臨床施設を対象とした臨床試験に従事しています。また、将来的には、欧州を含む米国国外での製品候補の 1 つ以上の臨床試験を実施する計画もあります。FDA または同等の外国の規制当局または通知機関による米国または他の管轄区域外で行われた臨床試験からの試験データの受諾は、特定の条件の対象となるか、全く受け入れられない場合があります。米国外で実施された臨床試験のデータが

米国での上場承認の唯一の根拠として、FDAは一般に、(I)データが米国の人口および米国の医療実践に適用されない限り、外国データのみに基づいて申請を承認することはなく、(Ii)研究は公認能力を有する臨床研究者によって行われ、(Iii)データはFDAによる現場検査を必要とすることなく有効であると考えることができ、またはFDAがこのような検査を行う必要があると考えられる場合、FDAは現場検査または他の適切な方法でデータを検証することができる。そのほか、十分な患者群と統計能力を含むFDAの臨床研究要求を満たさなければならない。多くの外国の規制機関もまた似たような承認要求を持っている。また、このような外国研究は、研究を行う外国司法管轄区に適用される現地法律に規定される。FDAまたは同様の外国規制機関または通知機関が、米国または適用司法管轄区域外で行われた研究データを受け入れることは保証されない。FDAまたは任意の同様の規制機関または通知機関がこのようなデータを受け入れない場合、追加の研究が必要となり、これは高価で時間がかかり、私たちの業務計画の様々な側面を遅延させ、適用司法管轄区域での製品候補の商業化承認や許可を得ることができない可能性がある。

当社は、追加の臨床試験を開始するための IDE または IDE 補足資料または同等の書類を外国の法域に提出できない場合があります。

ヒト対象に関連する臨床調査を行って医療機器の安全性と有効性を証明するためには，必要であれば，PMA，510(K)の発売前に通知または最初から分類請求を行うためには，会社は他の以外に申請して機関審査委員会やIRBから提案調査の承認を得なければならない。また、臨床研究がヒトの健康に対する“重大なリスク”(FDAの定義によれば)に関連している場合、研究のスポンサーは、IDE申請に対するFDAの承認を提出し、取得し、適用されるIDE法規を遵守しなければならない。IDE免除を取得しない限り、非重大なリスクデバイスは、いくつかの簡略化されたIDE要件によって制限されていますが、これらの簡略化された要件が満たされている場合、IDEアプリケーションは必要ありません。米国で我々が開発し、米国市場で販売しようとしている将来の設備の臨床研究のために、必要なFDAおよび/またはIRB承認を得ることができないかもしれない。もし私たちがこのような承認を得た場合、FDAは、私たちの研究がIDEまたは他の臨床研究を管理する法規に適合していないこと、または任意のそのような研究からのデータが研究装置の上場許可をサポートしていないことを発見するかもしれない。さらに、臨床研究が予想される終点に到達するか、または有意義または有用なデータを生成するかどうかを決定することはできず、予期しない悪影響を生じることはなく、このような不確実性はマーケティング許可を阻止または延期し、それによって重大な財務コストおよび収入の減少を招く可能性がある。似たような要求はアメリカ以外の司法管轄区に適用される可能性がある。

Revita に対する IDE または同等の書類の提出を予定していますが、予想されるタイムラインに IDE または同等の書類を提出できない場合があります。例えば、製造の遅延やその他の遅延が発生する場合があります。さらに、 IDE または同等の文書の提出により、 FDA または他の同等の外国の規制当局がさらなる臨床試験の開始を許可すること、または一度開始した場合、臨床試験を中断または終了する問題が発生しないことを確信することはできません。さらに、当該規制当局が IDE に記載されている臨床試験の設計および実施に同意した場合でも、当該規制当局が将来要件を変更しないことを保証することはできません。さらに、 FDA は、以下のことが判明した場合、当社の IDE を承認しないか、以前に承認された IDE の承認を撤回することがあります。

当社は、準拠した真実かつ完全な申請を提出することを期待しますが、 FDA が承認することを保証することはできません。 FDA が当社の IDE 申請を承認しないか、事前承認を取り消すことを提案した場合、当社は規制聴聞会を要求する権利を有します。しかし、そのような聴聞の結果を保証することはできません。要求され、 IDE の承認を得られない場合、 FDA は当社の調査の実施を禁止したり、「臨床保留」に置く可能性があります。これは、当社の臨床試験を大幅に遅らせたり、それらを完全に完了させることを妨げる可能性があります。

当社は、 IND または IND 改正または同等の書類を外国法域で提出することができない場合があります。

私たちはRejuva遺伝子治療候補にINDまたは比較可能なファイルを提出することを計画しているが、私たちは予想されたスケジュールでこのようなINDまたは比較可能なファイルを提出することができないかもしれない。例えば、INDをサポートする研究では、製造遅延や他の遅延に遭遇する可能性がある。さらに、INDまたは同様の文書の提出がFDAまたは他の同様の外国の規制機関にさらなる臨床研究の開始を許可することをもたらすか、または開始されると、臨床研究の一時停止または終了の問題は生じないと判断することはできない。また，これらの規制機関がINDに規定されている臨床研究の設計と実施に同意しても，これらの規制機関が将来彼らの要求を変えないことは保証できない。これらの考慮は，既存のINDの修正案や新しいINDとして，我々が提出可能な新たな臨床研究にも適用される。私たちが予想していた期間内にINDを提出できなかった場合、あるいは規制部門の私たちの研究に対する承認を得ることは、私たちが臨床研究を適時に完成させることを阻止したり、私たちの候補製品を商業化することを阻止するかもしれません。

当社が随時発表または公表する臨床試験から得られた中間データ、トラインデータ、予備データは、より多くの患者データが利用可能になるにつれて変更される可能性があり、最終データの重大な変更をもたらす可能性のある監査および検証手順の対象となります。

私たちは時々私たちの臨床前と臨床研究の初歩的あるいは主要なデータを公開するかもしれないが、これらのデータは当時利用可能なデータの初歩的な分析に基づいて、特定の研究或いは研究に関連するデータに対してより全面的な審査を行った後、結果と関連する発見と結論は変化する可能性がある。私たちはまた、私たちのデータ分析の一部として、すべてのデータを全面的かつ詳細に評価する機会がないか、または受け取る機会がないかもしれないという仮説、推定、計算、および結論を出した。したがって、私たちの報告の裏線または予備結果は、同じ研究の将来の結果と異なる可能性があり、またはより多くのデータを受信して十分に評価されると、異なる結論または考慮要因がこれらの結果を合格させる可能性がある。バックラインと予備データは依然として監査とチェック手続きを受けなければならず、これは最終データが以前に公表されたバックラインまたは予備データと実質的な差がある可能性がある。したがって、最終データが利用可能になる前に、バックラインおよび予備データは慎重に表示されなければならない。

また、臨床前および臨床試験の中間データも随時開示する場合があります。当社が完了する可能性のある臨床試験からの中間データは、患者登録が継続し、より多くの患者データが利用可能になるにつれて、 1 つ以上の臨床アウトカムが大きく変化するリスクの対象となります。中間データと最終データの相違は、事業見通しを大きく損なう可能性があります。また、当社または競合他社による中間データの開示は、当社普通株式価格のボラティリティを引き起こす可能性があります。

さらに、特定の試験または臨床試験に関して公表することを選択した情報は、通常広範な情報に基づいており、お客様または他の人が当社の開示に含める重要な情報またはその他の適切な情報であると判断したことに同意しない場合があります。当社が報告する暫定データ、トラインデータ、または予備データが実際の結果と異なる場合、または規制当局を含む他者が到達した結論に同意しない場合、当社の能力は

当社の製品候補の承認を得、商業化することは、当社の事業、業績、見通しまたは財務状況を損なう可能性のある害を受ける可能性があります。

当社の製品候補は、深刻な有害事象または望ましくない副作用を引き起こす可能性があり、臨床試験の停止または中止、規制当局の承認または認証の遅延または妨害、承認されたラベルの商業的プロフィールの制限、または販売承認後に重大な悪影響を及ぼす可能性のあるその他の特性を有する可能性があります。

当社の製品候補によって引き起こされる可能性のある望ましくない副作用は、当社または規制当局が臨床試験を中断、遅延または停止させ、予想以上に制限的なラベル表示、または FDA または同等の外国の規制当局または通知機関による規制承認または認証の遅延または拒否につながる可能性があります。当社の臨床試験の結果は、副作用や予期せぬ特徴の高重症度および有病率を明らかにする可能性があります。

もし私たちの候補製品が開発中に受け入れられない副作用または死亡が発生した場合、私たち、FDA、私たちが研究を行っている機関のIRBs、DSMB、または他の規制機関は、私たちの臨床研究を一時停止または終了することができ、またはFDAまたは他の規制機関は、臨床研究を停止するように命令するか、または候補製品の任意またはすべての目標適応を承認または認証することを拒否することができる。我々の候補製品の臨床研究における副作用または死亡は、FDAまたは同様の外国の規制機関に関連する臨床研究を一時停止させる可能性があり、追加的な研究を要求するか、または他の方法で私たちの候補製品の任意またはすべての目標適応の承認または認証を延期または拒否するか、または拒否する可能性がある。このような副作用はまた、患者が研究を完成する能力を募集したり、組み入れたり、あるいは潜在的な製品責任クレームを招く可能性がある。さらに、治療医療従事者は、これらの副作用を適切に認識または処置していない可能性がある。私たちの候補製品を使用する医療従事者を訓練して、私たちの臨床研究および任意の候補製品が商業化された時の副作用を理解したい。私たちの候補製品の潜在的な副作用を識別または管理する上で訓練が不足し、患者の負傷や死亡を招く可能性がある。このようなどんな状況でも、私たちの業務、財政状況、そして見通しに大きな被害を及ぼす可能性がある。

さらに、当社の製品候補の 1 つまたは複数の販売承認または認証を受け、当社または他者が後でそのような製品によって引き起こされる望ましくない副作用または有害事象を特定した場合、以下を含むがこれらに限定されない多くの潜在的に重大な悪影響が生じる可能性があります。

これらの事象のいずれかが、承認または認証された特定の製品候補の市場受け入れを達成または維持することを妨げ、当社の事業に深刻な損害を与える可能性があります。

遺伝子治療のためのウイルスベクターを含む第三者によるこれまでの臨床試験では、ベクター関連挿入腫瘍形成による白血病の発症を含む重篤な副作用を経験した患者もいました。当社のベクターが同様の効果を示した場合、当社の Rejuva 遺伝子治療候補または将来の遺伝子治療候補の臨床開発を停止または遅延させる必要がある場合があります。

ウイルスベクターに基づく遺伝子治療製品のいずれかの重大なリスクは、ベクターが発癌遺伝子内または近傍に挿入され、患者内の成熟癌細胞の制御されないクローン性増殖をもたらすことである。例えば，2003年に，早期バージョンのマウスガンマレトロウイルスを用いた臨床研究では，このベクターが宿主細胞のDNAと統合し，宿主細胞のDNAを変化させ，報告された白血病症例を含むいくつかのよく知られている有害事象を招いている。これらの有害事象の原因は挿入発癌であることが証明されており，これは増殖や分裂などの重要な細胞過程で非常に重要な遺伝子に補正された遺伝子を挿入する過程であり，この挿入は癌の進行を招き，通常白血病である。分子診断技術を用いて、これらの患者のクローンは、レトロウイルスがプロモーターに近い場所に挿入されていると決定されたLMO 2原癌遺伝子。前世代レトロウイルス、この2つの研究で使用されたウイルスのように、細胞増殖を制御する遺伝子の調節領域に優先的に統合されることが証明されている。

これらのよく知られている有害事象は、安全性を潜在的に改善すること、およびすべての生産ロットでベクターコピー数分析を行うことを含む、遺伝子治療臨床研究において安全モニタリングの要求を強化することを目的として、我々が計画しているRejuva遺伝子治療候補薬剤に使用されるベクターであるAAVベクターのような新しいウイルスベクターの開発をもたらす。AAVベクターの安全性は潜在的に改善されているにもかかわらず，挿入発癌のリスクは依然として遺伝子治療の重要な問題であり，われわれのどの臨床研究においても発生しないことは確認できない。遺伝物質や遺伝物質を携帯するための製品の他の成分の持続的生物活性により，遺伝子治療製品に接触した後に遅延不良事象が発生する潜在的リスクがある。FDAは，AAVキャリアは遅延不良イベントのリスクを引き起こす可能性があるという特徴を持つことを示している。もしこのような有害事象が発生した場合、私たちの臨床前と臨床研究の進展は停止または延期される可能性があり、これは私たちの業務と運営に重大な悪影響を与える。

Revita はブレークスルーデバイスの指定を受けていますが、この指定が開発および規制承認プロセスに利益をもたらすことを保証することはできません。

REVITAはすでにFDAの突破的な設備の称号を獲得し、水熱が十二指腸粘膜を切除し、血糖コントロールを改善し、そして長時間効果のインシュリン治療コントロールが不十分なT 2 D患者のインシュリン需要を除去する。特定の資格基準に適合する医療デバイスは、生命または不可逆的な衰弱の疾患または状態に危害を及ぼすことが合理的に予想される疾患または状態により有効な治療または診断を提供することを含む画期的なデバイス指定を得ることができ、(I)デバイスは画期的な技術を表し、(Ii)承認または承認されていない代替品を表し、(Iii)既存の承認または承認された代替品よりも有意に優れているか、または(Iv)デバイスの利用可能性が患者の最適な利益に適合することを含む、いくつかの資格基準に適合する医療デバイスが画期的なデバイス指定を得ることができる。REVITAに画期的なデバイス指定を与えたとき、FDAは、REVITAが長時間作用型インスリン療法が十分に制御されていないT 2 D患者により効果的な治療を提供するという合理的な予想があり、REVITAが画期的な技術を表している；REVITAが安全かつ有効であることが発見された場合、既存の承認または承認された代替薬よりも大きな利点を提供する可能性があり、REVITAが安全かつ有効であることが発見された場合、REVITAの供給は患者の最適な利益に適合するであろうことを発見した。画期的な設備指定は設備開発業者に一定のメリットを提供し、FDAスタッフともっと多くの相互作用と適時なコミュニケーションを行い、科学的に適切な情況下で上場後のデータ収集を使用して、設備の迅速かつ有効な開発と審査を促進し、高効率と柔軟な臨床研究設計機会を提供し、及び発売前に提出した優先審査を提供する。

しかし、従来の FDA の手続きと比較して、開発プロセスや審査が迅速ではない可能性があり、ブレークスルーデバイスの指定は、承認を得るかどうかに影響しません。ブレークスルーデバイスの指定は、医療機器の規制審査および承認基準を変更または利点を伝えることはありません。さらに、 FDA は、当社の臨床開発プログラムのデータによってもはや支持されていないと判断した場合、ブレークスルーデバイスの指定を取り消すことができます。

当社の製品で実施された処置に対する保険または適切な償還が医療提供者が得られない場合、承認されれば、そのような製品は広く使用されることはありません。

米国では、 Revita および将来の製品の商業的な成功は、メディケアおよびメディケイド、民間健康保険会社およびその他の医療保険会社を含む連邦および州レベルの政府支払者が

他の第三者の支払者が、承認された場合、当社の製品を利用する手続きに対する適切な償還レベルを提供し、確立します。

患者の治療のために当社の製品を購入する病院およびその他の医療提供者は、一般的に、承認された場合、関連する処置の「バンドル」レートの一部として、当社の製品に関連する費用および手数料の全部または一部を第三者の支払者に支払うことに依存しています。当社の製品に対する適用範囲と適切な償還の存在、および政府および民間の支払者による手続は、現在および将来の当社の製品の市場受け入れにとって極めて重要です。病院や医師は、承認された当社製品や、これらの製品を利用した処置に対する適切な払い戻しを受けなければ、将来の製品を使用しない可能性が高いです。

多くの個人支払者の現在の精算政策は連邦医療保険と医療補助サービスセンター(CMS)に基づいて決定されたカバー範囲決定と支払い金額であり、CMSは連邦医療保険計画を管理する。承認されれば、他の人は私たちの製品を使用した手術に対して異なる保険または補償政策を取るかもしれませんが、いくつかの政府計画、例えば連邦医療補助計画のように、州によって異なる補償政策があり、その中のいくつかは私たちの製品を使用した手術の十分な金額を支払うことができないかもしれません(もしあれば)。もし連邦医療保険の全国あるいは地方保険が私たちの製品の保証を拒否したり、私たちの製品を使用する手続きを拒否した場合、個人や他の第三者支払者も私たちの製品を使用する製品やプログラムの保証を拒否する可能性があります。第三者支払者は、我々の製品を使用する製品やプログラムの精算を拒否することもでき、プログラムで使用されている製品が医学的に必要ではないと判断された場合、第三者支払者が決定した経済的に有効な治療法に従って使用されていない場合、または未承認の用途に使用されることができる。政府の計画または個人支払者の不利な保証または補償決定は、私たちの製品が市場で直面している不確実性を強調し、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

米国の多くの病院、診療所、および他の医療保健提供者は、団体調達組織(GPO)に参加しており、これは、そのメンバーがGPOと契約を締結してGPOメンバーに割引価格を提供する限られた数の類似製品サプライヤーから比較的大きな割合の医療技術を購入することを奨励する可能性がある。したがって、私たちの製品のビジネス成功は、重要な共同購入組織と有利な調達契約を交渉する能力があるかどうか、および/または病院や診療所に“契約なし”に私たちの製品を購入するように説得する能力があるかどうかにもある程度かかっているかもしれない。米国の医療業界は，政府や個人支払者がサービスプロバイダにより低いレートを支払うことで医療コストを制御しようとしているため，コストを抑制する傾向を経験している。病院は我々の製品を用いたプログラム保険を受けることができると信じているが，このようなプログラムに利用できる支払いレベルは時間とともに変化する可能性がある。連邦医療保険や医療補助のような州や連邦医療保健計画は、提供者の支払いレベルを密接に規制し、コントロールしようとし、時には支払いレベルを下げることもある。個人支払者は政府の支払政策に従うことが多く，同様に医療費の増加抑制にも興味がある。そのほか、一部の支払人は業績別支払い計画を採用しており、記録された医療品質指標、コスト効果或いは患者結果の成果によって医療保健提供者への支払いを区別している。これらの計画は、より少ないリソースを消費しながら同じまたはより良い結果を提供するために、プロバイダにインセンティブを提供することを意図している。これらの計画や，関連支払者の支払いレベルの低減努力により，病院や他の提供者は医療機器メーカーに支払う金額を含めてコストを低減する方法を探している。もし第三者支払者が保証を拒否したり停止したり、彼らの支払いレベルを私たちの予想よりも低いレベルに下げたり、あるいは私たちの生産コストが支払いレベルより高い速度で増加した場合、利益を上げて私たちの製品を販売できないかもしれません。支払人の病院への支払い料率の不利な変化は、私たちのマーケティングや製品販売能力に悪影響を与え、私たちの財務業績に悪影響を及ぼす可能性があります。

国際市場では、医療機器の規制要件やヘルスケア決済システムは国によって大きく異なり、多くの国では特定の製品ラインに価格上限を設定しています。当社は、当社の製品が国際的な第三者の支払者によって費用対効果が高いとみなされるか、払い戻しが利用可能であること、または利用可能な場合、第三者の支払者の払い戻しポリシーが当社の製品を収益的に販売する能力に悪影響を及ぼさないことを保証することはできません。規制または償還の承認を受けられなかった場合、これらの承認が求められている国際市場における当社の製品の市場受け入れに悪影響を及ぼします。

併用製品として規制されることを期待しているため、当社の遺伝子治療候補を開発し、規制当局の承認または認証を取得するにはさらに時間がかかる場合があります。

当社のレジュバ遺伝子治療候補は、遺伝子治療候補および薬物送達デバイスが生物体デバイス複合製品として規制される可能性のあるような薬物送達デバイスの開発を必要とすることを期待しており、そのデバイスおよび生物体構成部品の審査のために FDA および類似の外国の規制機関および通知機関内の調整を必要とする。FDA や同様の外国の規制機関や通知機関には制度がありますが、

Rejuva 遺伝子治療候補などの複合製品の審査 · 承認または認証のために、規制上のタイミング制約や製品開発および承認または認証プロセスにおける不確実性により、 Rejuva 遺伝子治療候補の開発、承認または認証、および商業化の遅延を経験する可能性があります。

当社の製品候補の 1 つの法域での規制承認または認証を取得し維持することは、他の法域での製品候補の規制承認または認証を取得することに成功することを意味するものではありません。

1つの管轄区域で私たちの候補製品の監督管理許可、許可または認証を取得し、維持することは、他の任意の司法管轄区で監督管理許可、許可または認証を得ることができるか、または認証を維持することができる保証はなく、1つの管轄区で監督管理許可、許可または認証を得ることができなかったか、許可または認証を受けることは、他の管轄区の監督管理許可、許可または認証過程に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、FDAが候補製品の発売を承認しても、外国司法管轄区の比較可能な監督管理機関は、候補製品のこれらの国での製造、マーケティング、普及を承認しなければならない。承認または認証手続きは、1つの管轄区域で行われる臨床研究が他の管轄区域の規制機関または通知機関によって受け入れられない可能性があるので、米国とは異なるか、または米国よりも大きい要求および行政審査期間に関連する可能性がある。場合によっては、私たちは私たちの製品のための価格を取るつもりで、承認されれば、承認される必要があります。

また、他の国でマーケティング申請や認証を提出することもあります。米国外の法域の規制当局および通知機関には、製品候補の承認および認証に関する要件があり、これらの法域での販売前に遵守する必要があります。外国の規制当局の承認または認証を取得し、外国の規制要件に準拠することは、当社にとって大きな遅延、困難およびコストをもたらし、承認された場合、特定の国での当社の製品の導入を遅らせまたは阻止する可能性があります。当社が国際市場の規制要件に準拠し、および / または適用可能なマーケティング承認および / または認証を取得しない場合、当社のターゲット市場は減少し、当社の製品候補の市場潜在力を最大限に実現する能力が損なわれます。

当社が製品候補について規制当局の承認または認証を受けた場合でも、当社は継続的な規制義務と継続的な規制審査の対象となり、大幅な追加費用が発生する可能性があり、規制要件を遵守しなかった場合や、製品候補について予期せぬ問題が発生した場合に罰則が科される可能性があります。

当社が遵守する規制は複雑であり、時間とともに厳しくなっています。規制の変更により、事業の継続または拡大能力が制限され、予想を上回るコスト、予想を上回る売上高が低下する可能性があります。当社は、デバイス、生物製品、または組み合わせ製品の販売のための適切な承認または認証を取得した後でも、 FDA の規制および適用される外国法令の下で継続的な責任を有します。

候補製品の安全性と有効性を監視するために、候補製品のために得られた任意の規制承認または認証を監視する必要がある。さらに、FDAまたは同様の外国規制機関または通知機関が私たちの候補製品を承認または認証する場合、私たちの候補製品の製造プロセス、ラベル、包装、流通、有害事象報告、貯蔵、広告、販売促進、輸入、輸出、および記録保存は、広範で持続的な規制要件を受けるだろう。これらの要求は、私たちが承認後に行った任意の臨床研究に安全と他の発売後の情報と報告、登録を提出すること、および現在の良好な生産実践要求或いは類似の国外要求、良好な臨床実践要求或いはGCP、並びにいくつかの薬物と生物製品の適用可能な製品追跡と追跡要求を引き続き遵守することを含む。したがって、我々と私たちの契約製造業者は、cGMPまたは同様の外国要件に適合しているかどうかを評価し、任意のマーケティング申請で行われた約束および以前の検査意見に対する応答を遵守するために、継続的な審査および検査を受ける。したがって、私たちと私たちと協力している他の人たちは、製造、生産、品質管理を含むすべての規制コンプライアンス分野で時間、お金、エネルギーをかけ続けなければならない。さらに、FDAおよび外国の規制機関は、より多くの安全またはバイオマーカー情報を得るために、別の研究を行うことを要求するかもしれない。

さらに、 FDA およびその他の規制当局のプロモーションおよび広告規則に準拠することが求められます。この規則には、製品の承認された用途に記載されていない用途または患者集団に対する製品のプロモーションの制限 （ 「非表示使用」として知られる ） 、業界が後援する科学および

教育活動とインターネットやソーシャルメディアに関する宣伝活動の要求。FDAおよび他の規制機関は、医師が独立した医療判断において行う薬物治療選択を規範化していないが、彼らは、マーケティング許可または認証が発行されていない製品のラベル外用途に関する会社またはその販売者からの販売促進情報を制限している。その後、私たちの候補製品には、予期しない深刻なまたは頻度の有害事象、または私たちの第三者サプライヤーまたは製造プロセスを含む、または規制要件を遵守できなかったことが、新たなセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂につながる可能性があることが発見された；新規なセキュリティリスクを評価するために発売後研究または臨床研究が実施されるか、またはREMSまたは同様の計画に従って私たちの候補遺伝子治療に流通制限または他の制限が実施される(承認された場合)。

その他の潜在的な影響は以下の通りです。

FDA およびその他の規制当局の方針が変更され、当社の製品候補の規制承認または認証を妨げる、制限または遅延させる可能性のある追加的な政府規制が制定される場合があります。当社は、米国内外の将来の立法または行政または行政措置から生じる可能性、性質または政府規制の程度を予測することはできません。既存の要件の変更や新しい要件の採用や方針への適応が遅い、またはできない場合、または規制コンプライアンスを維持できない場合、当社は取得したマーケティング承認または認証を失い、収益性を達成または維持できない可能性があります。

例えば，EUの臨床試験に関する規制構造が最近変化している。EU臨床試験条例，あるいはCTRと呼ばれ，2014年4月に採択され，EU臨床試験指令が廃止され，2022年1月31日に施行された。“臨床試験指令”は，臨床試験を行う各加盟国で主管する国家衛生当局と独立した倫理委員会に単独の臨床試験申請(CTA)を提出することを要求しているが，CTRは集中的な手続きを導入し，多センター試験の申請の提出のみを要求している。CTRは、スポンサーが各会員国の主管当局と道徳委員会に文書を提出することを可能にし、各会員国が決定を下すことを可能にする。CTAの評価手続きも統一されており、すべての関連加盟国による共同評価を含み、道徳基準を含む各加盟国が個別にその領土に関する具体的な要求を評価する。各会員国の決定は集中されたEUポータルサイトを通じてスポンサーに伝達される。CTAが承認されると，臨床研究開発は継続可能である。CTRは3年間の過渡期が予想される。進行中の臨床試験と新たな臨床試験がCTRによってどの程度制御されるかはそれぞれ異なる。2023年1月31日から，すべての新しい臨床試験はCTRに基づいて提出されなければならない。2022年1月31日までに“臨床試験指令”に基づいて申請を提出した臨床試験、または(Ii)は2022年1月31日から2023年1月31日までの間であり、スポンサーはEU臨床試験指令を適用する臨床試験を選択しており、2025年1月31日まではこの指令の管轄を受けている。この日以降，すべての臨床試験(行われている臨床試験を含む)はCTR条項に拘束される。私たちと私たちの第三者サービス提供者(例えばCRO)がCTR要求を遵守することは私たちの発展に影響を及ぼすかもしれない。

医療機器に関する EU の景観は最近進化した。2017 年 5 月 25 日、 MDR が発効し、 MDD と AIMDD を廃止し、置き換えた。EU 加盟国の国内法に実施されなければならない指令とは異なり、規制は直接適用されます （ すなわち、それらを実施する EU 加盟国の法律の採択を必要とせず ） は、すべての EU 加盟国で、 EU 加盟国間の医療機器規制における現在の違いを排除することを意図しています。

MDR は、とりわけ、 EU および EEA における医療機器に関する均一で透明で予測可能で持続可能な規制枠組みを確立し、高いレベルの安全と健康を確保することを目的としています。

イノベーションを支援します詳細は「政府規制 — 欧州連合における医療機器規制」を参照してください。

これらの変更は、 EU および EEA における事業の展開方法に影響を与える可能性があります。例えば、新体制への移行の結果、通知機関の審査時間が長くなり、製品導入が遅延またはキャンセルされる可能性があります。

当社の Rejuva 遺伝子治療候補は、また将来の遺伝子治療候補は、生物製品、または生物製品とデバイスの組み合わせ製品として規制される可能性があり、予想よりも早く競争の対象となる可能性があります。

2009年の“生物製品価格競争と革新法”(BPCIAと略称する)は、生物類似と交換可能な生物製品を承認するための簡略化された方法を確立することを目的として、“平価医療法”の一部として公布された。規制経路はFDAのために生物類似生物製品を審査および承認する法律的権威を確立し、生物類似体と承認された生物製品との類似性に基づいて、それを“交換可能な”生物製剤として指定することを含む。BPCIAによると，生物類似製品の申請は，参考製品が初めてFDA許可を得た4年後にFDAに提出されなければならない。また、バイオ類似製品の申請は、BLAによる参考製品の承認12年後にのみFDAの承認を得ることができる。この法律は複雑であり、FDAはまだ説明して施行している。したがって、その最終的な影響、実施、そして意味には不確実性がある。FDAがBPCIAを実施するためのプロセスをいつ完全に採用できるかは不明であるが，これらのプロセスのいずれも我々の生物製品の将来のビジネス見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

当社は、米国で BLA の下で生物学的製品として承認された製品候補 （ もしあれば ） は、 12 年間の排他期間の資格を得ると考えています。しかしながら、議会の行動などにより、この排他性が短縮されるリスク、または FDA が対象製品の候補を競合製品の参照製品とみなさないリスクがあり、予想よりも早くジェネリック競争の機会を創出する可能性があります。さらに、承認されたバイオシミラーが、非生物学的製品に対する従来のジェネリック代替と同様の方法で参照製品のいずれかをどの程度代替するかは、まだ明らかではなく、まだ開発中の多くの市場や規制要因に依存します。

さらに、当社の製品候補の 1 つのバイオシミラーが承認された場合、市場に投入するコストが大幅に安く、当社の製品よりも大幅に安くなる可能性があるため、当社の事業に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

FDA やその他の政府機関または通知機関における資金不足やグローバルヘルス上の懸念による混乱は、主要なリーダーシップやその他の要員の採用、維持または配置を妨げる可能性があり、新製品または改変製品の開発、承認または承認、または適時または全くの商業化を妨げ、当社のビジネスに悪影響を及ぼす可能性があります。

FDA、同様の外国規制機関および通知機関が新製品を審査および認可または認証する能力は、政府予算および資金レベル、法律、法規および政策の変化、FDAのキーパーソンの雇用および保留、およびユーザ費用支払いを受ける能力、およびFDAが通常の機能を履行する能力に影響を与える可能性のある他のイベントを含む様々な要因の影響を受ける可能性がある。したがって、その機関の平均検討時間は近年変動している。また，他の研究開発活動を援助する政府機関への政府の援助は政治過程の影響を受けており，この過程は本質的に不安定で予測不可能である。アムステルダムへの移転および対応する人員変動後のFDAおよび他の機関(例えば、欧州医薬品局またはEMA)の中断は、新製品や承認または承認された製品の修正が必要な政府機関によって審査および/または承認されるのに要する時間を遅らせる可能性もあり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼす。例えば、ここ数年間、米国政府は何度か閉鎖されており、FDAのようないくつかの規制機関は、キー従業員を休暇にし、キー活動を停止しなければならない。

また、 COVID—19 のパンデミックに対応して、 FDA は国内外の製造施設のほとんどの検査を様々な時点で延期しました。FDA はその後、国内製造施設の標準的な検査業務を可能な限り再開しましたが、 FDA は、進化する COVID—19 パンデミックに適応する中で、従業員および規制企業の安全を確保するために、検査活動の変更を監視し、実施し続けています。米国外の規制当局は、 COVID—19 のパンデミックに対応して同様の制限やその他の政策措置を採択しています。政府の長期シャットダウンが発生した場合、または世界の健康上の懸念が続く場合。

FDA またはその他の規制当局または通知機関が定期的な検査、審査、またはその他の規制活動を実施することを妨げる場合、 FDA またはその他の規制当局または通知機関が当社の規制提出をタイムリーに審査し処理する能力に重大な影響を与える可能性があります。

例えば、 EU では、 MDR に従って製品やサービスを認証するために通知機関が正式に指定されなければなりません。しかし、 COVID—19 のパンデミックにより、指定プロセスが大幅に遅延し、現在の指定通知機関は新規制により多くの要請に直面しており、通知機関の審査時間が延長されています。この状況は、 EU および EEA における当社の事業拡大能力、および通知機関の規制提出をタイムリーに審査および処理し、監査を実施する能力に影響を与える可能性があります。

当社の製品のリコールが、自発的または FDA または他の政府機関の指示によって承認された場合、または当社の製品に重大な安全性問題が発見された場合、当社に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

FDAと同様の外国政府当局は、設計又は製造に重大な欠陥又は欠陥がある場合、又は製品が健康に対して受け入れられないリスクを有する場合には、商業化された医療機器をリコールする権利がある。設備に何か重大な欠陥が発見されれば、メーカーは自発的に製品をリコールすることができる。健康リスクが受け入れられない、コンポーネントの故障、製造ミス、設計またはラベル欠陥または他の欠陥と問題のため、私たちまたは私たちのある流通業者は政府の強制または自発的なリコールが発生する可能性がある。リコールは、私たちのどの製品も管理と財務資源を移転し、私たちの名声、経営業績、財務状況に悪影響を与え、顧客のニーズを満たすために経済的に効率的かつタイムリーな方法で製品を生産する能力を弱める可能性があります。私たちはまた他のコストを負担したり、他の行動を取ることを要求される可能性があり、これは私たちの将来の販売と私たちの利益を創出する能力に悪影響を及ぼすかもしれない。

さらに、 FDA の医療機器報告規則に基づき、市販されている医療機器製品が死亡または重傷の原因または原因となっている可能性のある事件、または当社の製品が故障し、故障が再発した場合、死亡または重傷の原因または原因となる可能性のある事件を FDA に報告することが求められています。製品の故障が繰り返されると、自発的または非自発的な製品のリコールが発生し、経営 · 財務資源の浪費、費用対効果の高いタイムリーな製品を製造する能力の低下、当社の評判、業績および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

連合で、私たちは連合の医療機器警戒制度を守らなければならない。この制度によると、深刻な事故や現場安全是正措置、またはFSCAは、EU関連当局に報告しなければならない。これらの報告書はEUDAMEDによって提出されなければならない--発効すれば--EU加盟国の関連当局への報告に加え、サプライチェーン内の経済事業者など他の行為者にも通知することを目的としている。EUDAMEDが完全に機能するまで、“ミレニアム開発目標”の対応規定は引き続き適用される。FSCAは、現場セキュリティ通知またはFSNを介して、製造業者またはその法律によってそのクライアントおよび/またはデバイスのエンドユーザに伝達されなければならない。同じデバイスまたはデバイスタイプを使用して発生する同様の深刻なイベントの場合、根本的な原因が決定されたか、またはFSCAが実施されたか、またはイベントが一般的であり、詳細な記録がある場合、製造業者は、個々の深刻なイベント報告ではなく、定期的な総括報告を提供することができる。

米国内外のいずれかの当社製品に関わる有害事象は、リコールまたは顧客通知などの将来の自発的な是正措置、または検査、強制リコールまたはその他の執行措置などの代理店の措置をもたらす可能性があります。自発的または非自発的な是正措置、および訴訟における自己防衛は、当社の時間と資本の献身を必要とし、経営陣が事業運営から気を散らし、当社の評判および財務結果を害する可能性があります。

当社が製品候補の承認または認証を取得した場合、当社が製品の非表示プロモーションに従事した場合、執行措置の対象となる可能性があります。

当社が製品候補の承認または認証を取得した場合、当社のプロモーション資料およびトレーニング方法は、 FDA およびその他の適用法令 （ 標識外使用の促進の禁止を含む ） に準拠しなければなりません。FDA は、医師の医療における治療の選択を制限または規制していないため、医師は当社の製品を使用することができます。例えば、インスリンで不十分にコントロールされている T 2 D 患者における血糖制御を改善し、インスリン必要性を排除するために、 Revita の市場承認を追求していますが、医師は他の承認されていない T 2 D 患者集団に対して Revita を使用することを決定する可能性があります。FDA が当社のプロモーション資料またはトレーニングが非表示使用のプロモーションを構成すると判断した場合、当社のトレーニングまたはプロモーション資料の修正、または無タイトル書簡、警告書簡、差し止め命令、差し押さえ、民事罰金の発行を含む規制または執行措置の対象となるよう要求することができます。

刑事と罰則。また、他の連邦、州または外国の執行機関が、当社のプロモーションまたはトレーニング教材が未承認の使用の促進を構成すると考える場合、措置を講じる可能性があります。その場合、当社の評判が損なわれ、製品の採用が損なわれる可能性があります。当社の方針は、当社の製品のオフラベルプロモーションとみなされる可能性のある声明を控えることですが、 FDA または他の規制当局は同意せず、当社がオフラベルプロモーションに従事していると結論付ける可能性があります。さらに、当社の製品の表示外使用は、患者への怪我のリスク、ひいては製品責任請求のリスクを増大させる可能性があります。製品賠償責任の請求は、防御に費用がかかり、経営陣の注意をそらす可能性があり、当社に対して相当な損害賠償金をもたらし、当社の評判を損なう可能性があります。

私たちの業務や戦略に関連するリスク

当社は、リード製品候補 Revita の成功に大きく依存しています。現在または将来の製品候補の販売承認または認証を取得し、タイムリーに商品化できない場合、当社の事業が損なわれます。

私たちの将来の成功は、私たちが適時に臨床研究を推進し、完成し、市場の承認あるいは認証を得て、REVITAの商業化に成功する能力にかかっている。2016年、RevitaはMDDに基づいてCEとしてマークされた。この証明書は2021年3月8日にMDDによって更新される。しかし、私たちはドイツだけでこの製品のT 2 D治療の精算許可を得た。我々はRevitaおよびわれわれのRejuva遺伝子治療候補薬を研究·開発するために多くの精力と財政資源を投入している。我々は現在，T 2 Dコントロールが不十分な患者にREVITAを使用し，3種類ものADAと20~100単位のインスリンを毎日服用しているにもかかわらず重要な臨床研究を行っている。Revitaはもっと多くの臨床開発、臨床製造活動の評価、政府監督機構のマーケティング許可、大量投資と重大なマーケティング努力が必要であり、アメリカの製品販売から任意の収入を得ることができる。FDAまたは同様の外国規制機関または通知機関のマーケティング承認または認証を取得する前に、Revitaまたは他の任意の候補製品のマーケティングまたは普及は許可されておらず、そのようなマーケティング承認または認証は決して得られないかもしれない。

Revita の成功は、以下を含むいくつかの要因に依存します。

当社は、臨床開発および規制提出プロセスの特定の側面、当社の知的財産権に対する潜在的な脅威、および将来の協力者の製造、マーケティング、流通および販売の取り組みを含む、これらの要因の多くを完全に制御していません。これらの要因の 1 つ以上をタイムリーに、または全く成功させない場合、 Revita の商業化を成功させることができず、当社の事業に重大な損害を与える可能性があります。Revita の MDR に基づくマーケティング承認または認証を取得しない場合、事業を継続できない場合があります。

当社の長期的な見通しは、開発に失敗したり、商業的実行可能性に悪影響を及ぼす遅延を伴う可能性のある製品候補の発見、開発、商業化に一部依存しています。新しい製品候補を特定 · 開発する予定であるため、現在の製品候補、および将来開発する可能性のある他の製品候補の時間、コスト、潜在的な成功率を予測することは困難です。

当社の将来の事業成果は、現在の前臨床試験および臨床開発における製品候補の発見、開発、規制承認または認証取得、および商業化に成功する能力に依存しています。製品候補は、前臨床および臨床開発のどの段階でも予期せぬ失敗に失敗します。安全性、有効性、臨床実行、医療基準の変化、その他の予測不可能な変数に関するリスクにより、製品候補の歴史的失敗率は高い。製品候補の前臨床試験または初期臨床試験の結果は、製品候補の後期段階の臨床試験で得られる結果を予測するものではない可能性があります。

当社が開発している製品候補の成功は、以下を含む多くの要因に依存します。

さらに、 GLP—1 受容体類似体などのトランスジェンを膵臓に内視鏡的に送達するための AAV ベクターを使用した Rejuva 遺伝子治療候補の同定、開発、商業化が進められた疾患患者におけるインスリン産生を回復させることで、 T 2 D の長期寛解を可能にします。当社の将来の成功は、 Rejuva 遺伝子療法プラットフォームの開発の成功にかかっています。現在までに、米国や欧州では遺伝子転移を利用した製品が承認されることは少なく、内視鏡による投与を利用した遺伝子治療製品は承認されていません。さらに、他の従来の治療法と比較して、遺伝子伝達技術の臨床研究は限られています。

いくつかのAAVベクターはすでに多くの臨床研究の中でテストを行い、現在FDAが許可した製品に応用されているが、著者らは著者らのRejuva遺伝子治療候補薬物が臨床前と臨床研究に成功するか、或いはそれが重大な不良事件或いは毒性を招くことがないことを確定できない。将来の臨床前や臨床研究で毒性を引き起こすことを避けることができるかどうか，あるいはわれわれの内視鏡投与方法が予見できない副作用や他の挑戦を引き起こすことはないかどうかも確認できない。いずれの結果も，我々が患者を募集して臨床研究に参加する能力を含む候補製品を開発する能力に影響を与える可能性がある。これらの要因のため，我々のRejuva遺伝子治療候補薬開発の時間とコストを予測することはより困難であり，遺伝子治療や任意の類似あるいは競合計画への我々の方法の応用がRejuvaの識別，開発および規制承認をもたらすかどうか，あるいは他の遺伝子治療計画がより良いまたはより魅力的ではないかを予測することはできない。私たちが未来に遭遇した私たちのRejuva遺伝子治療候補あるいは私たちのいかなる研究計画に関連するいかなる開発問題も重大な遅延や意外なコストを招くことは保証されず、またこのような開発問題が解決されることを保証することはできない。持続可能で反復可能で拡張可能な生産を達成する上で、私たちはまた遅延と挑戦に直面するかもしれない。これらの因子のいずれも、私たちが臨床前または臨床研究を完成させることを阻止するか、または私たちが適時または利益に基づいて開発される可能性のある任意の候補遺伝子療法を商業化することができる。

他の製品候補を臨床開発に成功させたとしても、その成功は、この「リスク要因」セクションで説明されているすべての臨床的、規制的、商業的リスクの対象となります。したがって、当社の他の製品候補から重要な収益を発明、開発、規制当局の承認または認証を取得し、商品化または生み出すことができることを保証することはできません。

大手病院や主要なソートリーダーからの支持を得られない場合や、臨床試験の結果を査読付きジャーナルに公表できない場合があるため、承認された場合、 Revita DMR プロシージャおよび / または Rejuva 遺伝子療法候補を標準治療として確立することが困難になり、収益成長と収益性の達成能力が制限される可能性があります。

当社の戦略には、大手病院や業界の主要なソートリーダーとの関係を築くことです。これらの病院および主要なソートリーダーが、 Revita DMR プロシージャおよび / または当社の Rejuva 遺伝子療法候補が臨床的に効果的でない、または代替技術または製品がより効果的であると判断した場合、または承認または認証された後、 Revita DMR プロシージャおよび / または当社の Rejuva 遺伝子療法候補の採用を促進または標準治療として確立することが困難である場合、収益の成長と収益性の達成能力が大幅に制限される可能性があります

当社は、 Revita DMR プロシージャおよび Rejuva 遺伝子治療候補の臨床試験の成功裏の完了、査読付きジャーナルでの科学的および医学的結果の発表、および主要なカンファレンスでのデータの発表が、 Revita DMR プロシージャおよび Rejuva 遺伝子治療候補の広範な採用にとって極めて重要であると信じています。大手医学ジャーナルへの掲載は査読プロセスの対象となり、査読者は、 Revita DMR プロシージャおよび / または当社の Rejuva 遺伝子治療候補を含む研究の結果を十分に新規または公表に値するものとはみなさない場合があります。

Revita の繰り返し処置に使用する能力をまだ検討していません。リビタの再使用の安全性および血糖効果の改善を実証できなければ、臨床的有用性およびデバイスの商業的採用に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

リピート処置に使用する Revita の能力はまだ研究されていません。当社の Revita—1 試験における PP 集団の長期追跡研究では、少なくとも 1 回の継続的な OAD およびライフスタイルカウンセリングと組み合わせた Revita DMR プロシージャを受けた患者において、 24 カ月後に統計的に有意な平均 HbA 1 c 低下 1.0% （ n = 27 ） を観察しましたが、患者が将来的に再開できるかどうかは確かではありません。リビタの再使用の安全性を実証できない場合、提供者、紹介医師、支払者および患者が T 2 D 患者にとって魅力的な治療オプションであると判断しない可能性があるため、リビタの臨床的有用性および商業的採用に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。上記のグループのいずれかが、 Revita を T 2 D 患者の説得力のある治療オプションとして受け入れない限り、当社の事業、財務状況および見通しを著しく損なう可能性があります。

当社は、米国における製品候補の販売承認を取得したことがないため、米国における製品候補の販売承認を取得できないか、または取得が遅れる可能性があります。

米国での製品候補の販売承認を取得したことはありません。FDA は、当社の製品候補のために提出した PMA 、 BLA または類似の申請を実質的な審査の受理を拒否したり、当社のデータを審査した後、当社の申請が販売承認を得るには不十分であると結論付ける可能性があります。

製品候補です当社は、 Revita DMR プロシージャおよび Rejuva 遺伝子療法候補による T 2 D および肥満治療の提案されたアプローチは新規であり、その結果、 FDA の承認を求める当社の努力のプロセスと結果は特に不確実であると考えています。FDA が当社の製品候補に対する当社の PMA または BLA を承認または承認しない場合、 FDA は当社の申請を再検討する前に、追加の臨床、前臨床、または製造検証研究を実施し、そのデータを提出することを要求する場合があります。これらの試験または FDA が要求するその他の試験の範囲によっては、当社が提出する PMA または BLA の承認が遅れる場合や、利用可能なリソース以上のリソースを費やす必要がある場合があります。また、追加試験が実施され完了した場合、 FDA によって当社の PMA または BLA を承認するのに十分でないと考えられる可能性があります。

マーケティング承認を得る上でのいかなる遅延や獲得も、候補製品を商業化し、収入を創出し、収益性を実現し、維持することを阻止する。上記のいずれかの場合、候補製品のための開発作業を放棄することを余儀なくされる可能性があり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。

Revita を使用した手順が承認された場合、メディケアおよびメディケイドの対象となるように、米国保健福祉省から請求コードを取得できない場合、これは当社の意図した売上に悪影響を及ぼし、当社の事業、財務状況および営業結果に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちはREVITAを使用するプログラムが承認されれば、連邦医療保険と医療補助に組み入れられるように、アメリカ衛生·公衆サービス部に請求書コード申請を提出する予定です。しかし、私たちの支援が成功することは保証されないし、私たちが直ちにコードを得ることができるという保証もない。Revitaの請求書コードを取得していなければ、私たちの顧客は、個人または政府が後援する保険計画の下で購入した費用を支払うために精算を得ることができない可能性があり、これは私たちの販売にマイナス影響を与え、私たちの業務、財務状況、経営業績に実質的な悪影響を与える可能性があります。また，Medicareおよびその行政請負者および他の保険会社は，Revitaが長時間作用型インスリンによるT 2 D患者治療の医療必要性要件を満たしており，そうでなければ治療費を支払わないことを発見しなければならない。また，Revitaの支払い金額が低すぎるか高すぎる可能性があり，顧客に採用を奨励できないリスクもある.

Revita 、当社の Rejuva 遺伝子療法候補、またはその他の将来の製品候補が承認または認証され、十分な市場受け入れを達成し維持できなかった場合、当社は期待される収益を上げることができず、当社の事業に損害を与える可能性があります。

アメリカや他の管轄地域では、Revita、私たちのRejuva候補遺伝子療法、そして私たちの未来の任意の他の候補製品を商業化することが私たちの戦略の重要な要素であり、これらの管轄区域でこれらの候補製品のためにマーケティング許可や認証を求めるつもりです。商業的に成功するためには，臨床研究を通じて医師，病院および他の医療提供者および潜在的な患者を決定し，説得しなければならず，REVITA DMRプログラムとわれわれのRejuva遺伝子療法候補案は現在利用可能な治療案のより良いかつ魅力的な代替案である。私たちのRejuva遺伝子治療候補方案とRevita DMRプログラムを受け入れるかどうかは、Revita DMRプログラムのT 2 D治療における持続性を含むそれらの安全性と有効性を決定することに依存し、そして私たちの目標受け手にそれらの独特の特徴、潜在的利益、安全性と使いやすさを理解するように教育する。安全性、有効性および使いやすさの決定に成功し、候補製品(承認または認証が得られた場合)またはそのサポートされたプログラムおよび治療が既存の技術、実践および/または療法よりも良い結果を提供するか、またはこれらの候補製品が患者の結果を改善することに成功しなかった場合、私たちは、医師、病院および他のヘルスケア提供者が受け入れおよび注文を拒否したくない場合、または第三者支払者が私たちの候補製品または患者のために実行する治療またはプログラムを支払う場合に遭遇する可能性があり、私たちの候補製品または患者は、Revita DMRプログラムを受け入れないか、またはRejuva遺伝子療法候補を受け入れないことを選択するかもしれない。

当社の製品候補が患者に利益をもたらし、現在利用可能な介入に優れた代替手段であり、現在の内視鏡スイートに簡単に統合できることを判断できない限り、医師、病院、その他のヘルスケアプロバイダーは、当社の製品候補を広く受け入れないと考えています。医師、病院、その他の医療提供者は、以下の理由などから医療慣行の変更を躊躇している可能性があります。

これらのハードルは、医師、病院、その他のヘルスケア提供者に、 Revita DMR プロシージャおよび当社の Rejuva 遺伝子治療候補が T 2 D や肥満などの代謝疾患の治療に適切な選択肢であり、利用可能な治療法よりも優れ、代替技術よりも費用対効果が高い可能性があることを実証することを困難にする可能性があります。さらに、代謝疾患の治療ガイドラインに含められ、当社の製品が承認された場合、または当社の製品が使用される手順について、ヘルスケアプロバイダー、第三者の支払者および患者による幅広い市場での受容を得ることが大きな困難に直面する可能性があります。

さらに、 Revita DMR プロシージャおよび Rejuva 遺伝子療法候補に対する患者の満足度は、当社の製品を使用する提供者の決定において重要な要素となります。当社の製品を使用した特定の処置の成功、および処置に対する患者の満足度は、内視鏡医による処置の技術と実行に依存します。当社の製品が仕様に厳密に製造されていても、内視鏡医が仕様に応じて処置を行わず、患者さんの不満足感が生じるリスクがあります。当社の製品を使用した処置後に患者が良好な結果が得られない場合、当社の製品に対する医療従事者の見解が悪影響を受ける可能性があります。

当社が承認または認証された場合、当社の製品の商業化に成功しなければ、製品開発、販売およびマーケティング、規制、製造および品質保証に対する多大な投資、または実施する予定のさらなる投資のリターンを得ることができず、そのような投資から収益を生み出したり、規模の経済性を獲得できなくなる可能性があります。

当社の将来の成長は、医師の意識と Revita DMR プロシージャの採用に依存します。

私たちの販売、マーケティング、訓練努力を糖尿病医、胃腸病の専門家、介入性内視鏡医に集中させるつもりです。しかしながら、T 2 Dを有する患者の多くの最初の接触点は、通常、T 2 Dに罹患しているか、またはT 2 Dに発展するリスクのある患者を見ることができる一次保健医またはPCP、または勤務看護師または医師アシスタントのような他の回診医療専門家である可能性がある。PCPや他の看護代謝性疾患患者の医療専門家を教育し，REVITA DMRプログラムとわれわれのRejuva候補遺伝子療法の臨床的利点と患者メリットを知ることは，我々の候補製品を採用して市場に受け入れられる重要な要素であると信じている。PCPおよび他の医療専門家を教育できなかった場合、または彼らを教育したが、REVITAおよび/または私たちのREJUVA遺伝子療法候補のDMRプログラムの臨床的利点、患者の利益および使いやすさを使用することに同意しなかった場合、または現在の転診モードを修正せず、T 2 Dおよび/または肥満患者を糖尿病医、胃腸病専門家、および介入内視鏡医にREVITAを使用してDMRプログラムを実行することに同意しなければ、予想される収入を達成する能力が損なわれる可能性がある。

内視鏡医が Revita を使用するために必要なトレーニングは、当社の製品の市場受け入れを低下させる可能性があります。

新しい方法や技術と同様に、内視鏡医は、 Revita を使用して DMR プロシージャを実行し、 Rejuva 遺伝子療法候補を投与する資格を得る前にトレーニングプログラムを受けなければなりません。内視鏡医は、処置を行うために必要な技術的能力を達成できません。また、内視鏡医がトレーニングプログラムを完了する際の期待されるレベルを満たすのが困難になる可能性があります。これは、予想よりも需要が少ないこと、内視鏡技師のトレーニングに必要な時間が予想よりも長いこと、および / または将来の内視鏡技師のトレーニングを行う営業担当者の能力が予想よりも低いことによって発生する可能性があります。

私たちはこれまで候補製品を商業化したことがなく、必要な専門知識、人員、資源が不足している可能性があり、単独で、または適切なパートナーと共に任意の製品の商業化に成功している。

製品候補を商品化したことはありません。現在、販売力、マーケティング、流通能力はありません。営業 · マーケティング · サプライの組織を独自に開発するか、アウトソーシングする必要があります。

製品の商業化のために第三者に活動をします当社が製品候補を他者にライセンス供与することを決定した場合、当該協力者のマーケティング支援とガイダンスを頼る必要がある場合があります。

当社の製品候補を独自に商業化する能力に影響を与える可能性のある要因には、適切な数の効果的な営業およびマーケティング担当者の募集および維持、適切な数の医師へのアクセスまたは当社の製品候補を処方するよう説得すること、および独立した営業およびマーケティング組織の創設に関連するその他の予期せぬ費用が含まれます。セールスおよびマーケティング組織の開発は、高価で時間がかかり、製品候補の発売を遅らせる可能性があります。効果的な販売 · マーケティング組織を構築できない可能性があります。当社が独自の流通およびマーケティング能力を構築したり、製品候補の商業化のための適切なパートナーを見つけることができなければ、収益を上げたり、収益性を達成または維持できなくなる可能性があります。

医療機器、糖尿病管理、バイオ医薬品市場は競争の激しい市場です。当社は激しい競争に直面しており、競合他社が当社よりも急速に技術や製品を開発し、市場に投入した場合、または当社が開発する製品候補よりも効果的で安全で安価であれば、当社の商業機会に悪影響があります。

当社のデバイス製品候補が販売承認を受けているか、規制当局または通知機関によって承認、承認または認証を取得した場合、当社の製品を商用化する際には、糖尿病ケアカテゴリー内のより多様な製品、サービス、処置を提供する商用医療機器および糖尿病管理企業と競争します。これらの製品の一部には、ライフスタイルとダイエットサービス、医薬品、肥満手術、特に胃バイパス手術が含まれます。当社の予想される競合他社のほとんどは、上場企業または上場企業の部門であり、当社に対して多くの競争優位性を持っています。

当社のターゲット市場における主な競争要因は以下のとおりです。

当社は、当社の製品候補がターゲットとする同じ代謝疾患を治療する医薬品療法を含む、競合他社が導入する既存および新製品や技術との競争が激化する中で、効果的に競争したり、成功したりすることを保証することはできません。当社は、将来の競合他社が、当社の製品候補よりも優れた能力や低コストで競合他社製品を生産することを可能にする製品や技術を開発していない、または開発しないことを保証できません。効果的な競争に失敗することは、事業、財務状況および業績に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

さらに、バイオテクノロジー · バイオ医薬品産業は、急速な技術進歩、激しい競争、独自の製品や新規製品や製品候補を重視していることが特徴です。当社の競合他社は、当社の製品候補と競合する製品、製品候補、プロセスを開発、開発中、または開発する可能性があります。Rejuva 遺伝子治療候補のような、開発 · 商業化に成功する製品候補は、既存の治療法や将来入手可能な新しい治療法と競合します。当社は、現在開発中であり、将来的に市販される可能性のある相当数の製品が、製品候補の開発を試みる可能性のある条件の処理のために開発中であると考えています。

特に、私たちが追求している遺伝子療法の分野では競争が激しくなります。当社は、大手多国籍バイオ医薬品企業、確立されたバイオテクノロジー企業、スペシャリティバイオ医薬品企業、新興企業や新興企業、大学、その他の研究機関など、米国内外で競合他社を持っています。また、経営陣、科学者、臨床開発担当者の募集についてもこれらの組織と競争しており、当社の専門知識レベルや事業計画の実行能力に悪影響を及ぼす可能性があります。また、臨床試験サイトの設立、臨床試験対象の登録、新製品候補の特定とライセンス取得においても競争に直面します。

私たちは最初に十分に検証された生化学目標を選択したので、私たちの各候補製品について、既存製品と開発中の製品からの競争に直面することが予想される。多くの主要な製薬とバイオテクノロジー会社を含む多くの会社が遺伝子療法を開発またはマーケティングしている。私たちと比較して、多くの既存と潜在的な競争相手は、より多くの財務、製造、マーケティング、薬物開発、技術と人的資源、および商業専門知識を持っている。特に大手製薬とバイオテクノロジー会社は、臨床テスト、監督管理の許可を得、患者の募集とバイオテクノロジー製品の製造において豊富な経験を持っている。これらの会社の研究やマーケティング能力も私たちよりはるかに優れており、承認されたり、開発後期の段階にある製品や、私たちのターゲット市場でリーディングカンパニーや研究機関との協力手配もあるかもしれません。古いバイオ製薬やバイオテクノロジー会社も、新しい化合物の発見と開発を加速させたり、私たちが開発した候補製品を時代遅れにする可能性のある新しい化合物を許可したりするために投資する可能性がある。規模が小さい、または初期段階にある企業も、特に大型および成熟会社との協力を通じて、私たちの計画の補完または必要な技術を得る上で重要な競争相手であることが証明される可能性がある。したがって、私たちの競争相手は、私たちの前にFDAや他のような外国の規制機関の承認を得ることに成功したり、私たちの前に私たちの分野の製品を発見、開発、商業化することに成功するかもしれない。

もし私たちの競争相手が私たちが開発する可能性のあるどんな製品よりも安全で、より効果的で、影響が少ない、またはより深刻ではなく、より便利で、より広いラベル、より効果的なマーケティング、精算またはより安い製品を得ることができれば、私たちのビジネス機会は減少または消滅するかもしれない。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の似たような外国規制機関から製品の発売承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が市場に入る前に強力な市場地位を確立することができるようになるかもしれない。私たちが開発した候補製品が市場の承認を得ても、その時までにどんな競争製品も承認されていれば、それらの価格は競争相手の製品よりもはるかに高くなり、競争力が低下する可能性がある。私たちの競争相手が開発した技術の進歩や製品は、私たちの技術や候補製品を時代遅れにし、競争力に欠けたり、経済的ではないかもしれません。もし私たちが効果的に競争できなければ、私たちが開発する可能性のある製品を販売することから収入を得る機会は不利な影響を受けるかもしれない。

当社は、急速に変化する業界における技術やお客様の要件に追いつくために、新製品候補を開発したり、既存の製品候補の能力を強化したりすることができない可能性があります。

私たちの業界は迅速な技術変化、頻繁な新製品の発売と改善及び絶えず発展する業界標準を特徴としている。私たちの成功は私たちが技術と科学の進歩に従って発展した新しい市場で私たちの技術のために新しい候補製品と応用を開発する能力に依存し、同時に私たちの既存の候補製品の性能と費用効果を高める。新しい技術、技術、または製品が現れるかもしれません。それらは私たちが販売する予定の製品とシステムよりも良い価格と性能の組み合わせを提供するかもしれません。我々の目標製品の既存市場は迅速な技術変化と革新を特徴としている。私たちは技術と顧客の需要、そして医師、病院と医療保健提供者の実践の変化を予見し、潜在的な顧客の需要を適時かつ経済的に効率的に満たすために、新しい、強化された、競争力のある技術の導入に成功したことは、私たちの成功に重要である。しかし、同時に、私たちは私たちが発売した新製品候補製品を慎重に管理しなければならない。潜在的な顧客が、これらの候補製品が強化された機能を提供するか、またはより魅力的な価格で販売されると考えている場合、彼らは、これらの候補製品が利用可能になるまで購入を延期する可能性がある。私たちが新製品候補製品に移行する時、私たちはまた多すぎたり時代遅れの古い製品在庫があるかもしれませんし、私たちは製品移行を管理する経験がありません。もし私たちが革新に成功し、新しい技術を私たちの予想した製品ラインに導入したり、私たちの技術の新製品への移行を管理しなければ、私たちの収入、運営、業務結果は不利な影響を受けるだろう。

競合他社は、新規または変化する機会、技術、標準、または顧客の要件に当社よりも迅速かつ効果的に対応できる場合があります。今後は、新製品や改良製品の開発や新技術による新企業の参入など、競争が激しくなっていくものと予想しています。

もし私たちが開発したすべての候補製品の市場機会が私たちが思っているより小さいなら、私たちの収入は不利な影響を受けるかもしれません。私たちの業務は影響を受けるかもしれません。

当社の製品候補による治療の恩恵を受ける可能性のある対象可能な患者集団の予測は、当社の推計に基づいています。科学文献、クリニックの調査、患者財団、市場調査など、さまざまな情報源から導き出されたこれらの推定値は、誤りがある可能性があります。さらに、当社の内部推計は、糖尿病科医による治療選択の現在のパターンに大きく基づいています。さらに、当社の製品候補の潜在的に対応可能な患者集団は、最終的に当社の製品候補による治療を受けない可能性があります。当社の市場機会は、将来の市場参入の競合他社の治療によって制限される可能性があります。当社の推計のいずれかが不正確であることが判明した場合、当社が開発する製品候補の市場機会が大幅に減少し、当社の事業に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

当社の製品候補の品質が糖尿病科医、胃腸科医、介入内視鏡医、内分泌科医、 PCP またはその他の紹介医師、または患者の期待を満たさない場合、当社のブランドと評判が損なわれ、事業に悪影響を及ぼす可能性があります。

当社は、事業の遂行において、製品候補に含まれる第三者部品の欠陥や、製品候補に生じる品質問題等に適切に対応しなければなりません。当社は、品質問題の検出と対処のための内部手順を確立していますが、これらの問題から生じるリスクを排除または軽減できると保証することはできません。当社の製品候補の品質が、糖尿病科医、消化器内視鏡科医、内分泌科医、 PCP またはその他の紹介医師、または患者の期待を満たさない場合、当社のブランドと評判が損なわれ、事業に悪影響を及ぼす可能性があります。

当社の販売サイクルは長く変動するため、収益などの業績予測が困難です。

Revita が承認された場合、当社の販売プロセスには、組織内の複数の個人との多数のやり取りが含まれ、当社の製品の潜在的な顧客による詳細な分析、概念実証研究の実施、広範なドキュメントの作成、および長いレビュープロセスが含まれることが多いと予想されます。これらの要因と潜在的な顧客の予算サイクルの結果として、顧客との最初の接触から発注の受領までの時間は大きく異なり、最大 12 ヶ月以上かかる可能性があります。予想される販売サイクルの長さと不確実性を考慮すると、製品販売は期間ごとに変動する可能性があります。予想される収益源は、当社の消耗品ベースのビジネスモデルの採用に大きく依存しており、潜在的な顧客が一貫した購買パターンに従うことを保証することはできません。また、収益の予測も困難です。

このような収益は、当社の製品候補の臨床的有用性と経済的利益を確立し、医療コミュニティおよび第三者の支払者を説得する当社の能力に依存しているため、まだ商業化が承認されていない製品候補から。

サードパーティの支払者は、 Revita を使用した DMR プロシージャをカバーしないことを選択するか、 Revita を使用した DMR プロシージャをカバーまたは維持する前に、広範かつ / または独立して実施された臨床試験を必要とする場合があります。

我々の成功は，医療および第三者支払者コミュニティが我々の候補製品をツールおよび/または療法として受け入れるかどうかに依存し，これらのツールおよび/または療法は，糖尿病医，胃腸病医，介入性内視鏡医がT 2 Dや他の代謝性疾患の患者を治療するのに有用である。REVITA DMRプログラムと我々のRejuva遺伝子治療候補レジメンの安全性と有効性はまだ確定されておらず、私たちまたは他の人が生成したいかなるデータも、私たちが完成した臨床前および臨床研究、あるいは私たちが完成しようとしている研究と一致することを保証することはできません。たとえ我々の臨床研究が安全性と有効性を証明しても、REVITAまたは私たちのRejuva遺伝子治療候補対象の規制承認を得るのに十分であっても、いくつかの糖尿病医師、胃腸病専門家、介入内視鏡医師、病院、外来手術センターおよび第三者支払人は、私たちの臨床研究データに説得力があることを発見しないかもしれないし、あるいはRevitaおよび/または私たちのRejuva遺伝子治療候補対象を使用するDMRプログラムを採用またはカバーする前に長期有効性データを確認したいかもしれない。供給者がRevitaおよび/または我々のRejuva候補遺伝子療法を使用してDMRプログラムに保険を提供しない場合、または第三者支払者がRevitaおよび/または我々のRejuva候補遺伝子療法を使用しない場合、私たちの業務は実質的かつ不利な影響を受けるであろう。

当社は、情報技術システムに依存しており、これらのシステムの障害は事業に害を及ぼす可能性があります。

当社は、データの保存や重要なビジネス情報の検索など、業務の重要な要素を情報技術システムに依存しています。当社は、人事、財務管理と報告、契約管理、規制コンプライアンス、その他のインフラ業務を扱うシステムを含む、幅広いビジネスプロセスと機能領域に影響を与える多くのエンタープライズソフトウェアシステムをインストールし、拡大する予定です。これらの情報技術システムは、臨床データの保存、実験室業務、試験検証、品質管理、カスタマーサービスサポート、請求および償還、研究開発活動および一般的な管理活動を含むさまざまな機能をサポートすることができます。

情報技術システムはネットワーク故障、悪意或いは意外な人為的行為と自然災害を含む様々な源の損害を受けやすい。ネットワークセキュリティおよびバックアップ措置をとっているにもかかわらず、我々のいくつかのサーバは、物理的または電子的な侵入、コンピュータウイルス、および同様の破壊的な問題の攻撃を受けやすい可能性がある。我々の情報技術システムや我々の第三者サービスプロバイダが使用するシステムが故障したり、深刻な停止が発生したりすることは、私たちの一般業務運営を阻止する可能性があります。私たちが運営する重要な側面に依存する情報技術システムのいかなる中断や損失も、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。また，我々の情報技術システムには，臨床データ，製品設計，新製品計画に関する情報を含む高度な機密情報を格納している.もし私たちのシステムが物理的または電子的な侵入、コンピュータウイルス、または他の悪意または意外な人間の行動によって被害を受けた場合、私たちの機密情報は漏洩、窃盗、または廃棄される可能性がある。

遺伝子治療に対する否定的な世論や規制当局の精査の増加は、当社の Rejuva 遺伝子治療候補および将来の遺伝子治療候補の可能性の安全性に対する世間の認識を損なう可能性があり、当社の事業を遂行したり、当社の Rejuva 遺伝子治療候補の規制当局の承認を取得する能力に悪影響を及ぼす可能性があります。

われわれのRejuva PGTx候補薬には，内視鏡投与により遺伝物質を患者に導入する膵がある。遺伝子治療は依然として新しい技術であり、今まで限られた数量の遺伝子治療しか許可されていない。公衆の認知は遺伝子療法が安全でないという説の影響を受ける可能性があり，遺伝子療法は公衆や医学界の受け入れを得られない可能性がある。特に、私たちの成功は、私たちの現在または未来の遺伝子治療候補が対象とする代謝性疾患を専門的に治療する医師に依存し、彼らが処方した治療レジメンは、より多くの臨床データを得ることができる可能性のある既存の治療レジメンを代替または補充するために、現在または未来の候補遺伝子治療レジメンを使用することに関する。より厳格な政府法規または負の世論は私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性に不利な影響を与え、現在と未来に開発された遺伝子治療候補薬物の開発、商業化または需要を延期または損害する可能性がある。我々の臨床研究あるいは遺伝子療法あるいは競争相手製品に関連する他の臨床研究における潜在的な深刻な有害事象は、最終的に関連する候補製品に起因することができなくても、それによって生じる宣伝は、政府の監督管理の増加、公衆の見方の不利を招き、テストまたは承認される可能性がある

現在および将来の遺伝子治療候補、承認された製品候補に対する表示要件の厳格化、およびそのような製品候補の需要の減少。

私たちの第三者への依存に関するリスクは

当社は、臨床前試験および臨床試験の特定の側面を実施するために、独立した臨床研究者および CRO を含む第三者に実質的に依存しており、今後も依存し続けるものと予想しています。これらの第三者が契約上の義務を正常に履行し、適用される規制要件を遵守し、または予想される期限を満たさない場合、当社は製品候補の販売承認を取得または商業化することができず、当社の事業が実質的に損なわれる可能性があります。

著者らは大きく依存し、そして引き続き第三者に依存し、独立した臨床研究者と第三者CROを含めて、著者らの臨床前研究のいくつかの方面を行い、そして著者らが行っている臨床前計画のモニタリングと管理データを提供する。私たちはこれらの方面に依存して、私たちの臨床前と臨床研究を実行し、そして彼らの活動のいくつかの方面だけを制御する。しかし、私たちは私たちのすべての研究が適用された議定書、法律、法規、そして科学的基準に従って行われていることを確実にする責任があり、私たちはこのような第三者への依存が私たちの規制責任を免除しないだろう。我々、私たちの第三者請負業者およびCROは、FDAおよび同様の外国規制機関が私たちの臨床開発におけるすべての候補製品に対して実行する法規およびガイドラインであるGCP要求を遵守しなければならない。規制機関は，これらのGCPを研究スポンサー，主要調査者，研究場所を定期的に検査することで実行している。もし私たちまたは私たちの第三者または私たちのCROが適用されたGCPを遵守できなかった場合、私たちの臨床研究で生成された臨床データは信頼できないと考えられるかもしれませんが、FDAまたは同様の外国の規制機関は、私たちのマーケティング申請を承認する前に追加の臨床研究を行うことを要求するかもしれません。特定の規制機関が検査を行った後、この監督機関は私たちの任意の臨床研究がGCP規定に適合しているかどうかを確認することを保証することはできません。また，われわれの臨床研究ではcGMPや同様の海外法規により生産された製品を使用しなければならない。私たちがこのような規定を遵守しないことは、私たちが臨床研究を繰り返す必要があるかもしれないが、これは規制承認過程を延期するだろう。さらに、いずれかの第三者が連邦や州詐欺、乱用、または虚偽クレーム法律法規に違反した場合、私たちの業務は悪影響を受ける可能性がある。

さらに、 FDA または同等の外国の規制当局は、当社がコンサルタントとして雇用する主任研究者との財務関係が、利益相反を生み出したり、研究の解釈に影響を与えたりすると結論付ける可能性があります。したがって、 FDA または同等の外国の規制当局は、該当する臨床試験サイトで生成されたデータの整合性に疑問を呈し、臨床試験自体の有用性が損なわれる可能性があります。これにより、 FDA または同等の外国の規制当局による当社の販売申請の承認の遅延または拒否が生じ、最終的には当社の製品候補の 1 つ以上の販売承認の拒否につながる可能性があります。

さらに、私たちが依存している任意のこのようなCRO、調査者、または他の第三者が、私たちの開発活動に十分な時間および資源を投入するか、または契約要件に従って責務を履行することは保証されません。これらの第三者はまた、私たちの競争相手を含む他の商業実体と関係があるかもしれません。彼らはまた、これらの実体のための臨床研究や他の製品開発活動を行っているかもしれません。これは、彼らが私たちを代表する表現に影響を与えるかもしれません。独立した研究者またはCROが私たちの候補製品を開発するのに十分な資源を投入できなかった場合、またはCROがその契約の義務または義務を成功裏に履行できなかった場合、または予想された締め切り前に完了した場合、彼らが交換する必要がある場合、または彼らが得た臨床データの品質または正確性が私たちの臨床方案、法規の要求、または他の理由に従わなかった場合、私たちの臨床研究は延長、延期、または終了する可能性があり、私たちは規制機関の私たちの候補製品の承認または成功してそれを商業化することができないかもしれない。したがって、私たちの運営結果と候補製品のビジネス見通しは損なわれ、私たちのコストは増加する可能性があり、私たちの収入を作る能力は延期されたり、完全に排除されたりする可能性がある。

当社の CRO は、未解決の重大な違反が発生した場合に、当社とのそれぞれの契約を終了する権利を有します。さらに、当社の CRO の一部は、当社の臨床試験に参加する被験者の安全性により、当社が債権者の利益のために一般的な譲渡を行う場合、または当社が清算された場合に、当社とのそれぞれの契約を終了する能力を有しています。

これらの第三者 CRO との関係が終了した場合、代替 CRO との取り決めや商業的に合理的な条件での取り決めを行うことができない場合があります。CRO の切り替えや追加には追加コストがかかり、管理時間と集中が必要です。また、新しい CRO が業務を開始する自然な移行期間があります。その結果、遅れが発生し、望ましい臨床を満たす能力に重大な影響を与える可能性があります。

開発のタイムラインさらに、 CRO は、より高いワークロードを吸収したり、ニーズをサポートするための追加能力を引き受ける能力が不足している可能性があります。当社は、 CRO との関係を慎重に管理していますが、将来同様の課題や遅延に遭遇しないこと、またはこれらの遅延や課題が当社の事業、財務状況および見通しに重大な悪影響を及ぼさないことを保証することはできません。

今後、新たなコラボレーションを行うことを決定したが、商業的に合理的な条件でコラボレーションを行うことができない場合、開発 · 商品化計画を変更する必要がある場合があります。

当社の開発プログラムと製品候補の潜在的な商用化には、費用を賄うために大幅な追加現金が必要です。当社は、能力の拡大、研究開発活動の潜在的加速、第三者による商業化活動の提供のために、選択的にコラボレーションを模索する場合があります。これらの関係により、非常回費その他の費用が発生したり、短期および長期の支出の増加や、既存株主を希釈する有価証券の発行、経営および事業の混乱が生じる可能性があります。

適切な協力者を探す上で、私たちは激しい競争に直面する可能性があり、関連する交渉過程は時間がかかり複雑である。私たちが協力について最終的な合意に到達するかどうかは、他に加えて、パートナーの資源と専門長の評価、提案された協力の条項と条件、提案されたパートナーのいくつかの要因の評価に依存する。これらの要因は、臨床研究の設計または結果、FDAまたは同様の外国規制機関の承認の可能性、候補研究製品の潜在的市場、そのような候補製品の製造および患者への提供のコストおよび複雑性、競争薬物の潜在力、知的財産権の所有権および業界および市場状況に関する不確実性の存在を含むことができる。潜在的なパートナーはまた、同様の協力可能な適応を得るために候補製品または技術を代替することを考慮することができ、このような連携が、我々の候補製品との連携よりも魅力的であるかどうかを考慮することができる。また，将来の候補製品のための連携や他の代替手配を確立する努力は成功しない可能性があるが，連携努力の開発段階が早すぎると考えられる可能性があるため，第三者は安全性や有効性を証明するために必要な潜在力を持っているとは思わない可能性がある。

また、近年、業界の大手企業間で多くの事業合併が行われ、将来の潜在的コラボレーター数が減少しています。当社がコラボレーションに成功した場合でも、そのコラボレーションの条件により、潜在的なコラボレーション者との特定の条件に関する将来の契約を締結することが制限される可能性があります。

当社がコラボレーションを行う場合、当社は、適時、許容可能な条件で、または全くコラボレーションを交渉できない場合があります。そうすることができない場合には、製品候補の開発を縮小、開発プログラムまたはその他の開発プログラムの 1 つ以上の削減または延期、潜在的な商業化の遅延、または販売またはマーケティング活動の範囲を縮小、または支出を増やし、自費で開発または商業化活動を行う必要があります。当社が独自に開発または商業化活動に資金を供給するために支出を増やすことを選択した場合、追加資本を得る必要がある場合があります。十分な資金がない場合、製品候補のさらなる開発や市場投入や製品収益の創出ができなくなる可能性があります。

私たちは未来に第三者と協力して候補製品を開発し、商業化するかもしれない。もしこのような協力が成功しなければ、私たちはこの候補製品の市場潜在力を利用できないかもしれない。

当社は、将来、当社の製品候補の 1 つ以上の開発および商業化のために、第三者の協力者を求める場合があります。今後の提携先としては、大 · 中規模の製薬企業、地域 · 全国の製薬企業、バイオテクノロジー企業などが挙げられます。当社は、コラボレーターが製品候補の開発または商業化に専念するリソースの量とタイミングを限定的に制御できる可能性があります。これらの取り決めから収益を生み出す当社の能力は、これらの取り決めで割り当てられた機能を成功裏に遂行するための協力者の能力と努力に依存します。当社の製品候補を含むコラボレーションは、以下を含む多くのリスクをもたらします。

当社の従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネス協力者、首席調査員、CRO、サプライヤー、およびサプライヤーは、法規基準および要件を遵守しないことを含む、不適切な行為または他の不適切な活動に従事する可能性があります。

私たちは従業員、独立請負業者、コンサルタント、商業協力者、主要な調査者、CRO、サプライヤー、サプライヤーが不当な行為または他の不適切な活動に従事する可能性があるリスクに直面しています。これらの当事者の不正行為は、FDAまたは外国法規を遵守できなかったこと、FDAまたは同様の外国規制機関または通知機関に正確な情報を提供すること、連邦、州および外国医療詐欺および乱用およびコンプライアンス法律法規を遵守できなかったこと、財務情報またはデータを正確に報告することができなかったこと、または不正な活動を開示することを含む可能性がある。特に、衛生保健業界の販売、マーケティングと商業手配は詐欺の防止、虚偽クレームの提出、不当行為、リベート、自己取引とその他の濫用行為を防止するための広範な法律と法規の制約を受けている。これらの法律法規は、幅広い価格設定、割引/リベート、マーケティングおよび販売促進、コンサルティング、販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他のビジネススケジュールを制限または禁止する可能性があります。これらの方面の不当な行為はまた臨床研究過程で得られた情報を不当に使用する可能性があり、これは規制制裁と著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。私たちは常にこれらの当事者の不適切な行為を識別し、阻止することができるわけではなく、私たちがこのような活動を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的にコントロールできないかもしれないし、これらの法律や法規を遵守できないことによる政府の調査や他の行動や訴訟から私たちを保護することができないかもしれない。もし私たちにこのような訴訟を起こし、私たちが自分の権利を弁護したり、維持することに成功しなかったら、これらの行動は、民事、刑事と行政処罰、損害賠償、罰金、返還、個人監禁、政府援助の医療計画から除外されるなど、私たちの業務に重大な影響を与える可能性があります

メディケアおよびメディケイド、誠実性監視および報告義務、契約上の損害、名誉上の損害、利益および将来の収益の減少、および事業の削減または再編など。

製造業に関するリスク

当社は、 Revita のサブアセンブリコンポーネントおよび前臨床試験および進行中の臨床試験のための Rejuva 遺伝子治療プラットフォームの材料の製造および供給について、第三者と契約しており、追加の臨床試験および最終的には商業化のために引き続き契約する予定です。この第三者への依存は、当社の製品候補を十分な量または許容可能なコストで保有できないリスクを高め、当社の開発または商業化の取り組みを遅らせ、妨げる、または損なう可能性があります。

私たちは現在、開発と商業化のために私たちの候補製品を生産するためのインフラや内部能力を持っていない。著者らの組織メンバーの指導の下で、著者らは引き続き第三者メーカーにRevita生産コンポーネントコンポーネントに依存し、そして著者らのRejuva遺伝子治療プラットフォームに臨床前と臨床研究の材料を提供する予定である。私たちは長期的な供給協定を持っていない。著者らは現在マサチューセッツ州バーリントンにある本部でRevitaの最終組み立てとテストを管理しているが、Revita DMRカテーテルの消毒作業は第三者にアウトソーシングしている。さらに、私たちの候補製品の材料は場合によっては単一供給源の供給者から来ます。もし私たちの任意の候補製品または任意の未来の候補製品が任意の理由(製造、供給または貯蔵問題、または他の理由にかかわらず)によって意外に供給を失った場合、私たちは、任意の未解決または進行中の臨床研究の遅延、中断、一時停止または終了、または再起動または反復が要求される可能性がある。例えば、将来の任意の公衆衛生危機は、流行病や新冠肺炎などの流行病を含み、製品および候補製品を開発するために十分な供給を得る能力への影響の程度は、疾患伝播の重症度および持続時間に依存し、疾患またはその影響を制御または治療するための行動に依存するであろう。

当社は、販売承認を取得した当社の製品候補の商業供給については、引き続き第三者メーカーに依存することを期待しています。当社は、第三者メーカーとの必要な契約を維持または確立し、または許容可能な条件で行うことができない場合があります。当社が第三者メーカーと契約を締結することができた場合でも、第三者メーカーへの依存には以下の追加リスクが伴います。

当社は、製造プロセスのすべての側面を完全に制御しておらず、 c GMP または類似の外国規制の遵守のために契約製造パートナーに依存しています。

薬品と薬品の完成品です。例えば、私たちは、Revita DMRカテーテルおよびRevitaコンソールのようなRevitaのコンポーネントコンポーネントを生産するために、私たちの契約製造パートナーに依存します。第三者メーカーは、cGMP法規や米国以外の類似した法規要件を遵守できない可能性がある。もし私たちの契約メーカーが私たちの規格やFDAの他の厳格な規制要件に適合した材料を生産することに成功しなければ、彼らはその製造施設の上場承認を確保および/または維持することができないだろう。しかも、私たちの契約製造業者が十分な品質管理、品質保証、合格者の能力を維持することを制御することはできません。FDAや同様の外国規制機関が私たちの候補製品を生産するためにこれらの施設を承認しない場合、または将来的にそのような承認を撤回すれば、代替製造施設を探す必要があるかもしれません。これは、私たちの候補製品を開発、獲得、またはマーケティングする能力に深刻な影響を与えます(承認されれば)。私たちまたは私たちの第三者製造業者が適用された法規に従わないことは、罰金、禁止、民事処罰、遅延、承認の一時停止または撤回、許可証の取り消し、候補製品または薬物の差し押さえまたはリコール、運営制限、および刑事起訴を引き起こす可能性があり、いずれも候補製品または薬物の供給に重大な悪影響を与え、私たちの業務および運営結果を損なう可能性があります。

私たちは現在、将来的に他人が私たちの候補製品や薬物を生産することへの依存が、私たちの将来の利益率と、私たちが適時かつ競争力のある上場で承認された候補製品の商業化能力に悪影響を及ぼす可能性があると予想している。

当社または当社のサプライヤーが FDA の良好製造慣行規制を遵守しない場合、費用対効果の高いタイムリーな方法で当社の製品を販売する能力が損なわれる可能性があります。

当社および当社の第三者サプライヤーおよびメーカーは、医療機器の場合、品質システム規制 （ QSR ） と呼ばれる FDA の cGMPs に準拠することが求められています。QSR は、当社のデバイス製品候補の設計、試験、生産、管理、品質保証、ラベル表示、パッケージング、滅菌、保管、出荷の方法とドキュメントをカバーしています。FDA は、製造およびその他の施設の定期的な公表および非公表の検査を通じて、 QSR および類似の生物学的 cGMP の遵守を監査します。FDA は、いつでも検査または監査を行うことができます。当社または当社のサプライヤーまたはメーカーが重大なコンプライアンス違反の問題を抱えている場合、または観察された欠陥に対応して当社または当社のサプライヤーが提案する是正行動計画が十分でない場合、 FDA は以下のいずれかの制裁を含む執行措置を講じることができます。

これらの制裁は、当社の評判、事業、業績および財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

米国外でも、当社の製品および業務は、国際標準化機構 （ ISO ） などの業界標準化機関によって設定された規格に準拠することがしばしば求められています。外国の機関が当社の製品やこれらの基準に対して受ける試験を評価する場合があります。具体的な基準、評価の種類、審査の範囲は、外国機関によって異なります。当社は、商品の販売に必要な外国機関による基準を遵守する意向です。当社がこれらの基準のいずれかを適切に遵守しない場合、外国機関が FDA の権限と同様の不利な措置を講じる可能性があります。当社の評判や事業に害を及ぼすおそれがあり、事業、業績、財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

当社は、 Revita の特定のサブアセンブリコンポーネントについては、第三者の単独サプライヤーに依存しており、そのような第三者の単独サプライヤーとの関係の中断は、当社の事業に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは第三者サプライヤーに依存してRevitaのコンポーネントコンポーネントを製造します。私たちは私たちのいかなるサプライヤーとも長期供給契約を締結していません。その中のいくつかのサプライヤーは関連するサブアセンブリの単一ソースまたは独占サプライヤーです。例えば、私たちは注文を購入した上でいくつかの主要なサプライヤーからサブアセンブリを注文します。私たちはまだ私たちの多くの重要な単一ソース供給者のために第2の供給源の代替品を決定して同定していない。したがって、もし私たちと任意の単一または独占サプライヤーとの関係が未来に終了すれば、私たちは候補製品の重要な部品の十分な供給を維持することが難しいかもしれない。私たちはまた、FDAまたは他の規制機関または通知機関が受け入れることができる類似のコンポーネントコンポーネントを他のサプライヤーから得ることが困難かもしれませんが、私たちのサプライヤーが厳格に実行された規制要件を遵守できないことは、警告状、製品リコール、流通終了、製品差し押さえ、または民事処罰を含む規制行動に直面させる可能性があります。可能な場合、私たちは現在、私たちの単一ソースコンポーネントのための第2のソース製造業者を探しているか、または探している。

当社のレジュバ遺伝子治療候補の製造方法または製剤の変更は、追加コストまたは遅延をもたらす可能性があります。

遺伝子治療候補が臨床前研究から後期臨床研究まで、潜在的な承認と商業化を得るために、製造方法や調合などの開発計画の様々な側面が変化し、この過程でプロセスと製品特性の最適化に努力することが一般的である。このような変化はまた製造業者の変化によって起こるかもしれない。このような変化は私たちが予想していた目標を達成できないかもしれない。このようないかなる変化も著者らのRejuva遺伝子治療候補の表現を異なり、計画中の臨床研究或いは他の未来に改変プロセスを用いて製造した材料を用いた臨床研究の結果に影響を与える可能性がある。このような変化はまた、追加のテスト、FDA通知、またはFDA承認を必要とする可能性がある。これは臨床研究の完成を遅らせる可能性があり、接続臨床研究或いは1つ以上の臨床研究を繰り返す必要があり、著者らが現在期待している研究ではなく、臨床研究コストを増加させ、著者らのRejuva遺伝子治療候補薬物の承認を延期し、そして私たちの販売と収入を創造する能力を脅かす。また，パイプライン全体の上流と下流の流れを大きく変える必要があるかもしれないが，将来の遺伝子治療候補薬の開発を遅らせる可能性がある。

当社の Rejuva 遺伝子治療候補の製造工程の汚染や中断、原材料の不足、またはプラスミドおよびウイルスのサプライヤーが必要な成分を供給できない場合、 Rejuva 遺伝子治療候補の前臨床および臨床開発または販売スケジュールの遅延が生じる可能性があります。

遺伝子治療製造の性質を考慮して、汚染のリスクがある。いかなる汚染も私たちが時間通りに私たちのRejuva遺伝子治療候補薬物或いは未来の遺伝子治療候補薬物を生産する能力に不利な影響を与える可能性があるため、私たちの運営結果を損害し、名声を損なう可能性がある。また，われわれのRejuva遺伝子治療候補薬は放出前に汚染試験を行うにもかかわらず，将来のどの臨床研究においても汚染された製品を患者に使用すれば，患者に傷害を与える可能性がある。製造過程で必要ないくつかの原材料は生物由来だ。このような原材料は入手が難しく、汚染されたりリコールされる可能性がある。原料不足、汚染、リコール或いは制限Rejuva遺伝子治療候補薬物の生産における生物由来物質の使用は商業生産或いは臨床前と臨床材料の生産に不利な影響或いは中断を与える可能性があり、これは著者らの開発スケジュール及び著者らの業務、財務状況、運営結果と将来性に不利な影響を与える可能性がある。

当社の施設が損傷したり、稼働不能になった場合、当社は製品候補の研究 · 開発 · 製造を継続できず、その結果、新施設を確保できるまで事業に悪影響を及ぼします。

冗長な設備はありません。現在、マサチューセッツ州バーリントンにある 1 つの拠点で、研究開発、製造、バックオフィス活動の実質的にすべてを行い、原材料および完成品の在庫の大半を維持しています。当社の設備や機器は交換にコストがかかり、修理または交換にかなりのリードタイムが必要になる可能性があります。当施設は、竜巻、洪水、火災、停電など、自然災害または人為的災害によって損傷または稼働不能になり、研究、開発、製造および商業化活動の一定期間にわたって困難または不可能になる可能性があります。これらの活動を行うことができないと、予備原材料および最終製品候補の限られた在庫が組み合わさって、そのような期間中に製品候補を製造できず、当社の製造が遅れる可能性があります。

現在進行中の Revitalize—1 ピボット臨床試験および Remain—1 ピボット臨床試験を含む、現在進行中のまたは将来の臨床試験。当社は、当社の財産の損害および事業の中断に対する保険を有していますが、この保険は、当社の潜在的な損失のすべてをカバーするのに十分ではなく、この保険は、受け入れられる条件で、または全く利用できない場合があります。

法律と規制コンプライアンスに関するリスク

当社は、高価な製品賠償責任の請求のリスクに直面し、経営陣の注意をそらす可能性があり、当社の評判とビジネスを傷つける可能性があります。当社は、適切な製品責任保険を維持できない場合があります。

当社の製品候補には検出されない欠陥がある。そのような欠陥は、承認された場合、お客様が当社の製品候補を使用する能力を妨げるまたは損なう可能性があり、お客様のビジネスを損なう可能性があり、当社の評判を損なう可能性があります。このような場合、多大なコストが発生したり、主要スタッフの注意がそらされたり、その他の重要な顧客関係の問題が発生する可能性があります。また、製品候補の欠陥に関連する損害賠償に対する保証および責任請求の対象となる場合があります。当社の評判を損なったり、製品候補の市場受容度を低下させる重大な賠償責任の請求やその他の発生は、当社の事業および業績を損なう可能性があります。

私たちの業務は私たちを医療機器あるいは生物製薬製品のテスト、製造とマーケティング過程に固有の製品責任クレームリスクに直面させます。このようなリスクは、FDA、外国規制機関、または通知機関の許可、承認または商業販売認証を経て、FDAまたは適用される外国規制機関の許可および規制された施設で生産されても、そのようなリスクがある。私たちの製品は影響を与えることを目的としており、将来のどの製品も重要な身体機能と過程に影響を与え、発見されていない欠陥を含む可能性がある。私たちの製品または私たちが開発している製品に関連するどんな副作用、製造欠陥、誤用、または乱用は、患者の負傷や死亡を招く可能性があります。医療機器やバイオ製薬業界は従来，製品責任クレームにより広く訴訟されており，製品責任訴訟に直面しないことは保証されていない。Revitaや他の製品や候補製品が表面的に患者の損傷や死亡をもたらした場合、私たちは製品責任クレームの影響を受ける可能性がある。また、私たちのサプライヤーの活動によるダメージ、例えばRevitaを製造するために必要なサブアセンブリを提供してくれるサプライヤーは、私たちにクレームする根拠になる可能性があります。消費者、医療提供者、または販売、または他の方法で私たちの製品に接触した他の人は、私たちに製品責任を請求するかもしれません。もし私たちが製品責任クレームで自分を弁護することに成功できなければ、私たちは重大な責任と名声の損害を招くだろう。さらに、製品責任クレームは、是非曲直や最終結果にかかわらず、以下のようになる可能性がある

当社は、不良品のリコールまたは市場からの撤退を積極的に行うことにより、製品責任エクスポージャーを管理しようと試みることがありますが、当社の製品のリコールまたは市場からの撤退は、お客様の製品への供給を遅らせ、当社の評判に影響を与える可能性があります。当社は、将来的に必要とされる適切な市場リコールまたは市場撤退の取り組みを開始することに成功するか、またはこれらの取り組みが製品の故障およびそれに伴う製品責任の防止という意図された効果をもたらすことを保証することはできません。そのようなリコールと

撤回は、当社の製品の使用を検討する際に、当社の安全性の評判を損なうために競合他社によって利用されたり、患者によって安全リスクとして認識されたり、当社のビジネスに悪影響を及ぼす可能性があります。

また、当社は適切と考えられる製品責任保険および臨床試験責任保険を実施していますが、この保険には控除額および適用範囲の制限があります。当社の現在の製品責任保険は、許容可能な条件で引き続き利用できない場合があります。また、利用可能な場合は、将来の製品責任請求から当社を保護するのに不十分である可能性があります。当社が許容可能なコストまたは許容可能な条件で保険を取得できない場合、または潜在的な製品責任請求から保護できない場合、当社は重大な責任にさらされる可能性があります。未被保険債務または被保険債務を超えた金額に関する製品賠償責任の請求、リコールその他の請求は、当社の事業に悪影響を及ぼす可能性があります。

当社は、適用される詐欺および虐待、透明性、およびその他のヘルスケア法規制の対象となります。当社がそのような法律を遵守できない場合、または完全に遵守していない場合、実質的な罰則に直面する可能性があります。

反キックバック、虚偽の主張、医師の透明性法など、医療詐欺や虐待に関する多くの連邦法、州法、外国の法律があります。当社の事業慣行および医師、病院およびその他のヘルスケアプロバイダーとの関係は、これらの法律の下で精査の対象となります。当社の業務能力に影響を与える可能性のある法律には、以下のものが含まれますが、これらに限定されません。

これらの法令は、とりわけ、病院、医師、その他のヘルスケアプロバイダーとの財務上の取り決めの種類や、承認された場合の当社製品の潜在的な購入を制限することにより、当社の事業、マーケティング、その他のプロモーションおよび研究活動を制限します。当社は、当社に所有権を有する医師を含む医師とコンサルティング契約を締結しており、彼らが行う処置における当社の製品の購入または使用に影響を与えると見なされています。これらの取り決めの一部の下での報酬には、株式またはストックオプションの提供が含まれる。これらの法律の幅広さ、利用可能な法定例外および規制上のセーフハーバーの狭さ、およびそれらが対象となる解釈の範囲により、当社の現在または将来の慣行の一部がこれらの法律の 1 つ以上の下で異議を唱える可能性があります。

ヘルスケア規制法の遵守を強制するために、特定の執行機関は最近、医療機器と医薬品メーカーとヘルスケア提供者の間の相互作用に対する精査を強化し、ヘルスケア業界における多くの調査、起訴、有罪判決、和解につながっています。調査への対応には時間とリソースがかかり、経営陣の注意をビジネスからそらす可能性があります。さらに、これらの調査の結果、メーカーは同意令またはコーポレートインテグリティ協定の一部として追加のコンプライアンスおよび報告要件に同意しなければならない場合があります。このような調査または和解は、当社のコストを増加させたり、当社の事業、財務状況および業績に悪影響を及ぼす可能性があります。当社の慣行に対する挑戦や調査が失敗しても、悪意のある宣伝を引き起こし、対応にコストがかかります。

これらの法律または規制に違反して当社に対して提起された訴訟は、たとえ成功したとしても、当社が多大な法的費用を負担し、経営陣の注意を当社の事業運営からそらす可能性があります。当社は、連邦政府または州政府に代わって個々の内部告発者によって提起された民間の訴訟の対象となり、連邦虚偽請求法に基づく潜在的な責任があり、請求あたりの強制的な三倍損害賠償および重大な罰則が含まれます。

当社の業務が上記の連邦法、州法および外国の法律、または当社に適用される現在または将来の詐欺および虐待、またはその他の医療法および規制に違反していることが判明した場合、当社は重大な刑事、民事および行政罰則、損害賠償、罰金、メディケアおよびメディケイドなどの政府プログラムへの参加からの除外、懲役、契約上の損害、名誉毀損、事業の削減、再編、または停止を求められる可能性があります。上記のいずれかの影響は、当社の事業、財務状況および業績に悪影響を及ぼすものとします。

米国における医療改革イニシアチブおよびその他の行政 · 立法提案は、当社の事業、財務状況、営業結果およびキャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性があります。

連邦政府、州政府、監督機関、および第三者支払者は、増加した医療コストを制御または管理するために提案を継続し、より広く言えば、米国の医療システムを改革する。米国以外では、外国政府や規制機関が新たな要求を実施する可能性があり、これは私たちの業務や市場受容度に影響を与える可能性がある。その中のいくつかの提案は承認されると、私たちの製品に対して受け取ることができる価格を制限したり、私たちの製品の使用に関連するプログラムのカバー範囲を制限したり、精算を低減したり、私たちの製品の受容度と可用性を制限する可能性があります。支払者や提供者が実施しているコスト制御措置や，将来実施されるどの医療改革措置の効果も，我々の製品販売の収入に影響を与える可能性がある。“平価医療法案”(Affordable Care Act，ACAと略称する)は政府と民間保険会社が医療保健に資金を提供する方式に対していくつかの実質的な変化を行った。それが私たちの業務に影響を与える可能性がある他の方法では、ACA：

ACAのいくつかの条項は司法と議会によって挑戦された。国会ではまだ全面的な廃止立法は成立していないが、ACAの下の特定の税収実施に影響を与える法案は、2017年12月22日に公布された減税·雇用法案(TCJA)を含む法律に署名されており、2019年1月1日からACAを廃止し、1年の全部または一部で合格医療保険を維持できなかった個人に対する税収ベースの分担責任支払いを廃止することが一般的に“個人強制医療保険”と呼ばれている。ACAのいくつかの側面は公布以来、司法、行政、そして国会の挑戦を受けてきた。2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州がACAに対して提出した最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。また、2021年以前に、総裁·バイデンは、ACA市場を介して医療保険を取得することを可能にする特殊な加入期間を開始し、特定の政府機関に医療保健などの既存の政策や規則の獲得制限を検討·再考するよう指示した。最高裁の裁決、他の訴訟、バイデン政府の医療改革措置が我々の業務にどのように影響するかを予測することはできない。

さらに、 ACA が制定されて以来、他の立法変更が提案され、採択されている。2011 年 8 月 2 日、 2011 年予算管理法が署名され、とりわけ医療提供者へのメディケア支払額を会計年度当たり平均 2% 削減することを含み、 2013 年 4 月 1 日に施行され、その後の立法改正により議会の追加措置がとられない限り 2032 年まで有効である。

また、2012年の“米国納税者救済法”は、いくつかの医療サービス提供者への医療保険支払いを減少させ、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効期間を3年から5年に延長した。2015年4月16日に公布された“2015年連邦医療保険アクセスとチップ再認可法案”は、連邦医療保険が医師に対する年間支払い調整の公式を廃止し、代わりに固定的な年間更新と各種の業績評価と医師が代替支払いモード(例えば責任看護組織)に参加する新しい激励支払いシステムに基づいている。Macraのような新たな品質や支払い計画が、私たちの業務、財務状況、運営結果、キャッシュフローにどのような影響を与える可能性があるのかは不明だ。これらの新しい法律は、連邦医療保険や他の医療資金のさらなる減少を招く可能性があり、承認されると、私たちの製品の顧客および私たちの財務運営に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。現在公布または将来改訂されたACAが私たちの業務や財務業績を損なわないことを保証することはできませんし、将来の医療改革に関連する連邦や州立法や行政変化が私たちの業務にどのように影響するかを予測することもできません。

アメリカ合衆国では、特殊医薬品の価格設定慣行に関して立法と執行の関心が高まっている。具体的には、最近の米国議会の調査と、とりわけ、医薬品価格の透明性をもたらし、メディケアの下での処方薬のコストを削減し、価格と製造業者の患者プログラムとの関係を見直し、医薬品に対する政府プログラムの償還方法論を改革することを目的とした連邦および州の法律が提案されている。これらの提案された措置の多くは、発効するためには追加法による承認が必要であり、現政権はこれらの措置を逆転または変更する可能性があるが、議会は医薬品コストを制御するための新たな立法措置を引き続き模索することを示している。

政府、保険会社、マネージドケア組織およびその他の医療サービスの支払者が、医療のコストを抑制または削減し、および / または価格管理を課すための継続的な努力は、以下に悪影響を及ぼす可能性があります。

今後採用されるかもしれない他の医療改革措置は、承認された場合、より厳格なカバレッジ基準と払い戻しの削減と当社製品に対する価格の下落圧力がもたらされると予想されます。メディケアまたはその他の政府資金提供プログラムからの償還の削減は、民間支払者からの支払いの同様の削減をもたらす可能性があります。コスト抑制措置やその他の医療改革の実施により、マーケティングクリアランスが取得された後、収益の創出、収益性の達成、製品の商業化を妨げる可能性があります。

当社は、不利な価格規制や第三者の適用範囲および払い戻しポリシーにより、製品候補の商業化を成功させることができない可能性があります。

疾患の治療を受けている患者とその処方医は、一般的に、これらの治療に関連する費用の全部または一部を償還するために第三者の支払者に依存しています。カバレッジが提供され、償還が当社の製品候補の費用の全部または相当部分をカバーするのに十分でない限り、患者は承認された製品候補を使用する可能性は低いです。そのため、補償範囲と適切な償還は、新製品の受容に不可欠です。カバレッジの決定は、より確立されたまたは低コストの代替治療がすでに利用可能であるか、その後利用可能になる場合に新製品を不利にする臨床的および経済的基準に依存する。

外国または国内、政府または商業を問わず、第三者支払者は、医療費を制御するますます洗練された方法を開発しています。新たに承認された製品またはこれらの製品を使用する手順の保険適用範囲および払い戻しに関連して大きな不確実性があります。アメリカ合衆国では、第三者の支払者間で適用範囲と償還に関する統一されたポリシーはありません。サードパーティの支払者は、しばしば償還ポリシーの設定においてメディケアのカバレッジポリシーと支払制限に依存しますが、メディケアのカバレッジと償還の決定とは別に独自の方法と承認プロセスを持っています。したがって、 1 つの第三者の支払者が製品に対してカバレッジを提供することを決定したとしても、他の支払者が製品または製品を使用する手順に対してカバレッジを提供することを保証するものではありません。

政府およびその他の第三者支払者による保険および償還は、製品またはサービスの使用および特定の患者に対する使用が次のとおりであるとの第三者支払者の判断を含む、多くの要因に依存する可能性があります。

政府またはその他の第三者の支払者から製品または処置のカバレッジおよび償還承認を取得することは、時間がかかり、結果が不確実なコストがかかるプロセスであり、当社の製品候補の使用のための科学的、臨床的および費用対効果のデータを支払者に提供する必要があります。当社は、政府および第三者の支払者を満足させるのに十分なデータを提供できない可能性があります。新たに承認された製品候補または関連手続きに対するかかる適用範囲および償還の取得に著しい遅延があり、適用範囲が利用できない場合、または FDA または同等の外国の規制当局によって承認された製品の目的よりも制限される場合があります。

当社が販売する製品を使用した手続きについては、払い戻しが行われない場合があります。また、保険および払い戻しが利用可能な場合、払い戻しのレベルが不十分である可能性があります。当社が開発する承認された製品候補を使用した手続きについて、政府資金提供者および民間支払者の両方から迅速にカバレッジと適切な償還率を得ることができないことは、当社の営業結果、製品候補の商業化に必要な資本調達能力、および当社の全体的な財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

米国以外では、多くの国が製品の販売価格が承認されてから発売されることを要求しているが、定価審査期間はマーケティングや製品の許可を得てからのみ開始される。その中のいくつかの国で精算或いは定価の承認を得るために、私たちは臨床研究を行い、私たちの候補製品の費用効果を他の利用可能な治療法と比較する必要があるかもしれない。一部の外国市場では、初歩的な承認を得た後も、価格設定は政府によって持続的にコントロールされている。したがって、特定の国/地域で候補製品のマーケティング承認を得ることができるかもしれないが、その後、価格規制の制約を受け、これらの規制は、私たちの製品の商業発表を延期し、長い時間遅延し、その製品をその国/地域で販売することによって生じる収入(あれば)に悪影響を及ぼす可能性がある。不利な価格設定制限は、これらの候補製品が市場承認を得ても、1つ以上の候補製品への投資を回収する能力を阻害する可能性がある。

米国および外国のプライバシーおよびデータ保護の法律、規制および基準の変更および実際のまたは認識された遵守の失敗は、当社の事業、業務および財務業績に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちと私たちのパートナーは、連邦、州、外国データ保護法律および法規(すなわち、データプライバシーおよびセキュリティを管理する法律および法規)によって制約される可能性があります。プライバシーとデータ保護の立法と規制構造は引き続き発展し、人々はますますプライバシーとデータ保護問題に注目しており、これは私たちの業務に影響を与え、私たちのコンプライアンスコストと責任の開放を増加させる可能性がある。アメリカでは、州安全違反通知法、連邦と州健康情報プライバシー法(HIPAAを含む)および連邦と州消費者保護法を含む多くの連邦と州の法律法規が、個人情報の収集、使用、開示、保護を管理している。これらの法律のすべては裁判所と政府機関の異なる解釈を受け、複雑なコンプライアンス問題をもたらしている。もし私たちが適用された法律と法規に従わない場合、私たちは故意にHIPAAまたは適用州の法律の許可または許可されていない方法で保証実体から個人が識別可能な健康情報を取得または開示する場合、刑事罰を含む罰または制裁を受けるかもしれない。

私たちは外国の管轄区域で急速に発展したデータ保護法律、規則、法規の制約を受けている。例えば、EU一般データ保護条例(EU GDPR)管理は、欧州経済地域(EEA)個人データのいくつかの収集および他の処理活動に関連し、英国一般データ保護条例および2018年英国データ保護法(UK GDPR)管理は、英国個人データの同様の収集および他の処理活動に関連する。本10-k表年次報告では、GDPRへの参照は、EU GDPRおよびイギリスGDPRを含む。他の事項以外にも，GDPRは，健康や他の敏感なデータの処理，個人のインフォームドコンセントの取得，データ処理活動についての個人への通知，データ当事者の要求に応える，第三者プロセッサを使用する際に何らかの措置をとること，データ当事者や規制機関にデータ違反を通報すること，個人データの安全と機密性を保護するための保障措置を実施すること，個人データの国際移転に対して厳しいルールや制限を実施することを規定している。GDPRは違反と違反に対して巨額の罰金を科し、最高2000年ユーロ万(イギリスはGB 1750万)または私たちの年間の世界収入の4%に達し、データ主体と消費者協会に監督管理機関に苦情を提出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害賠償の個人訴訟権利を獲得する。さらに、GDPRは、このような個人データの保護に十分な保護を提供することが発見されていない第三国にGDPRによって拘束された個人データを転送することを規制しており、有効なGDPR転送機構(例えば、欧州委員会が承認した基準がない限り、場合によっては米国を含む)を含む

契約条項、またはEU SCC、およびイギリス国際データ転送プロトコル/付録、またはイギリスIDTA)が配置されている。EUのSCCまたは英国IDTAに依存してデータ転送を行う場合には、受信者が現地の法律によって制約されているかどうかを評価するための送信影響評価を行う必要がある可能性があり、これらの法律は、公共当局が個人データにアクセスすることを可能にしているが、欧州経済地域と米国との間の既存の転送機構の有効性および持続性はまだ不確定である。EEAとイギリスのデータ保護制度下の国際移転義務は、多くの努力とコストを必要とし、EEAとイギリスの個人データの位置と、どのサービスプロバイダを利用してEEAとイギリスの個人データを処理することができるかを戦略的に考慮する必要があるかもしれません。私たちが業務を展開している国と地域の間で個人データを転送できない場合、これは私たちがサービスを提供する方法、地理的位置、または私たちの関連システムと業務の分離に影響を与え、私たちの財務業績に悪影響を及ぼす可能性があります。

英国はEU GDPR下の第3の国とされているが、欧州委員会は追加的な保障措置を必要とすることなく、欧州経済圏加盟国から英国へのデータの移転を可能にするイギリスに有利な十分な決定を採択した。イギリス政府は、イギリスからヨーロッパ経済圏への個人データ転送が依然として自由に流動していることを確認した。イギリスとEUのデータ保護法のある方面の関係はまだ不明であり、イギリスのデータ保護法律と法規が中長期的にどのように発展するか、イギリスに出入りするデータ転送がどのように長期的に規制されるかも不明である。また、イギリス政府は“データ保護とデジタル情報条例草案”(略称“イギリス条例草案”)をイギリスの立法手続きに導入している。イギリス法案の目的はイギリスの離脱後のデータ保護制度を改革することだ。可決されれば、英国法案の最終版は英国と欧州経済圏データ保護制度との類似性をさらに変更し、欧州委員会の英国充足率の決定を脅かす可能性がある。EU GDPRとイギリスGDPRのそれぞれの規定と実行は将来さらに異なる可能性があり、追加の規制課題と不確実性をもたらす可能性がある。このような将来のイギリスの法律法規とEUの法律法規との相互作用に対する明瞭性の欠如は、私たちの個人データおよび私たちのプライバシーとデータ安全コンプライアンス計画を処理する法的リスク、複雑さ、コストを増加させ、イギリスとヨーロッパの経済地域に対して異なるコンプライアンス措置を実施することを要求するかもしれない。

米国および外国のプライバシーおよびセキュリティに関する法律、規則および規制を遵守するため、当社の契約においてより重い義務を負うこと、コストのかかるコンプライアンス業務に従事すること、データの収集、使用および開示の能力を制限すること、または場合によっては、当社または当社のパートナーまたはサプライヤーの特定の法域での業務能力に影響を与える可能性があります。これらの絶えず進化する法則のそれぞれは、異なる解釈の対象となる。当社がそのような法律、規則または規制を遵守しない場合、当社は政府の調査および / または執行措置、罰金、民事または刑事罰、民間訴訟または当社の事業、財務状況および業績に悪影響を及ぼす可能性のある悪意のある宣伝に直面する可能性があります。

私たちの知的財産権に関するリスクは

当社は、さまざまな知的財産権に依存しており、知的財産権の取得、維持、保護ができない場合、当社の事業、財務状況、業績、見通しが損なわれることがあります。当社が現在開発する製品候補、将来開発する製品候補、および当社の技術について特許保護を取得し維持できない場合、または取得した特許保護の範囲が十分に広くない場合、競合他社が当社と同様の製品および技術を開発し商業化する可能性があります。当社が開発する将来の製品候補と当社の技術に悪影響を及ぼす可能性があります

当社の商業的成功は、米国およびその他の地域において、当社の製品候補および Revita を含む関連技術の知的財産保護を取得および維持し、第三者の挑戦に対して知的財産権を正常に擁護し、第三者の侵害を防止するために知的財産権を正常に執行する能力に一部依存します。他の医療機器企業と同様に、当社のブランド、製品およびその他の独自技術に関連する知的財産を保護するために、主に特許、商標、営業秘密の保護、および非開示、機密保持およびその他の契約上の契約の組み合わせに依存しています。

当社は、係留中の特許出願のいずれかが発行された特許に成熟し、特許が発行された場合、当該特許に当社の製品候補を保護するのに十分な範囲のクレームが含まれ、またはその他の競争優位性を提供することを保証することはできません。当社の特許および当社の特許出願から発行された特許は、当社の特許請求の範囲外の類似の手順を実行できる代替システム、デバイスおよび / または方法の第三者の競合他社が作成、製造および販売することを妨げることはありません。そのような代替システム、デバイスおよび方法が当社と同等に効果的でないこと、または特許保護を取得または維持することができるとは保証できません。さらに、他の当事者は、当社のアプローチに関連または競合する可能性のある技術を開発し、特許出願または出願し、特許を取得または取得している可能性があります。

特許や特許出願と重複または矛盾していますこのような第三者の特許ポジションは、特定の発明の特許保護を取得または維持する能力を制限または排除する可能性があります。さらに、または代替的に、そのような第三者の特許権は、当社の知的財産によって保護されていない代替技術または既存の技術を代表し、当社と競合することができます。

私たちの成功は、任意の特許または他の知的財産権の出願、弁護および実行に関連する任意の支払いの金額および時間を含む、任意の特許または他の知的財産権の出願、弁護および実行に関連する任意の支払いの金額および時間を含む、私たちの特許の組み合わせまたは他の知的財産の範囲を獲得、維持、拡大、実行および擁護する能力にある程度依存する。特許保護を受ける過程は高価で時間がかかり、私たちはすべての必要または望ましい特許出願を合理的なコストまたはタイムリーに提出または起訴することができないかもしれない。私たちはいくつかの革新または候補製品のために特許保護を求めないことを選択することができ、特定の司法管轄区で特許保護を求めないことを選択することもできる。我々は，特許保護を得るのが遅くなるまで，我々の研究開発成果で特許を申請できることを確認できない可能性もある.さらに、ある司法管轄区域の法律によれば、特許または他の知的財産権は入手できないか、または範囲が限られている可能性があり、いずれの場合も、私たちが獲得したどの特許保護も限られている可能性がある。例えば、多くの司法管轄区域の法律によれば、外科手術方法およびいくつかの他の医療手続きは、特許保護を得ることができないか、または特許保護に限定される。したがって、私たちの候補製品のいくつかは、1つ以上の管轄区域の特許によって保護されていないかもしれないし、いかなる司法管轄区の特許によっても保護されていない可能性がある。私たちは通常、候補製品を製造、製造、使用または販売しようとしている国で特許を申請しており、これらの国では、特許保護を求めるコストが合理的であることを証明するために侵害リスクを評価している。しかし、私たちは候補製品を販売しようとしているすべての国で保護を求めることもないし、最終的に特許保護が必要なすべての国を正確に予測することもできないかもしれない。もし私たちがそのような国や主要市場で直ちに特許出願を提出できなかったら、私たちは後でそうすることを禁止されるかもしれない。競争相手は、私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して自分の製品を開発することができ、また、私たちが特許保護を持っている地域に侵害製品を輸出することもできますが、これらの地域は侵害活動を中止するのに十分ではないかもしれません。私たちのいくつかの未解決特許出願は初期段階にあり、これらの出願について、どの管轄区で保護を求めるかを決定する期限がまだ満了していない。適用される締め切り前に、私たちは保護を求めない司法管轄区域で保護を受ける機会がないかどうかを決定し、どこで保護を求めるかを決定する必要があるだろう。私たちの他の保留申請については、どこで保護の適用スケジュールを求めるかを決定したが、私たちは1つずつ決定し、限られた数の司法管轄区域で各申請の保護を求めた。

さらに、未解決または未来の特許出願に任意の特許が付与されること、または現在または未来の特許が任意の意味の保護または競争優位性を提供することを保証することはできません。特許が発行されても、所有権の側面、縮小、無効、保有不可能な強制執行または回避を含む挑戦を受ける可能性があり、これらは、競合他社および他の第三者が同様の製品を開発およびマーケティングする能力を制限するか、または候補製品および技術に対する私たちの特許保護期間を制限する可能性がある。他の会社も私たちの特許や開発された技術を中心に設計することができます。しかも、特許の発行は私たちに特許発明を実践する権利を与えない。第三者は、私たちの候補製品の販売を阻止したり、私たち自身の特許技術(Revitaを含む)を実践したりする特許を持っているかもしれません。本明細書に記載された私たちが所有する特許および特許出願に関連するリスクは、我々が将来許可する可能性のある任意の特許または特許出願にも同様に適用される。このような要素と他の要素は私たちが特許からどんな競争優位性を達成するのを阻害するかもしれない。

特許権全般、特に医療機器企業の特許立場の強さは、非常に不確実であり、重要な法的原則が未解決のままの複雑な法的、科学的、事実上の問題を伴う可能性がある。米国特許商標庁、または USPTO 、およびその外国のカウンターパートが特許を付与するために使用する基準は、常に予測可能または均一に適用されていません。特許法、実施規則、または特許法の解釈の変更は、当社の権利の価値を低下させる可能性があります。一部の国の法制度は、米国の法律と同じ範囲で知的財産権を保護しておらず、多くの企業は、外国法域で知的財産権を保護し守るために大きな問題に直面しています。

米国、ヨーロッパおよびその他の多くの法域における特許出願は、通常、出願後 18 ヶ月まで公表されません、または場合によっては全く公表されません。また、科学文献における発見の公表は実際の発見に遅れているため、当社が係争中の特許出願で主張された発明を最初に作ったかどうかは確信できません。または私たちが出願に記載された発明の保護を申請した最初でした当社は、当社の特許または特許出願に関連する潜在的に関連する先行技術のすべてが発見されたことを保証することはできません。見落とされた先行技術は、当社の特許の有効性、執行可能性および範囲に異議を唱えたり、保留中の特許出願からの特許発行を妨げるために第三者によって使用される可能性があります。その結果、特定の発明に対する保護を取得または維持できない場合があります。したがって、米国における当社の特許の有効性、執行可能性および適用範囲は、

欧州およびその他の国々は確実に予測できず、その結果、当社が所有またはライセンスする特許は競合他社に対して十分な保護を提供しない可能性があります。

特許の発行は、その発明性、所有権、範囲、有効性、または実行可能性に対して決定的ではない。第三者は、発行機関の対抗訴訟手続きまたは裁判所訴訟手続を介して、彼らの任意の主張に対する私たちの特許の応答を含む、我々が所有または許可している任意の既存特許または将来の特許に挑戦することができる。このような訴訟のいずれにおいても、管轄権のある裁判所または機関は、我々の特許が無効および/または実行不可能であると認定することができ、または有効かつ実行可能であっても、我々の業務目標を達成するために、競合製品およびサービスの保護を提供するのに十分ではない。もし第三者が私たちが所有または許可している米国特許の任意の主張に対して実質的な特許性の問題を提起した場合、私たちは第3の方向のUSPTOが提出した以前の技術の第三者の事前発行、またはUSPTOの再審査を受ける必要があるかもしれない。2011年9月に採択された“ライシー·スミス米国発明法”または“ライシー·スミス法案”は、米国特許主張を無効にする機会を第三者に提供した各方面間審査と支出後に手続きを検討する。米国以外では、私たちが所有または許可している特許は、特許反対または同様の訴訟を受ける可能性があり、これは、いくつかの特許請求の範囲または特許全体の喪失を招く可能性がある。競争相手は、彼らが私たちの知的財産権発明者の前に私たちの特許または係属中の出願で主張された発明を発明したと主張するか、または私たちの前にいくつかの発明の保護を申請した可能性がある。私たちは干渉または派生手続きに参加する必要があるかもしれないが、これは係争特許保護の一部または全部の喪失を招く可能性がある。さらに、干渉または派生プロセスにおける不利な決定は、第三者が我々が求める特許権を取得することをもたらす可能性があり、これは、逆に、私たちの候補製品を開発、マーケティング、または他の方法で商業化する能力に影響を与える可能性がある。これらの手続きのいずれも非常に複雑で高価である可能性があり、コア業務に対する私たちの経営陣の注意をそらす可能性がある。もし私たちの任意の特許が私たちの候補製品が商業化される前に第三者によって挑戦され、無効にされ、回避され、または他の方法で制限または満了され、もし私たちが候補製品または他の技術を保護する他の強制的に実行可能な特許を所有または独占しなければ、競争相手および他の第三者が製品を販売し、私たちの製品と実質的に似ているまたはそれ以上のプロセスを使用する可能性があれば、私たちの業務は影響を受けるだろう。

私たちは世界中のすべての管轄区域で私たちの知的財産権を保護することを求めません。私たちが保護を求める管轄区域でも、私たちの知的財産権を十分に実行できないかもしれません。

世界のすべての国と司法管轄区で候補品や関連技術を申請、起訴、擁護する特許は目を引くほど高価になり、私たちは米国以外の選定された司法管轄区で特許保護を求めるだけだ。各国の特許可能性に対する要求はそれぞれ異なる。さらに、一部の国の法律は知的財産権の保護の程度は米国の連邦および州法律に及ばず、一部の国の法律は米国で特許を申請可能ないくつかのタイプの発明に特許保護を提供していない。したがって、私たちの技術のいくつかの側面は特許保護を受けることができないかもしれないし、アメリカ以外のいくつかの司法管轄区域(ヨーロッパを含む)では保護が難しいかもしれませんし、アメリカ以外の知的財産権は米国の広い知的財産権を持っていないかもしれません。したがって、私たちは、米国以外のすべての国/地域で第三者が私たちの発明を実施したり、米国または他の管轄区域で私たちの発明を使用して製造された製品を販売または輸入することを阻止することができないかもしれない。個別外国司法管轄区で特許保護を求める法定締め切りは、私たちの個々の特許出願の優先日に基づいています。私たちが持っているいくつかの特許家族については、関連する法定締め切りがまだ満了していないので、適用される締め切りが満了する前に、どこでアメリカ以外の保護を求めるかを決定する必要がある。私たちが持っている他の特許家族については、関連する法定期限が切れているので、以前に選択された限られた管轄区域で保護を求める機会しかありません。

競合他社は、当社の技術を使用して独自の製品を開発するために特許保護を追求し、取得していない法域で使用し、さらに、当社の特許保護がある地域に侵害製品を輸出することがありますが、米国ほど執行力はありません。これらの製品は、承認された場合、当社の製品と競合する可能性があり、当社の特許またはその他の知的財産権は、競合を防ぐのに有効または十分ではない場合があります。当社が特定の法域で発行された特許を追求し取得した場合でも、当社の特許請求またはその他の知的財産権は、第三者がそのような競争を防ぐのに効果的または十分ではない場合があります。

一部の外国法では、米国法と同じ範囲で知的財産権を保護していません。多くの企業は、特定の外国法域における知的財産権の保護と擁護に大きな問題に直面しています。いくつかの国、特に開発途上国の法制度は、特許やその他の知的財産保護、特に医療技術に関連するものの執行を好ましくしていない。例えば、米国通商代表事務所の 2021 年 4 月の報告書では、特許権の調達と執行に対する課題が報告されているインドや中国を含む多くの国が特定されました。インドや中国を含むいくつかの国は、 1989 年以来毎年報告書に掲載されている。これは

当社の特許の侵害または他の知的財産権の流用またはその他の侵害を停止することは困難です。例えば、多くの外国では、特許所有者が第三者にライセンスを付与しなければならない強制ライセンス法があります。さらに、多くの国では、政府機関や政府請負業者を含む第三者に対する特許の執行を制限しています。これらの国では、特許は限られた利益を提供しない。特許保護は、最終的に国ごとに求められなければなりません。これは、不確実な結果を持つ高価で時間がかかるプロセスです。したがって、当社は特定の国で特許保護を求めないことを選択することができ、そのような国における特許保護の恩恵を受けることはできません。

さらに、外国法域における当社の特許権の執行手続は、多額のコストをもたらし、当社の事業の他の側面から当社の努力と注意をそらす可能性があり、当社の特許が無効または狭義に解釈される危険性があり、当社の特許出願が発行されない危険性があり、第三者が当社に対して請求を促す可能性があります。当社は、当社が提起するいかなる訴訟においても勝利しない可能性があり、損害賠償またはその他の救済が商業的に有意義でない場合があります。期待される利益が不十分であるため、訴訟を起こさないことを選択できます。したがって、米国外での知的財産権の執行努力は、知的財産から重要な商業的利益を得るには不十分である可能性があります。

知的財産権訴訟は私たちに大量の資源を費やし、私たちの人員の正常な義務に対する注意を分散させるかもしれない。

医療機器業界の特徴は特許、商標、商業秘密、その他の知的財産権に関する訴訟が非常に広く、この業界の会社は知的財産権訴訟を利用して競争優位を獲得していることである。知的財産権請求に関する訴訟や他の法的手続きは，正当な理由の有無にかかわらず予測不可能であり，通常高価で時間がかかる.競争相手は私たちの特許や他の知的財産権を侵害するかもしれないし、私たちは第三者の知的財産権侵害、流用、または他の第三者知的財産権侵害のクレームを弁護することを要求されるかもしれない。権利侵害や不正使用に対抗するために、私たちは費用が高く時間がかかるかもしれない侵害請求を要求されるかもしれない。私たちは侵害者と思われるいかなるクレームも、私たちの特許が無効または強制執行できない、あるいは私たちが彼らの知的財産権を侵害していると主張するように、これらの当事者たちに反訴を促す可能性がある。さらに、特許侵害訴訟では、裁判所は、私たちの特許の全部または一部が無効または強制的に実行できないと判断し、その特許の権利要件を狭く解釈するか、または私たちの特許が関連する技術をカバーしないことを理由に、他方の関連技術の使用を阻止することを拒否することができる。任意の訴訟手続きの不利な結果は、私たちの1つまたは複数の特許が無効が宣言されるか、強制的に実行できないか、または狭義に解釈されるリスクに直面する可能性があり、これは、私たちの競争業務の地位、業務の将来性、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

知的財産権の請求に関する訴訟やその他の法的手続が当社に有利に解決されたとしても、当社に多大な費用が発生し、技術および経営陣の通常の責任から気を散らす可能性があります。さらに、知的財産権訴訟に関連して必要な情報開示が多すぎるため、この種の訴訟中に当社の機密情報の一部が開示されることによって侵害されるリスクがあります。また、公聴会、動議、その他の暫定手続の結果や進展が公表され、証券アナリストや投資家がこれらの結果をマイナスのものと認識した場合、当社の普通株価格に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。このような訴訟または手続は、当社の営業損失を実質的に増加させ、開発活動または将来の販売、マーケティングまたは流通活動に使用可能なリソースを減少させる可能性があります。

当社は、かかる訴訟または手続を適切に行うのに十分な財源またはその他の資源を有しない場合があります。当社の競合他社の中には、より大きな財源とより成熟した知的財産ポートフォリオにより、かかる訴訟または手続のコストを当社よりも効果的に負担できる場合があります。したがって、当社の努力にもかかわらず、第三者が当社の知的財産権を侵害、流用、またはその他の方法で侵害したり、異議を唱えることを防止できない場合があります。特許訴訟やその他の手続の開始または継続に起因する不確実性は、市場での競争力に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

当社の商業的成功は、第三者の知的財産権を侵害、流用、またはその他の侵害することなく運営する能力に大きく依存しています。

医療機器業界は、急速な技術変化と、特許やその他の知的財産権に関する実質的な訴訟の対象となります。米国内外の当社の競合他社は、実質的により大きな資源を持ち、特許ポートフォリオおよび競合技術に多額の投資を行っており、当社の製品候補および技術の製造、使用、販売および販売を妨げる、制限またはその他の方法で妨げる特許を申請または取得している可能性があります。

当社の製品候補に関連する分野には、多数の第三者特許が存在しており、当社を含む業界関係者にとって、当社の製品候補および技術に関連するすべての第三者特許権を特定することは困難です。当社が知らない米国または欧州の特許が、当社の競合他社または第三者が保有している可能性があります。これらの特許は、有効で執行可能であることが判明した場合、 Revita を含む当社の製品候補または技術の一部によって侵害されていると主張される可能性があります。当社が認識していない特許があり、特許が発行された場合、 Revita を含む当社の製品候補または技術の一部によって侵害されると主張される可能性があります。また、一部の特許出願は一定期間機密保持されているため、当社の製品候補および技術に関する第三者が特許出願していないことを確信することはできません。

私たちはまた関連する第三者特許や出願を決定できない可能性がある。例えば、特許間の用語差、データベースの不完全さ、および特許権利要件の評価が困難な意味のため、データベース検索が完全ではないので、私たちを含む業界参加者が、私たちの製品候補または技術に関連する可能性のあるすべての第三者特許権を決定することは困難である。私たちは、関連する特許または特許出願を識別することができないか、または潜在的に関心のある係属中の特許出願を識別することができないかもしれないが、そのような特許出願が我々の候補製品または技術に関連する声明を発行する可能性を誤って予測している。さらに、私たちは、現在または未来の候補製品の製造、販売、または使用が発行された1つまたは複数の特許を侵害することを知らないかもしれないし、または第三者特許が無効であるか、強制的に実行されないか、または私たちの活動によって侵害されていないという結論を誤って導出する可能性がある。さらに、開示された保留特許出願は、いくつかの制限された場合に、我々の候補製品および技術をカバーするために、後で修正することができる。特許発行後、特許請求の範囲は、依然として法律解釈、特許における書面開示、および特許の起訴履歴に依存する。特許または保留出願の関連性または範囲の説明は正しくないかもしれませんが、これは私たちの候補製品をマーケティングする能力に悪影響を及ぼすかもしれません。私たちが米国、EU、または他の私たちが関連する任意の特許の満期日の決定は正しくないかもしれないと考えていることは、私たちの候補製品を開発し、マーケティングする能力に悪影響を及ぼすかもしれない。

特許は、現在または将来、最終的に侵害されていることが判明する第三者に発行される可能性があります。第三者は、当社の技術を使用した製品候補を開発することを妨げる有効かつ執行可能な特許または所有権を保有または取得する可能性があります。当社が必要とする技術のライセンスを取得または維持しない場合、当社の事業、財務状況、業績および見通しを著しく損なう可能性があります。さらに、私たちは訴訟の脅威にさらされます。さらに、訴訟を回避または解決するためにライセンス契約を締結するよう求められるか選択する場合があります。

第三者の知的財産権は、私たちの候補製品を商業化する能力に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちは訴訟を提起したり、第三者から許可を得て、候補製品を開発またはマーケティングする必要があるかもしれません。そのような訴訟や許可証は費用が高いかもしれないし、商業的に合理的な条項では得られないかもしれない。

当社は、当社の製品候補、当社の製品候補のコンポーネント、および / または独自の技術が知的財産権を侵害、不正使用、またはその他の方法で侵害していると主張する第三者 （ 非実務主体を含む ） との訴訟またはその他の手続の当事者、または脅迫される場合があります。当社がかかる訴訟または手続の当事者となる可能性のある状況の種類には、以下のものが含まれます。

これらの訴訟や手続は、メリットを問わず、開始、維持、防衛または解決に時間がかかり、費用がかかり、経営陣および技術スタッフの時間と注意をそらす可能性があり、当社の事業に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。そのような請求は、以下の 1 つ以上を行うことを強制することもできます。

医療機器業界の特徴は，特許や他の知的財産権に関する広範な訴訟である。現在の候補製品および将来の候補製品を開発し、それを商業化する場合(承認されれば)競争相手は、我々の製品、候補製品または技術侵害、流用、または他の方法で彼らの知的財産権を侵害すると主張する可能性があり、これは、私たちの商業化の成功を阻害するためのビジネス戦略の一部である。上場企業として、私たちがより高い知名度と市場露出率を得ることに伴い、私たちの候補製品や技術は侵害、流用、あるいは他の第三者知的財産権侵害のクレームのリスクが増加する可能性がある。候補製品または我々の技術に関連する第三者特許または特許出願、例えばRevitaが存在する可能性がある。特許出願は発表するのに数年かかる可能性があるので、第三者が現在処理している特許出願を有する可能性があり、これらの出願は、私たちの製品候補製品が発行された特許を獲得する可能性があります

私たちの技術を侵害するかもしれない、あるいはこのような第三者は私たちの技術によって侵害されたと主張する。知的財産権訴訟の結果は不確定要因の影響を受け，これらの不確定要因は事前に十分に定量化できない。特許のカバー面は裁判所の解釈にかかっており、解釈は常に統一されているわけではない。もし私たちが特許侵害で起訴された場合、勝訴のために、私たちの候補製品、製品、技術、または方法が関連特許の特許主張を侵害していないか、特許主張が無効または実行不可能であるかを証明する必要があり、私たちはそれができないかもしれない。私たちがこれらの訴訟で勝訴しても、私たちは巨額の費用を招く可能性があり、私たちの経営陣と科学者の時間と注意はこれらの訴訟に移されるかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの資源を持っているので、私たちよりも複雑な知的財産訴訟の費用を効果的に受けることができるかもしれない。さらに、知的財産権訴訟は、その結果にかかわらず、負の宣伝を招き、潜在的な顧客に悪影響を与え、候補製品の出荷遅延を招くか、または私たちの候補製品および技術を製造、マーケティング、または他の方法で商業化することを禁止する可能性がある。いかなる訴訟の開始および継続によって生じるいかなる不確実性も、私たちが追加資金を調達する能力に重大な悪影響を及ぼすか、または私たちの業務、経営業績、財務状態、またはキャッシュフローに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

また、当社の製品候補または技術に関連する第三者の知的財産権侵害に関する請求に対して、お客様および販売代理店を補償することがあります。第三者は、お客様または販売代理店に対して侵害請求を主張します。これらの請求は、これらの請求のメリットを問わず、お客様または販売代理店に代わって長期にわたる費用のかかる訴訟を開始または弁護する必要があります。これらの請求のいずれかが成功した場合、当社はお客様、サプライヤーまたはディストリビューターに代わって損害賠償を支払うことを余儀なくされる場合、または使用する製品のライセンスの取得を求められる場合があります。商業的に合理的な条件で必要なすべてのライセンスを取得できない場合、お客様は当社の製品候補の使用を停止することを余儀なくされる場合があります。

さらに、知的財産権訴訟に関連して必要な情報開示が多すぎるため、この種の訴訟中に当社の機密情報の一部が開示されることによって侵害されるリスクがあります。また、公聴会、動議、その他の暫定手続や進展の結果の公表も可能である。証券アナリストや投資家がこれらの結果をマイナスと認識した場合、当社の普通株価格に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。これらの事象の発生は、当社の事業、業績、財務状況、見通しまたはキャッシュフローに重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

特許法の変更は、特許全般の価値を低下させ、既存および将来の製品候補および技術を保護する能力を損なう可能性があります。

特許改革立法は、私たちの特許出願をめぐる起訴および特許の実行または保護をめぐる不確実性とコストを増加させる可能性がある。2011年9月16日、“ライシー·スミス米国発明法”または“ライシー·スミス法案”が法律に署名された。“ライシー·スミス法案”は米国特許法を多くの重大な改正を行った。これらの条項には，特許出願起訴方式に影響を与える条項が含まれており，既存技術を再定義し，特許訴訟に影響を与える可能性がある。米国特許商標局は、米国特許制度を“先発明”制度から“先出願”制度に転換することを含む新たな法規とプログラムを制定して“ライシー·スミス法案”の管理を管理している。“先行出願”制度の下で、他の特許性要件が満たされていると仮定すると、最初に特許出願を提出した発明者は、通常、他の発明者が以前に提出したか否かにかかわらず、1つの発明の特許を取得する権利がある。例えば、米国特許商標局が私たちに特許出願を提出した第三者は、たとえ第三者が発明を行う前に発明をしたとしても、私たちの発明をカバーする特許を付与することができる。これは私たちが発明から特許出願を提出するまでの時間を理解し、勤勉に特許出願を提出することを要求するだろうが、状況は私たちが発明に関する特許出願を迅速に提出することを阻止するかもしれない。Leahy-Smith法案の追加条項は、第三者が特許起訴中に米国特許商標局に以前の技術を提出することを可能にし、米国特許商標局によって管理されたライセンス後審査と当事者間の審査手続きを含む様々なプログラムによって特許有効性を攻撃する追加手続きを規定する。USPTO訴訟における証拠基準は、米国連邦裁判所が特許請求の無効を宣言するために必要な証拠基準よりも低いため、第三者は、USPTO手続きにおいて、USPTOが権利要求を無効とするのに十分な証拠を提供する可能性があり、同じ証拠が最初に地域裁判所訴訟で提出された場合には、権利請求を無効にするのに十分ではない。したがって，第三者は米国特許商標局の手続きを用いて我々の特許主張の無効を宣言しようとする可能性があり，第三者が地域裁判所訴訟で最初に被告として疑問を提起すれば，我々の特許主張は無効ではない.Leahy-Smith法案が我々の業務運営にどのような影響を与えるかは不明である(もしあれば)。Leahy-Smith法案およびその実施は、私たちの特許出願をめぐる起訴および特許の実行または保護をめぐる不確実性およびコストを増加させる可能性があり、それらが発表される場合、これらのすべては、私たちの業務、運営結果、財務状態、またはキャッシュフローに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

さらに、特許改革法が将来可決され、当社の特許および出願の訴追、執行および防衛を取り巻くさらなる不確実性とコストの増加につながる可能性があります。さらに、米国最高裁判所と連邦巡回裁判所控訴裁判所は、米国の特許法の解釈方法を変更しており、今後も変更を加え続ける可能性が高い。同様に、外国の裁判所は、それぞれの管轄区域における特許法の解釈方法を変更しており、今後も変更し続ける可能性が高い。米国および外国の立法機関によって制定される可能性のある特許法の解釈の将来の変更または特許法の変更を予測することはできません。これらの変更は、当社の特許または特許出願、および将来追加の特許保護を得る能力に重大な影響を与える可能性があります。

特許保護の獲得と維持は、政府特許機関が提出した様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要件に適合しない場合、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある。

米国特許商標局および各外国特許庁は，特許出願過程において，いくつかのプログラム，文書，費用支払い，その他の同様の規定を遵守することを要求している。定期維持費，継続費，年会費，各種政府費用は特許有効期間内に政府特許代理機関に支払わなければならない。未来にはまた私たちに発行される可能性のある他の特許に維持費を支払う必要がある。私たちはこれらの費用を支払うようにシステム的に注意して、私たちは外部会社を招いて、私たちまたは私たちの許可者が特許代理機関に私たちの特許と未解決特許出願の年会費を支払うように注意します。場合によっては、不注意は、滞納金を支払うことによって、または規則を適用する他の方法によって救済することができる。しかしながら、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願の放棄または失効をもたらす可能性があり、それにより、関連する管轄区域の特許権の一部または全部が失われる可能性がある。この場合、私たちの競争相手は市場に参入する可能性があり、このような状況は私たちの業務、経営業績、財務状況、将来性、またはキャッシュフローに重大な悪影響を及ぼすだろう。

特許条項は、当社の製品候補およびビジネスを適切な期間効果的に保護するのに十分ではない場合があります。

特許の寿命は限られている。米国では、実用新案特許の自然失効時間は、通常、その最初の有効な非臨時出願日から20年後である。様々な延期がある可能性があるが、特許の期限とその提供の保護は限られている。私たちの製品候補、ノウハウ、およびその用途をカバーする特許を取得しても、特許が満期になると、競争に直面する可能性があり、ビジネスの将来性を損なう可能性があります。さらに、米国で特許を発行する際には、“米国特許商標法”によるいくつかの遅延に基づいて特許の有効期限を延長することができるが、特許出願人が特許訴訟中にもたらすいくつかの遅延によれば、このような延長は、低減またはキャンセルすることができる。新製品の開発、テスト、監督審査に要する時間を考慮すると、このような製品を保護する特許は、このような製品の商業化の前または直後に満期になる可能性がある。もし私たちが私たちの製品、ノウハウ、およびその用途を保護するのに十分な特許条項がなければ、私たちの業務は深刻な損害を受けるだろう。私たちの特許が満期になるにつれて、私たちの特許保護範囲は縮小され、これは私たちの特許の組み合わせが提供する任意の競争優位性を減少または除去することができるだろう。したがって、私たちが減少した特許の組み合わせは、他の会社が私たちと類似または同じ製品を商業化することを排除するのに十分な権利を提供してくれないかもしれない。

もし私たちの商標と商号が十分に保護されていなければ、私たちは興味のある市場で知名度を作ることができないかもしれません。私たちの業務は悪影響を受けるかもしれません。

私たちは商標と商号によって私たちの製品と技術を競争相手の製品と区別します。私たちの登録または未登録商標または商号は、疑問、反対、侵害、回避、または汎用商標として発表されるか、または他の商標が侵害されたと認定される可能性がある。私たちはこれらの商標や商品名に対する私たちの権利を保護できないかもしれませんが、私たちは関心のある市場における潜在的なパートナーや顧客の間でこれらの商標と商品名に依存しています。時々、競争相手は私たちと似たような商品名や商標を採用して、ブランド表示を確立する能力を阻害し、市場の混乱を招く可能性があります。さらに、他の登録商標または商標の所有者は、我々の登録または未登録商標または商号の変異体を含む商標または商標侵害クレームのような商号または商標侵害クレームを提出することができる。商標または商号訴訟における不利な決定は、私たちを損害させる可能性があり、侵害ブランドを再設計または再命名する必要がある可能性があり、これは高価で時間がかかる可能性がある。長期的には、私たちの商標や商号に基づいて名称を確立することができなければ、効果的に競争できない可能性があり、私たちの業務は悪影響を受ける可能性があります。さらに、私たちの製品が成熟するにつれて、私たちはますます私たちの商標に依存して競争相手と区別することになります。したがって、第三者が私たちの権利を侵害、登録、または使用したり、希釈したり、他の方法で私たちの商標権を侵害したり、不正な競争、誹謗、または他の私たちの権利を侵害する行為を阻止できない場合、私たちの業務は大きな悪影響を受ける可能性があります。私たちは私たちの商標と商品名を流通業者のような第三者に許可するかもしれない。このような許可協定は指導原則を提供するかもしれませんが

当社の商標および商号の使用方法について、これらの契約の違反または当社のライセンシーによる当社の商標および商号の悪用は、当社の商標および商号に関連する当社の権利を危険にさらしたり、好意を減少させる可能性があります。商標および商名に関連する所有権を執行または保護するための当社の努力は、効果がなく、多額のコストおよび資源の転用をもたらし、当社の財務状況または営業結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

当社が営業秘密およびその他の所有情報の機密性を保護できない場合、当社の事業および競争上の地位が損なわれる可能性があります。

特許保護に加えて、私たちは、私たちの競争地位を発展させ、維持するために、商業秘密や技術的ノウハウを含む機密の独自の情報に依存している。しかしながら、商業秘密および他の固有情報を保護することは困難である可能性があり、一部の裁判所は商業秘密および固有情報をあまり望んでいないか、または保護したくない。私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、サプライヤー、協力者、他の人と私たちとの関係の開始時に彼らと秘密協定を締結することによって、私たちの機密固有情報の保護を求めています。これらの合意は、個人と私たちとの関係過程において、個人によって開発された、または私たちによって個人に開示されたすべての機密情報を秘密にしなければならないことを要求する。従業員、ビジネスコンサルタント、そして私たちの人事政策との合意はまた、個人が私たちにサービスを提供する過程で構想されたどの発明も私たちの独自の財産になると規定しています。しかし、私たちはすべての場合にこれらの合意を獲得しないかもしれないし、知的財産権の譲渡は自動的に実行されないかもしれないし、私たちとこれらの合意を持っている個人は彼らの条項を守らないかもしれないし、私たちの知らない第三者に予め存在したり、競争したりする義務があるかもしれない。したがって、そのようなプロトコルにもかかわらず、そのような発明は第三者に譲渡される可能性がある。私たちの知的財産権の無許可使用と開示を規制することは困難であり、私たちは私たちの知的財産権を保護するために私たちが取った手順が有効かどうかも分からない。私たちの商業秘密または独自の情報を不正に使用または開示する場合、これらの合意を取得しても、特に私たちの商業秘密または他の機密情報を提供することができない可能性がある。私たちの従業員、コンサルタント、または請負業者が、私たちのために働いているときに第三者が所有する技術またはノウハウを使用する場合、関連する発明の権利について、私たちと第三者との間で議論が生じる可能性があります。知的財産権の権利を私たちに譲渡する義務がない個人が知的財産権の発明者である場合、私たちは、その個人、第三者、またはその個人の譲受人からその知的財産権の譲渡または許可を得る必要があるかもしれない。このような譲渡または許可は、商業的に合理的な条項または全く得られない可能性があり、譲渡によってこのような知的財産権を得ることができるかもしれない権利は、私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの固有の情報を無許可に使用したり開示したりする場合、十分な救済措置がない可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。私たちと私たちの請負業者とパートナーは、特定の国で業務を展開しており、これらの国は、個人的な側面または国際行為者、国家行為者に関連しているか、またはそれによって制御されている行為者の直接的または間接的な侵入を含むため、技術、データ、および知的財産権を盗む高いリスクに直面している。私たちのビジネス秘密を漏らすことは、私たちの競争地位を損ない、私たちの業務、財務状況、経営結果に実質的な損害を与える可能性があります。さらに、他の会社は、同じまたは同様の技術を独立して開発するか、または他の方法で当社の非特許技術を取得する可能性があり、この場合、これらの当事者にいかなる商業秘密権利も主張することはできません。私たちの独占権の範囲を実行して決定することは、高価で時間のかかる訴訟を必要とする可能性があり、商業秘密保護を維持できなければ、私たちの競争業務の地位に悪影響を及ぼす可能性がある。また、他の人は、私たちのビジネス秘密および独自の情報を独立して発見または開発することができ、私たち自身のビジネス秘密の存在は、このような独立した発見から私たちを保護することができない。

また、当社の施設の物理的セキュリティおよび情報技術システムの物理的および電子的セキュリティを維持することにより、データおよびその他の機密情報の完全性と機密性を維持するよう努めます。当社は、これらの個人、組織、システム、契約またはセキュリティ対策に違反する可能性がありますが、機密情報の開示または不正流用を検出し、当事者が機密情報を不正に開示または不正流用したとの主張を執行することは困難で高価で時間がかかり、結果は予測不可能です。さらに、違反に対する適切な救済措置が得られない場合があります。

私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、またはコンサルタントが、彼らの現在または前任雇用主たちのいわゆる商業機密を誤って使用または開示したと主張するか、または私たち自身の知的財産権を持っていると主張するかもしれない。

また、当社の競合他社または潜在的な競合他社を含む研究機関および / または他の医療機器企業に以前または同時雇用またはコンサルティングサービスを提供していた従業員、コンサルタントまたはアドバイザーなどの個人を雇用する場合があります。従業員、コンサルタント、アドバイザーの

もし私たちが他人の知的財産権、独自の情報、技術的ノウハウ、または商業秘密を使用して私たちのために働いていない場合、私たちは、これらの従業員、コンサルタントまたはコンサルタント、または私たちが、以前または同時に雇用主の商業秘密または他の固有情報を使用または漏洩したこと、またはこれらの従業員、コンサルタントまたはコンサルタントの発明を保護するために提出した特許およびアプリケーション、さらには、私たちの1つまたは複数の候補製品または技術に関連する特許およびアプリケーションは、彼らが以前または同時に雇用主が合法的に所有していたものであると告発される可能性がある。さらに、私たちは、私たちが自分の知的財産権の所有権と見なしている権利に疑問を提起する第三者のクレームを受けるかもしれません。これらのクレームは、私たちの従業員、コンサルタント、またはコンサルタントが、発明を別の雇用主、前の雇用主、または別の人または実体に譲渡する義務に違反していることに基づいています。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。これらのクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な人員や知的財産権を失う可能性がある。このような技術や機能を統合できないことは、私たちの業務に実質的な悪影響を与え、私たちの候補製品の商業化に成功することを阻止するかもしれません。さらに、このような訴訟またはその脅威は、私たちが従業員を雇用するか、または独立請負業者と契約を締結する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。キーパーソンや彼らの作業製品の流出は、候補製品を商業化する能力を阻害または阻止する可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、および財務状況に悪影響を及ぼすだろう。

知的財産に対するライセンスを締結する場合があります。当社がライセンスされた知的財産権の権利を失う場合、承認された場合、当該ライセンスされた知的財産権に依存した製品候補の開発または商用化を継続することができない場合があります。

当社は、将来、当社の事業にとって重要な重要な知的財産権に対する権利を付与するライセンス契約の当事者となる可能性があります。当社は、かかるライセンス契約により、デリジェンス義務、マイルストーンおよび / またはロイヤルティの支払いを含むがこれらに限定されない様々な義務を当社に課すことを期待しています。当社が本契約に基づく義務を遵守しない場合、または当社が破産の対象となる場合、ライセンスはライセンスを終了する権利を有する場合があります。例えば、重要なライセンスが終了した場合、ライセンス提供者がライセンスの条件を遵守しなかった場合、ライセンスされた特許またはその他の権利が無効または執行不能であることが判明した場合、または当社が許容可能な条件で必要なライセンスを締結することができない場合、当社の事業が損なわれる可能性があります。

第三者から許可を得て、私たちの研究を進めたり、候補製品の商業化を許可したりする必要があるかもしれませんし、第三者特許や他の形態の知的財産権が存在しない保証はありません。そのような許可がなければ、現在の候補製品や未来の製品に対して強制的に実行されるかもしれません。私たちはもしあれば、商業的に合理的な条項でこのような許可証のいずれかを得ることができないかもしれない。第三者知的財産権の許可·買収は競争分野であり、一部の成熟した企業も魅力的または必要と考えられる第三者知的財産権許可または買収戦略をとっている。これらの老舗会社は私たちより競争優位を持っているかもしれません。それらの規模、現金資源及びより強い臨床開発と商業化能力のためです。しかも、私たちを競争相手と思っている会社は私たちに権利を譲渡したり許可したりしたくないかもしれない。我々が許可を得ることができても，非排他的である可能性があり，我々の競争相手が我々に許可された同じ技術にアクセスできるようにする.この場合、私たちは代替技術を開発または許可するために多くの時間と資源を必要とするかもしれない。もし私たちがそれができなければ、私たちは影響を受けた候補製品を開発したり商業化することができないかもしれません。これは私たちの業務に実質的な損害を与えるかもしれません。このような知的財産権を持つ第三者は、私たちの販売禁止を求めることができます。あるいは私たちの販売については、印税や他の形態の賠償を支払う義務があります。

また、学術機関との書面による合意に基づき、前臨床研究 · 開発を加速するために学術機関と協力することがあります。これらの機関は、共同作業の結果生じる技術に関する機関の権利のいずれかのライセンスを交渉するオプションを当社に提供する場合があります。このようなオプションにかかわらず、指定された期間内または当社が受け入れられる条件の下でライセンスを交渉できない場合があります。そうすることができない場合、教育機関は知的財産権を他者に提供し、プログラムを追求する能力を妨げる可能性があります。必要な第三者の知的財産権の取得や既存の知的財産権の維持ができない場合、当該プログラムの開発を断念しなければならず、事業 · 財務状況が悪化する可能性があります。

当社は、当社が第三者からライセンス供与した医薬品候補をカバーする特許および特許出願の準備、出願、起訴、維持、執行、および防衛を管理する権利を有しません。ライセンス提供者の侵害手続や防御活動が、当社が自ら行う場合よりも活発でない場合がある場合があります。したがって、これらの特許および特許出願が作成、出願、起訴、維持、執行され、

事業の最善の利益と整合的な方法で擁護しました当社のライセンス提供者がそのような特許を起訴、維持、執行および防衛しない場合、またはそれらの特許または特許出願に対する権利を失う場合、当社がライセンスした権利が減少または排除され、そのようなライセンス権の対象となる当社の医薬品を開発および商業化する当社の権利が悪影響を受ける可能性があります。

知的財産権のライセンスには、複雑な法的、ビジネス的、科学的問題があります。ライセンス契約の対象となる知的財産に関して、当社と当社のライセンシーとの間で紛争が発生する場合があります。

さらに、ライセンスプロトコルはしばしば複雑であり、このようなプロトコルのいくつかの条項は、様々な解釈の影響を受ける可能性がある。起こりうる任意の契約解釈の相違の解決は、関連する知的財産権または技術に対する私たちの権利と考えられる範囲を縮小したり、ライセンシーが私たちの知的財産権および技術に対する権利であると考えられる範囲を拡大したり、関連合意に従って私たちが負担していると考えられる財務的または他の義務を増加させたりすることができ、いずれも私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。もし知的財産権紛争が私たちが将来受け入れ可能な条項で任意の許可手配を維持する能力を損なう場合、私たちは影響を受けた候補製品の開発に成功し、商業化することができないかもしれない。さらに、私たちが将来第三者と達成するいくつかの合意は、私たちがいくつかの取引を達成する能力を制限または延期するかもしれないし、これらの取引の価値に影響を与えるかもしれないし、あるいは私たちが何らかの活動に従事する能力を制限するかもしれない。例えば、将来的に譲渡または譲渡不可能なライセンス契約を締結したり、譲渡または譲渡を行うことができるライセンス契約を許可者が明確に同意する必要がある場合があります。

多くの要素が私たちの知的財産権によって提供される任意の潜在的な競争優位性を制限するかもしれない。

当社の知的財産権が提供する将来の保護の程度は、知的財産権には制限があり、当社の事業を適切に保護したり、競合他社または潜在的な競合他社に対する参入障壁を提供したり、競争優位性を維持したりしない可能性があるため不確実です。さらに、 Revita のような製品候補または当社の技術の実践をカバーする第三者が知的財産権を有している場合、当社は知的財産権から価値を十分に行使または抽出できない場合があります。以下を保証できません。

このような事件が発生した場合、私たちの業務と運営結果を深刻に損なう可能性がある。

従業員問題に関するリスクと成長管理

販売またはマーケティング能力を確立することができない場合、または当社の候補製品を販売またはマーケティングするために第三者と合意できない場合、規制部門によって承認された候補製品の販売またはマーケティングに成功することができない可能性があります。

私たちは今のところありませんし、マーケティングや販売チームも一度もありません。任意の候補製品を商業化するためには、承認された場合、マーケティング、販売、流通、管理、および他の非技術的能力を確立し、または第三者と合意し、私たちの候補製品の販売またはマーケティングを許可される可能性のある各地域でこれらのサービスを実行しなければならない。私たちはこのような必要な任務を成功的に達成できないかもしれない。

技術的な専門性と流通能力を持つ内部販売やマーケティングチームを構築して、私たちの候補製品を商業化するのは高価で時間がかかり、私たちの幹部が大量の精力を投入して管理する必要がある。もし私たちが第三者と合意しなければ、私たちに代わってこのようなサービスを提供し、私たちの内部販売、マーケティング、流通能力の開発におけるいかなる失敗や遅延も、私たちが承認または認証を受けた任意の候補製品の商業化に悪影響を及ぼす可能性がある。あるいは、世界的または地域ごとに、直接販売チームおよび構築された流通システムを有する第三者と協力して、私たち自身の販売チームおよび流通システムを強化するか、または私たち自身の販売チームおよび流通システムの代わりに、提案された協力について提案された第三者と交渉して手配することを要求される。もし私たちが必要な時に受け入れ可能な条項やそのような計画を根本的に達成できない場合、私たちは規制部門の承認や認証を受けた候補製品を商業化することに成功できないかもしれません。またはそのような商業化は遅延や制限に遭遇する可能性があります。もし私たちが私たちが承認した候補製品を商業化することに成功できなければ、私たち自身も1つ以上の第三者と協力することで、私たちの未来の製品収入は影響を受け、私たちは重大な追加損失を受けるかもしれない。

私たちの成功は私たちが高い技能幹部と従業員を引き付ける能力に大きく依存している。

成功するために、私たちは合格した臨床、科学、技術と管理者を募集、維持、管理と激励しなければならないが、私たちは経験豊富な人員に対する激しい競争に直面している。私たちは私たちの経営陣の主要な会員たちと科学と医療者たちに強く依存している。特に、私たちはHarith Rajagopalan万博士、私たちの最高経営責任者ジェイ·D·カプラン、私たちの社長兼CEO、そして私たちの最高財務責任者リサ·A·ダビッドソンの管理と業務の専門知識に高く依存しています。彼らは私たちが勝手に採用した人です。適格者、特に経営陣の人員を誘致·維持することに成功しなければ、業務計画を実行する能力に悪影響を与え、経営成果を損なう可能性がある。特に、適切な後継者を速やかに募集できなければ、執行幹事を1人以上失うことは私たちに不利になる可能性がある。医療機器と製薬業界の合格人材に対する競争は非常に激しいため、私たちは未来の業務成功に必要な合格人材を引き続き誘致し、維持することができないかもしれない。私たちは将来的に経験者を私たちの会社に引き付けることが困難かもしれませんし、私たちの従業員を募集して維持するために多くの財政資源が必要かもしれません。

当社が有能な人材を求めて競争している他の医療機器および製薬会社の多くは、当社よりも多くの財務およびその他のリソース、異なるリスクプロファイル、業界での長い歴史を持っています。また、より多様な機会とキャリアアップの見通しも提供します。これらの特徴のいくつかは、私たちが提供するものよりも質の高い候補者にとって魅力的です。優秀な人材を引き付け、維持し続けることができなければ、製品候補を発見、開発、商業化できる速度と成功率は制限され、事業を成功させる可能性は損なわれます。

私たちの計画と戦略を成功的に実施するためには、私たちの組織の規模を拡大する必要があり、私たちはこのような成長を管理する上で困難に直面するかもしれない。

2024 年 3 月 15 日現在、研究開発に従事する 84 人の正社員を含む 102 人の正社員があります。当社の開発 · 商業化計画 · 戦略を成功裏に実施するため、また上場企業として運営されているため、経営、オペレーション、セールス、マーケティング、財務などの要員を増員することが期待されます。今後の成長は、以下を含む経営陣に重要な追加責任を課すでしょう。

当社の将来の財務業績と、 Revita およびその他の製品候補の開発および承認された場合の商業化を成功させる能力は、将来の成長を効果的に管理する当社の能力に一部依存します。また、当社の経営陣は、これらの成長活動の管理に相当な時間を費やすために、日々の活動から不釣り合いな注意をそらす必要があります。

現在、予測可能な未来に、私たちは臨床開発と製造の重要な側面を含むいくつかの独立した組織、コンサルタント、コンサルタントに大きく依存していくつかのサービスを提供する。必要な時に、独立した組織、コンサルタント、コンサルタントのサービスが適時に提供されるか、あるいは合格した代替者を見つけることができるということを保証することはできません。さらに、私たちのアウトソーシング活動を効率的に管理できない場合、または第三者サービスプロバイダが提供するサービスの品質または正確性が何らかの理由で影響を受ける場合、私たちの臨床研究は延長、延期、または終了する可能性があり、現在または将来の候補製品のマーケティング承認を得ることができないか、または他の方法で私たちの業務を推進することができないかもしれません。私たちは私たちの既存の第三者サービスプロバイダを管理したり、経済的に合理的な条項で他の適任な外部請負業者やコンサルタントを見つけることができるか、あるいは全くできないということを保証することはできません。

新規従業員の採用や第三者のサービスプロバイダーの雇用によって効果的に組織を拡大できない場合、さらなる発展に必要なタスクを正常に実施できない可能性があります。

Revita およびその他の現在または将来の製品候補を商用化し、したがって研究、開発および商用化目標を達成できない可能性があります。

私たちの普通株式所有権に関連するリスク

私たちの株価は変動するかもしれません。あなたはあなたの投資の全部または一部を失うかもしれません。

当社の普通株式の取引価格は、当社が制御できない様々な要因に応じて、非常に変動し、幅広く変動する場合があります。株式市場全般、特に製薬 · バイオテクノロジー企業は、しばしばこれらの企業の業績と無関係または不釣り合いな極端な価格や数量の変動を経験してきました。他の製薬 · バイオテクノロジー企業の普通株の取引価格も、 COVID—19 のパンデミックの結果、非常にボラティリティがあります。

実際の業績にかかわらず、幅広い市場や業界要因が普通株式の市場価格に悪影響を及ぼす可能性があります。この第 1 部で議論された要因に加えて。項目 1 A 。リスク要因およびフォーム 10—k のこの年次報告書の他の箇所では、これらの要因には以下のものが含まれます。

上記のいずれかのリスクまたは本第 1 部に記載されているものを含むその他の幅広いリスクの実現。項目 1 A 。リスク要因は、当社普通株式の市場価格に劇的かつ悪影響を及ぼす可能性があります。

もし証券や業界アナリストが私たち、私たちの業務、または私たちの市場に関する研究または報告を発表しない場合、または彼らが私たち、私たちの業務または私たちの市場に関する不利または誤った研究または報告を発表した場合、私たちの株価および取引量は低下する可能性がある。

当社の普通株式の取引市場は、証券または業界アナリストが当社、当社の事業または市場について公表する調査やレポートの影響を受けます。当社、当社のビジネスモデル、知的財産、当社の株価パフォーマンスまたは市場について、当社をカバーするアナリストのいずれかが不利または誤解を招く調査またはレポートを発行した場合、または当社の業績がアナリストの期待を満たさない場合、当社の株価が下落する可能性があります。これらのアナリストの 1 人以上が当社に関する取材を停止したり、定期的なレポートを公表しなかった場合、金融市場での可視性が失われ、株価や取引量が低下する可能性があります。

私たちの主要株主と経営陣は私たちのかなりの割合の株を持っており、株主の承認が待たれる事項に大きな制御を加えることができるだろう。

2024年3月15日現在、私たちの役員、取締役、5%以上の株式保有者と、それぞれの関連会社実益は、私たちの約56%の議決権付き株を持っています。したがって、このような株主たちはこのような所有権地位を通じて私たちに影響を与えることができる。この株主たちは株主の承認を必要とするすべての事項を決定することができるかもしれない。例えば、これらの株主は、取締役選挙を制御し、私たちの組織文書を修正したり、任意の合併、資産の売却、または他の重大な会社取引を承認することができます。これは、私たちの株主の一つとして、あなたの最適な利益に合致すると思うかもしれませんので、私たちの普通株に対する能動的な買収提案や要約を阻止または阻止することができます。このような株主の利益は常にあなたの利益や他の株主の利益と一致しているわけではないかもしれません。彼らの行動は彼らの最適な利益を促進するかもしれません。必ずしも他の株主の利益ではなく、彼らの普通株のためのプレミアムを求め、私たちの普通株の現行の市場価格に影響を与える可能性があります。

公開市場で私たちの大量の普通株を売ることは私たちの株価を下落させるかもしれない。

普通株を大量に売却したり、これらの売却が発生する可能性があると考えられるため、私たちの普通株価格は低下する可能性があります。これらの売却、あるいはこれらの売却が起こりうる可能性は、将来的に私たちが適切だと思う時間と価格で株式証券を売却することをより困難にする可能性もある。

2024年3月15日まで、私たちは47，878，269株の普通株流通株を持っています。我々の初公募株で販売されているすべての普通株は自由に取引することができ、制限されることなく、証券法第144条に定義されている我々の“関連会社”が保有していない限り、改正された1933年証券法または証券法に基づいてさらに登録することができる。残りの40，444，937株は、私たちが発行した普通株の約84%を占めています。証券法条項、私たちのいくつかの株主が私たちと締結した市場対峙協定、または私たちの株主と引受業者が私たちのIPOについて締結したロック協定のため、現在禁止されているか、または他の方法で制限されています。しかしながら、適用される証券法の制限により、これらの株式は、我々のIPO日後181日後に公開市場で販売を開始することができる。当社はすでに証券法に基づいて表S-8で登録声明を提出し、当社の株式激励計画下の株式購入、RSU及び株式承認証の行使により発行された株式、又は当該等の計画に基づいて与えられた将来の奨励により発行された株式を登録している。したがって、帰属別表、市場対峙プロトコル及び/又はロックプロトコルの条文が許可された範囲内で、S-8表の登録声明に基づいて登録された株式は、共同経営会社に属する場合は、規則第144条に規定する数量、販売方法及びその他の制限によって制限されることが公開市場で販売されることができる。

2024 年 2 月の株式公開完了に伴い、 2024 年 3 月 15 日時点の発行済株式の約 80% に相当する約 38，51 8，563 株の普通株式の保有者は、一定の条件を条件として権利を有します。当社が提出する登記書に自社の株式の売却に関する登記書を提出するよう要求したり、自社の株式を含めるように要求したりすること私たちや他の株主のために当社は、登録権保有者に対する株式の募集及び販売を登録すると、上記の IPO ロックアップ契約を条件として、発行時に公的市場において株式を販売することができます。

また、将来的には、資金調達、買収、従業員配置等に関連して、普通株式その他の普通株式に転換可能な株式 · 債務証券の追加発行を行う場合があります。そのようなもの

発行により既存株主が大幅に希釈され、普通株式価格が下落する可能性があります。

当社は現在、当社普通株式の配当を支払う予定はありません。したがって、お客様の投資収益を達成する能力は、当社普通株式の価値の上昇に依存します。

株式証券の現金配当を宣言 · 支払ったことはありません。当社は、事業の発展、運営、拡大のために将来の収益を保持すると予想しており、当面の現金配当の申告または支払いは予想していません。したがって、株主へのリターンは、当社普通株式の価値の上昇に限定されますが、これは不確実です。さらに、当社は配当を支払う能力を制限する負の契約を含む信用契約の当事者です。詳細は、パート II を参照。項目 7 。経営陣による財務状況と経営実績の検討 · 分析 — 流動性 · 資本資源

当社の設立証明書および細則およびデラウェア州の法律の規定は、当社の会社の支配権の変更または経営陣の変更を妨げる、遅延または防止し、したがって、当社の普通株式の市場価格を下げる可能性があります。

当社の定款及び定款には、当社の株主が有利と認める会社の経営陣の変更を阻害、遅延、または防止することにより、当社の普通株式の市場価格を下げる可能性のある規定が含まれています。これらの条項は、とりわけ ：

さらに、デラウェア州一般法人法第 203 条、すなわち DGCL は、デラウェア州の公有企業が利害株主 （ 一般的には、その関連会社とともに当社の議決権株式の 15% を所有しているか、または過去 3 年間に保有している人 ） との事業合併を行うことを禁止しています。所定の方法により事業合併が承認された場合を除き、当該者が利害関係者となった取引の日から 3 年間。

私たちの会社の登録証明書、定款、あるいはデラウェア州法律の遅延または制御権の変更を阻止する条項は、私たちの株主が彼らが持っている私たちの株式の株式からプレミアムを得る機会を制限する可能性があり、また一部の投資家が私たちの普通株に支払いたい価格に影響を与える可能性があります。

当社の会社登録証明書の改訂及び再記載の法律規定を改正し、再記載することにより、私たちと株主との間のいくつかの紛争は、デラウェア州衡平裁判所に独占法廷があり、これは、私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または従業員との紛争において有利な司法裁判所を得ることを制限することができる。

私たちが改訂して再説明した会社登録証明書および改正および再記載された定款規定は、デラウェア州衡平裁判所(または、衡平裁判所に管轄権がない場合、デラウェア州連邦地域裁判所またはデラウェア州の他の州裁判所)は、私たちを代表して提起された任意の派生訴訟または訴訟、受託責任違反を主張する任意の訴訟、DGCLによる私たちに対するクレームの任意の訴訟、私たちの改訂および再記載された会社登録証明書または私たちの改正および再記載の付例、または私たちの内部事務原則によって管轄されているクレームに対する任意の訴訟の独占的フォーラムである。しかし、専属裁判所の規定は、取引法に規定されている任意の責任または義務または連邦裁判所が排他的管轄権を有する任意の他のクレームを強制的に執行するための訴訟には適用されず、さらに、デラウェア州衡平裁判所が商標管轄権の欠如によって任意のこのような訴訟を却下する場合にのみ、このような訴訟はデラウェア州の別の州または連邦裁判所に提起することができると規定している。私たちが改正して再記載した会社登録証明書および改正および再記述の定款はまた、アメリカ合衆国連邦地域裁判所は、証券法に基づいて提出された任意の被告に対する1つまたは複数の訴訟因に起因する任意のクレームを解決するための独占的フォーラムとなることを規定している。当該等の規定は、吾等、吾等の上級職員及び役員、従業員及び代理人を、引受業者及び任意の他の準備又は認証本募集規約の任意の部分の専門家又は実体に恩恵を受け、当該等の規定を実行することを目的としている。我々が改正·再述した会社登録証明書または改正·再記載された法律では、取引法に基づいてクレームを主張する株主が適用法律に適合した場合に州または連邦裁判所にそのようなクレームを提起することを阻止する内容は何もない。

私たちは、これらの規定が私たちに利益をもたらすかもしれないと信じている。これらの規定は、総理と裁判官をデラウェア州法律と連邦証券法の適用においてより一致させ、特に会社の紛争解決の経験が豊富で、他の裁判所に比べて、より速いスケジュールで事件を効率的に管理し、多裁判所訴訟の負担から保護するためである。このような裁判所条項の選択は、司法裁判所において、私たちまたは私たちの任意の役員、役員、他の従業員または株主との紛争に有利であると考えられるクレームを提起する能力を制限する可能性があり、これは、連邦証券法およびその規則および条例の遵守を放棄したとみなされないにもかかわらず、このようなクレームに関連する訴訟を阻害するか、またはそのような訴訟が株主にとってコストを高くする可能性がある。また，他社の会社登録証明書の中で類似した場所条項を選択する実行可能性が法的手続きで問われており，裁判所はこれらのタイプの条項が適用されないか実行不可能であると考える可能性がある.デラウェア州裁判所は、このような選択された裁判所条項が事実上有効であることを決定しているが、株主は、専属裁判所条項が指定された場所以外の場所でのクレームを求めることができ、これらの規定がこれらの他の法域の裁判所によって実行されることを保証することはできない。裁判所が、私たちが改正および再記載した会社登録証明書および改正および再記載された法律に含まれる裁判所条項の選択が訴訟で適用または実行できないことを発見した場合、私たちは他の管轄区域でそのような訴訟の解決に関連する追加費用を発生させる可能性があり、これは私たちの業務や財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

一般リスク

当社の情報技術システム、または当社の CRO 、メーカー、その他の請負業者、コンサルタント、協力者または将来の協力者のいずれかの情報技術システムは、セキュリティまたはデータプライバシーの侵害、または当社の所有データまたは機密データ、従業員データまたは個人データへのその他の不正または不適切なアクセス、使用、または破壊に失敗または遭遇し、追加費用、収益損失、重大な負債をもたらす可能性があります。当社のブランドに害を及ぼし、業務に重大な中断を及ぼします。

セキュリティ対策が実施されているにもかかわらず、私たちの情報技術システムおよび私たちの現在および未来の任意のCROおよび他の請負業者、コンサルタント、協力者および第三者サービスプロバイダの情報技術システムは、コンピュータウイルス、ネットワークセキュリティの脅威、不正アクセス、自然災害、テロ、戦争、および電気通信および電気故障の破壊を受けやすい。我々の情報技術システムの規模および複雑さは、このようなシステムが、サービス中断、従業員またはサプライヤーの不注意、または故意の行動によるセキュリティホール、または悪意のある第三者の攻撃を容易にすることを可能にする。このような攻撃の頻度，持続度，複雑さ，強度が増加しており，動機や専門長が広く複雑で組織的な団体や個人によって実施されており，特に分散した作業環境が一般的になるにつれて，会社情報技術システムの脆弱性が増加していると考えられる.このような攻撃は、個人データ、機密情報、知的財産権、または他の敏感な情報に不正にアクセスまたは取得することに加えて、

有害なマルウェアおよび恐喝ソフトウェアの配備を含む可能性があり、このような不正なアクセスまたは取得を達成するために、サービス攻撃の拒否、社会工学、および他の手段を含む様々な方法を使用して、または他の方法でサービスの信頼性に影響を与え、情報の機密性、完全性、および利用可能性を脅かすことができる。多くの他社と同様に、ネットワークセキュリティ行動の企みに遭遇することが多く、将来的にはこのような企みの頻度が増加する可能性がある。データや情報技術の保護に投資しているが，我々の努力がサービス中断やセキュリティホールを防止または迅速に発見する保証はない.サイバー犯罪者が使用する技術は常に変化し，起動前には認識されない可能性があり，外部サービスプロバイダ，組織犯罪分岐機関，テロ組織や敵対する外国政府や機関などの外部団体を含む様々なソースから来ている可能性がある.私たちのデータ保護努力と情報技術への私たちの投資は、私たちのシステムまたは私たちの第三者サービスプロバイダまたはパートナーのシステムの重大な故障、データ漏洩、または破壊を防止する保証はありません。

このような事件が発生し、私たちの運営を中断させたり、健康に関連する情報または他の個人情報を不正に取得またはアクセスさせたりする場合、私たちの薬物発見および開発計画および私たちの業務運営が実質的に妨害される可能性があり、私たちの商業機密の損失によるものであっても、他の同様の中断であっても、我々のビジネス運営が実質的に妨害される可能性がある。連邦、州、および外国政府のいくつかの要求は、会社が特定の個人識別情報に関連する個人にセキュリティホールを通知する義務があることを含み、これらの脆弱性は、私たちまたは私たちのサプライヤー、請負業者、または私たちと戦略的関係にある組織が経験した脆弱性によるものかもしれない。セキュリティホールに関する通知や後続行動は私たちの名声に影響を与える可能性があり、法的費用と救済費用を含む巨額のコストが発生する可能性があります。例えば、完成した或いは未来の臨床研究の臨床研究データの損失は著者らの監督管理の承認或いは認証作業の遅延を招く可能性があり、損失データを回復或いは複製するコストを著しく増加させる。私たちはまた、私たちの候補製品を生産するために第三者に依存しており、彼らのコンピュータシステムに関連する類似のイベントも、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。任意の中断またはセキュリティホールにより、私たちのデータが失われたり、破損したり、機密または独自の情報が適切に開示されない場合、私たちは訴訟や政府調査に直面する可能性があり、私たちの候補製品のさらなる開発と商業化は延期される可能性があり、特定の州、連邦、および/または国際プライバシーおよび/または国際プライバシーおよびセキュリティ法律に違反して巨額の罰金または処罰を受ける可能性があります。

私たちの保険証書は、このような中断、故障、またはセキュリティホールによって生じる私たちの潜在的な損失を補償するのに十分ではないかもしれません。しかも、私たちは未来に経済的に合理的な条項でこのような保険を受けないかもしれないし、根本的にできないかもしれない。さらに、私たちの保険には、私たちに対するすべてのクレームが含まれていない可能性があり、どんな場合でも高い免責額がある可能性があり、訴訟を弁護することは、その是非にかかわらず、費用が高く、経営陣の注意を分散させる可能性がある。

当社の業務は、火災、悪天候、停電、通信障害、テロ活動、将来のパンデミック、その他の当社の制御を超えた事象による中断に対して脆弱であり、事業に害を及ぼす可能性があります。

当施設は、時折厳しい天候が発生する地域に位置しています。当社は、大きな竜巻、洪水、火災、地震、停電、テロ活動、将来のパンデミックその他の災害による事業および財務結果への潜在的な影響について体系的な分析を行っておらず、そのような災害に対する復旧計画もありません。また、事業の中断による実際の損失を補償するのに十分な保険を保有しておらず、事業に害を及ぼす可能性のある損失 · 損害を補償します。これらの事業中断が発生した場合、当社の事業 · 財務状況を深刻に損ない、コスト · 経費を増加させる可能性があります。

私たちは“新興成長型企業”であり、新興成長型企業に適用される報告要件を下げることが投資家に対する私たちの普通株の吸引力を低下させるかどうかを決定することはできません。

当社は、 JOBS 法で定義されている「新興成長企業」です。当社が新興成長企業であり続ける限り、新興成長企業ではない他の公開会社に適用される様々な報告要件の免除を活用する予定です。

これらの免除に頼っているため、投資家が普通株式の魅力を下げるかどうかは予測できません。その結果、一部の投資家が当社の普通株式の魅力が低下すると、当社の普通株式の取引市場が活発ではなくなり、株価がよりボラティリティの高い可能性があります。

当社は、 （1） 当社の年間売上高が 12 億 3500 万ドルを超える会計年度最終日、 （2） 当社が非関連会社が保有する株式証券が少なくとも 7 千万ドルを保有する「大規模加速ファイラー」として認定される日までの間、新興成長企業であり続けます。（ 3 ） 過去 3 年間に 10 億ドル以上の非転換債務証券を発行した日、 （ 4 ） IPO 5 周年後に終了する会計年度最終日。

雇用法案によると、新興成長型企業は、これらの基準が民間企業に適用されるまで、新たな会計基準の採用や改正された会計基準の採用を延期することもできる。私たちは、延長された過渡期を利用して、“雇用法案”に基づいて新たなまたは改正された会計基準を採用し、新興成長型会社とするつもりだ。今回の選挙のため、私たちの財務諸表は上場企業の発効日に該当する会社と比較できない可能性があります。

私たちは“小さな報告会社”であり、より小さい報告会社に適用される情報開示要求が低下し、私たちの普通株の投資家への吸引力を低下させる可能性がある。

私たちは“規模の小さい報告会社”と考えられている。したがって、私たちがまだ規模の小さい報告会社である限り、私たちは、2年間の監査済み財務諸表の提供のみを許可し、任意の必要な監査されていない中期財務諸表を提供することを許可し、それに応じて第II部分を減少させる権利がある。項目7.本年度報告における経営層の財務状況および運営結果の検討および分析は、10-k表および比例的に調整された役員報酬情報である。もし私たちが小さな報告会社になる資格があれば、小さな報告会社の定義の下で収入制限を満たしているので、私たちは“低収入の報告会社”になるだろう。2002年サバンズ-オキシリー法第404条または第404条によれば、低収入の報告会社は、その財務報告書の内部統制の有効性を外部監査する必要はない。このような免除と減少の開示は投資家が私たちの運営結果と財政的見通しを分析するのを難しくするかもしれない。私たちは投資家が私たちがこのような免除に依存する可能性があるために私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見するかどうか予測できない。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株はそれほど活発ではない取引市場がある可能性があり、私たちの株価はもっと変動するかもしれない。

上場企業としての要求は、我々の資源を緊張させ、より多くの訴訟を招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。

上場企業として、私たちは“取引所法案”、“サバンズ-オクスリ法案”、“ドッド·フランクウォール街改革と消費者保護法案”または“ドッド·フランク法案”の報告要求、ナスダックの上場要求、および他の適用される証券規則および法規を守らなければならない。これらの規則と法規を遵守する状況が増加し、これは私たちの法律と財務コンプライアンスコストを増加させ、いくつかの活動をより困難にし、時間やコストを高くし、私たちのシステムと資源に対する需要を増加させるだろう。取引法は、当社の業務および経営結果に関する年次、四半期、および現在の報告書を提出することを要求しています。“サバンズ-オキシリー法”(Sarbanes-Oxley Act)は、私たちに効率的な開示制御と手続きと財務報告に対する内部統制を維持することを要求する。私たちは四半期ごとに内部統制と手続きの変化を開示することを要求された。この基準を達成するために、必要に応じて財務報告の開示制御およびプログラムおよび内部制御を維持し、改善するためには、大量の資源および管理監視が必要となる可能性がある。したがって、経営陣の関心が他の業務に移ってしまう可能性があり、これは私たちの業務や運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。私たちはまたこのような要求を遵守するために追加の従業員を雇用したり、外部コンサルタントを雇う必要があるかもしれないが、これは私たちのコストと支出を増加させるだろう。

また、コーポレートガバナンスや公開情報開示に関する法規制、基準の変更により、公開企業に不確実性が生まれ、法的 · 財務的コンプライアンスコストが増加し、一部の活動に時間がかかっています。これらの法律、規制、基準は、多くの場合、特異性が欠如しているため、異なる解釈の対象となり、その結果、新しいガイダンスが提供されるにつれて実務における適用は時間とともに進化する可能性があります。

規制当局や統治機関ですこれにより、コンプライアンスに関する不確実性が継続し、開示およびガバナンス慣行の見直しが必要となるコストが増加する可能性があります。当社は、進化する法律、規制および基準に準拠するためにリソースを投資する予定ですが、この投資は、一般および管理費用の増加と、収益創出活動からコンプライアンス活動への経営陣の時間と注意の転換をもたらす可能性があります。新しい法律、規制および基準を遵守するための当社の努力が、その適用および慣行に関連する曖昧さにより、規制当局または統治機関が意図した活動と異なる場合、規制当局が当社に対して法的手続を開始し、当社の事業に悪影響を及ぼす可能性があります。

これらの新しい規制は、取締役や上級者責任保険を獲得するコストをより高くする可能性があり、将来的には、低減された保証範囲を受け入れるか、またはより高い保証コストを発生させることが要求される可能性がある。このような要素はまた、私たちが特に私たちの監査委員会と給与委員会に勤めていること、および合格した役員を引き付けて維持することをより難しくするかもしれない。

本フォーム 10—k の年次報告書および上場企業に要求される今後の提出において情報を開示することにより、当社の事業および財務状態がより可視化され、競合他社やその他の第三者による訴訟の脅威または実際の訴訟につながる可能性があると考えています。これらの主張が成功すれば、当社の事業は深刻な被害を受けます。訴訟に至らなかったり、有利に解決されたとしても、これらの解決に必要な時間とリソースは経営陣のリソースを浪費し、事業に重大な害を及ぼす可能性があります。

もし私たちが効果的な財務報告内部統制制度を維持できなければ、私たちは私たちの財務結果を正確に報告したり、不正を防止することができないかもしれない。したがって、株主は私たちの財務や他の公開報告書に自信を失う可能性があり、これは私たちの業務と私たちの普通株の取引価格を損なうだろう。

財務報告に対する効果的な内部統制は、信頼できる財務報告を提供するために必要であり、適切な開示制御や手順とともに詐欺を防止することを目的としている。必要な新しい制御措置や改善された制御措置を実施できなかったり、実行中に遭遇した困難は、私たちの報告義務を履行できない可能性があります。さらに、第404条に基づいて実施される任意のテスト、または私たちの独立公認会計士事務所がその後に行う任意のテストは、財務報告の内部統制における私たちの欠陥を明らかにすることができ、これらの欠陥は、重大な弱点と考えられるか、または私たちの財務諸表を前向きまたは追跡的に変更する必要がある場合があり、またはさらなる関心または改善が必要な他の分野を発見することができる。悪い内部統制はまた、投資家が私たちが報告した財務情報に自信を失う可能性があり、これは私たちの株式の取引価格にマイナス影響を与える可能性がある。

内部統制 · 手続の変更を四半期ごとに開示し、経営陣は毎年その有効性を評価するよう求められます。ただし、当社が小規模な報告会社である限り、当社の独立した登録公認会計事務所は、第 404 条に基づく財務報告に関する内部統制の有効性を証明する必要はありません。財務報告に関する内部統制の有効性に関する独立した評価は、経営陣の評価では見られない問題点を検出することができます。財務報告に関する内部統制の重大な弱点が検出されない場合、財務諸表の改定につながり、是正費用を負担する可能性があります。

私どもの有効税率や納税義務の変化は私どもの経営業績に悪影響を及ぼす可能性があります。

当社は米国で所得税の対象となります。当社の実効税率は、以下のいくつかの要因により悪影響を受ける可能性があります。

いつでも新しい所得税または他の税金法律または法規が公布される可能性があり、これは私たちの業務運営や財務業績に悪影響を及ぼす可能性がある。しかも、既存の税金法律法規は私たちに解釈、修正、または適用されるかもしれない。例えば、税法は米国税法を多くの重大な改正を行った。米国国税局や他の税務機関の将来の税法への指導は私たちに影響を与える可能性があり、税法のいくつかの側面は将来の立法で廃止または改正される可能性がある。例えば、“注目法”と“インフレ低減法”は、税法のいくつかの条項を改正して導入した。会社税率の変化、純営業損失の実現、わが業務に関連する他の繰延税項資産、外国収益の課税、税法下の費用控除、インフレ低減法案または将来の改革立法下の会社最低税額と消費税の変化は、私たちの繰延税金資産の価値に実質的な影響を与え、将来の米国での税金支出を増加させる可能性がある。

当社の製品候補が承認された場合、将来の収益の一部を国際的に生み出すものと予想しており、国際事業に関連する様々なリスクにさらされ、業績に悪影響を及ぼす可能性があります。

今後、当社の収益の一部は、国際市場における製品候補の規制承認を求め、承認された場合には海外事業を展開する予定であり、国際市場からの収益の一部であると考えています。国際ビジネスに従事することは、以下を含む多くの困難とリスクを伴います。

今後、現地通貨価格が相応に変化しない場合、現地通貨から米ドルに換算する将来的な収益に悪影響を及ぼす可能性があります。

国際事業にリソースを費やし、これらのリスクを効果的に管理できなければ、事業、業績、見通しが損なわれます。

新しい税法は私たちの経営業績と財務状況に影響を及ぼすかもしれない。

米国政府は、とりわけ法人所得税率の引き上げや特定の種類の所得に対する最低税または追加税の課税を含む、事業主体の課税に重要な変更を制定することができます。例えば、最近制定されたインフレ削減法では、特定の米国企業に対する最低法人税 15% 、米国企業による特定の株式償還に対する消費税 1% が導入されました。このような変更が施行または実施された場合、現時点では事業への最終的な影響を予測することはできません。

税務機関は、私たちが販売および使用税、付加価値税、または同様の税を徴収するべきか、または将来的に徴収すべきであると断言することができるかもしれないが、どのような評価も、私たちの業務、財務状況、および経営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

販売と使用、付加価値税と類似の税法や税率は司法管轄区域によって大きく異なる。私たちがこのような税金を徴収しないいくつかの管轄区域は、このような税金が適用されていると断言するかもしれないし、これらの管轄区域の存在は私たちに税金を徴収することを要求するのに十分であり、これは納税評価、罰金、利息を招く可能性があり、私たちは未来にこのような税金を徴収することを要求されるかもしれない。このような納税評価、罰金、利息、または将来の要求は、私たちの財務状況と経営業績に悪影響を及ぼす可能性があります。また，2018年6月，最高裁はサウスダコタ州がWayFair，Inc.を訴えた事件で，各州は州外の売手に販売税徴収義務を課すことができ，これらの売手が販売税を徴収する州内に実体が何も存在しなくてもよいと判断した.WayFairの裁決によると、一人で課税州と“実質的なつながり”があれば、国はそこで販売税の徴収義務を負わせることができる。ますます多くの州(WayFair裁決が発表される前と後)に、販売税徴収義務を州外販売者に強要しようとする法律が検討されたり可決されたりしている。最高裁のWayFair判断は、これらの法律の公布と実行の大きな障害を解消し、各州は前の納税年度に州外販売者に発生した販売課税を求める可能性があり、これは私たちに追加の行政負担をもたらす可能性があり、これらの州が競争相手に類似の義務を負わなければ、競争劣勢になり、将来の売上を減少させ、これは私たちの業務、財務状況、運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

項目 10 億。Unresolvエドスタッフコメント。

ない。

項目 1C 。サイブセキュリティー

ネットワークセキュリティリスク管理と戦略

我々は，我々のキーシステムと情報の機密性，完全性，可用性を保護するためのネットワークセキュリティリスク管理計画を策定し実施した.私たちのサイバーセキュリティリスク管理計画にはサイバーセキュリティ事件対応計画が含まれている。

当社は、 National Institute of Standards and Technology Cybersecurity Framework に基づいてプログラムを設計し、評価しています。これは、当社が特定の技術規格、仕様、要件を満たすことを意味するものではなく、当社が事業に関連するサイバーセキュリティリスクを特定、評価、管理するためのガイドラインとして NISt CSF を使用しています。

我々のネットワークセキュリティリスク管理計画は、私たちの全体企業リスク管理計画に統合され、企業リスク管理計画全体に適用される汎用的な方法、報告ルート、管理プロセスを共有し、他の法律、コンプライアンス、戦略、運営、金融リスク分野に適用される。

私たちのネットワークセキュリティリスク管理プログラムは

当社は、当社の事業、事業戦略、事業結果または財務状況を含む、当社の事業に重大な影響を与えたか、または合理的に重大な影響を与える可能性のある既知のサイバーセキュリティ脅威によるリスクを特定していません。

サイバーセキュリティ·ガバナンス

取締役会は、サイバーセキュリティリスクをリスク監督機能の一部として捉え、サイバーセキュリティおよびその他の情報技術リスクの監督を監査委員会に委任しています。監査委員会は、当社のサイバーセキュリティリスク管理プログラムの経営陣の実施を監督します。監査委員会による当社の情報技術システムの整合性およびサイバーセキュリティリスクの監督には、当社の情報技術システム、プロセスおよびデータに対する管理およびセキュリティの妥当性、および当社の情報技術システムに影響を及ぼす障害またはセキュリティ侵害の場合のコンティンジェンシー · プランのレビューと評価が含まれます。

監査委員会は、監査の一環として、重大なサイバーセキュリティインシデントや影響の少ない可能性のあるインシデントを含むサイバーセキュリティリスクに関する経営陣からの報告を受けます。

監査委員会は、サイバーセキュリティに関する活動を含む活動について取締役会全体に報告します。また、経営陣は、サイバーリスクマネジメントに関するブリーフィングを取締役会全体に直接提供することがあります。

上場企業に影響を与えるトピックに関する取締役会の継続教育の一環として、当社のセキュリティオフィサー、社内セキュリティスタッフ、または外部専門家によるサイバーセキュリティトピックに関するプレゼンテーションを含むプログラム。

情報技術ディレクターとセキュリティオフィサーを含む経営陣は、サイバーセキュリティの脅威による重大なリスクを評価し管理する責任を負っています。このチームは、サイバーセキュリティリスク管理プログラム全体の主要な責任を負い、社内サイバーセキュリティ担当者と社外サイバーセキュリティコンサルタントの両方を監督します。当社の経営陣の経験は、エンタープライズソフトウェア開発、エンタープライズインフラストラクチャの設計と構成、ヘルスケアシステムや金融取引システムの統合インフラストラクチャの開発、テクニカルサポートを含むあらゆる側面における 30 年間の専門的な経験を含んでいます。

私たちの管理チームは、内部セキュリティ担当者のプレゼンテーション、政府、公共またはプライベートソース(私たちが招聘した外部コンサルタントを含む)から得られた脅威情報および他の情報、およびIT環境に配備されたセキュリティツールによって生成された警報および報告を含む様々な手段によって、ネットワークセキュリティリスクおよびイベントを予防、検出、緩和および修復する作業を監視する。

項目 2. 。P 型財産だ

当社の本社は、 3 Van de Graaff Drive ， Suite 200 ， Burlington ， Massachusetts ， 018 0 3 にあり、現在、 2034 年 6 月に満了するリース契約に基づき、約 78，000 平方フィートのオフィスおよびラボスペースをリースしています。当社の施設は現在のニーズを満たすのに十分であり、必要に応じて適切な追加スペースが利用可能であると信じています。2024 年 3 月 15 日現在、当社本社に勤務している従業員は 73 人です。

項目 3 。リーガエル論文集。

私たちは実質的な法的手続きの制約を受けないだろう。

プロジェクト4.地雷安全安全に開示する。

適用されません。

パー？パーT II

項目 5 。Registran のための市場t ’ s Common Equity， Related Shareholder Matters， and Issuer Purchases of Equity Securities.

市場情報

2024 年 2 月 2 日より、当社の普通株式はナスダックグローバルマーケットで「 GUTS 」の記号で取引を開始しました。それ以前は、当社の普通株式の公的市場はありませんでした。

所持者

2024 年 3 月 15 日現在、当社の普通株式の登録保有者は約 101 名です。

配当をする

資本金に対する現金配当を宣言 · 支払ったことはありません。当社は、現在、利用可能なすべての資金と将来の収益を、事業の開発、商業化および成長に充当するために保持する予定であり、したがって、当社は、当社の普通株式のいかなる種類の現金配当を宣言または支払うことを見込んでいません。配当の申告および支払に関する将来の決定は、当社の現在および将来の債務を管理する契約の契約上の制限および規約の遵守を条件として、当社の取締役会の裁量によるものとします。このような決定は、当社の事業の見通し、営業結果、財務状況、現金要件および可用性、および取締役会が関連すると認めるその他の要因にも依存します。

最近の未登録有価証券の販売

2023 年 7 月、当社は、 2022 年度転換社債の改正に伴い、本金 2 億 9000 万円を基準とした可変数の普通株式の購入令状を発行しました。2023 年 7 月のワラントの行使価格は、保有者の選択により、 （a） 1 株当たり 17.9927 ドル、 （b） 当社が次の誠実なプライベート · プライベート · エクイティ · ファイナンス · ラウンドで発行する優先株式の最低原発行価格、 （c） 転換手形または類似の転換証券ファイナンスが行われる場合には、当該転換証券によって想定される転換価格です。または （ d ） IPO の場合には、当該 IPO における 1 株当たり公開価格。2023 年 7 月のワラントは、発行から 10 年間の契約期間となります。

2023年9月、私たちは、2023年債券を締結する際に、(I)私たちのFシリーズ優先株、(Ii)当時許可されていた最高級系列優先株、または(Iii)私たちの普通株を購入するために、株式承認証の貸手に引受権証を発行した。2023年9月の引受権証は、数量可変株式に対して直ちに行使することができ、その基礎は、総固定ドル価値420万であり、保有者の選択に応じた使用価格：(A)普通株1株当たり17.9927ドルまたはFシリーズ優先株1株当たり8.3843ドル、(B)2023年9月の権証発行日後に発行された任意のシリーズ優先株の最低元発行価格、(C)2023年9月の権証発行日後に発行された任意の転換可能な債務証券、オプションまたは権証の転換または行使価格である。または(D)私たちの普通株式が初めて会社の約束、引受、または他の方法で大衆に販売された価格。2023年9月の引受権証の契約期間は発行から10年。

前述の証券発行には引受人が関与していません。上記の有価証券は、公募を含まない発行者による取引に関して、証券法第 4 条 （ a ） （ 2 ） に規定する証券法の登録要件の免除およびその下で公布された規則 D に基づいて、当該登録要件の免除が必要とされる範囲において、投資家に発行されました。上記の取引における有価証券の受領者は、認定投資家であり、投資目的のみで有価証券を取得しており、以下に関連して販売することを目的として取得していないことを表明しました。投資のリスクを負担し無期限にわたって有価証券を保有することができ適切な伝説が銘柄に貼付されましたそのような取引で発行された有価証券を表します

(b)ストック · オプション付与、制限付きストック · ユニット付与、オプション行使

2023 年 12 月 31 日期は、 Fractyl Health ， Inc. の下で授与しました。2011 年度インセンティブストックプランの修正 · 改定または 2011 年度プラン（ 「 2011 年計画」 ） （ i ） 当社の従業員、役員、取締役、コンサルタントおよびアドバイザーの特定者に対して、 1 株当たり 9.35 ドルの加重平均行使価格で最大 1，833，574 株の購入オプション （ うち 101，144 株が取り消されました ） 、（ ii ） 当社の役員および取締役に対する 60 4，509 RSU が取り消されたり、満了されたり、その他の方法で没収されたりした。

前述の証券発行には引受人が関与していません。上記段落に記載のストックオプションの発行は、証券法の下で公布された規則 701 によって提供される免除に依存し、または証券法の下で第 4 節 （ a ） （ 2 ） に基づき、公募を含まない発行者による取引に関して、当社の従業員、取締役、コンサルタントおよびアドバイザーとの書面による補償計画または取り決めに従って発行されました。そのような登録の免除が必要であった。すべての受領者は、当社に関する適切な情報を受け取るか、雇用またはその他の関係を通じてそのような情報にアクセスした。

登録有価証券による収益の使用

2024年2月6日，初公募株では，1株15ドルで7，333，333株の普通株を発行·販売し，約770ドルの引受割引と約340ドルの万発売費用を差し引いた毛収入は約11000ドル，純収益は約9，890ドルであった。すべての発行·売却された株式は、米国証券取引委員会が2024年2月1日に発効を発表したS-1表(フレット番号333-276046)(改訂された)の登録説明に従って登録されている。米国銀行証券株式会社、モルガン·スタンレー有限責任会社、Evercore Group L.L.C.が今回のIPOの引受業者代表を務めた。IPOは2024年2月1日に開始され、登録声明に基づいて登録されたすべての証券を売却した後に終了する。当社は、(I)当社の任意の上級者又は取締役又はその連絡先、(Ii)当社の任意の種類の持分証券を10%以上有する任意の者、又は(Iii)当社の任意の連属会社に発売費用を支払うか、又は対処することはない。2024年3月5日、初公募株式引受業者がアメリカ銀行証券株式会社、モルガン·スタンレー社、Evercore Group L.L.C.部分を代表してその選択権を行使し、1株15ドルの発行価格で私たちの追加株式を大衆に購入し、99，999株の私たちの普通株を追加発行·売却し、約150万の追加毛収入と約140ドルの追加純収益をもたらし、約10ドル万の引受割引を差し引いた。

IPO からの純収益は、短期、投資グレード、有息商品、米国国債など、さまざまな資本保全投資に投資されています。当社の IPO からの純収益の予定用途に関する情報は、証券法規則 424 （b） （4） に基づいて 2024 年 2 月 2 日に SEC に提出した最終目論見書「収益の使用」セクションに含まれていますが、当該目論見書に記載されているものから、当社の IPO からの純収益の予定用途に重大な変更はありません。

発行者と関連購入者が株式証券を購入する

ない。

第六項です[予約] 。

項目 7 。経営陣の議論と財務状況と営業成果の分析。

以下、当社の財務状況と経営結果の検討·分析は、当社の連結財務諸表および関連付記、本年度報告書10-k表に含まれる他の部分に含まれる他の情報とともに読まなければなりません。過去のデータに加えて、この議論は、リスク、不確実性、および仮定に関連する現在の予想に基づく当社の業務、経営結果、キャッシュフロー、財務状況、および見通しに関する前向きな陳述を含む。私たちの実際の結果はこのような前向きな陳述とは大きく違うかもしれない。これらの差異をもたらすか、または促進する可能性のある要因は、以下の決定された要因および第1の部分で説明される要因を含むが、これらに限定されない。リスク要因および本年度報告にForm 10−k形式で含まれる“前向き陳述”と題する部分。しかも、私たちの歴史的結果は必ずしも未来のどの時期に予想される可能性のある結果を代表するとは限らない。前向き陳述は、“予想”、“信じる”、“継続”、“可能”、“推定”、“予想”、“予定”、“可能”、“計画”、“予測”、“プロジェクト”、“潜在”、“求める”、“すべき”、“会する”、“会する”などの言葉を用いて識別される。

業務の概要

当社は、 2 型糖尿病や肥満を含む代謝疾患の治療に新しいアプローチを開拓することに焦点を当てた代謝療法企業です。T2D や肥満の臓器レベルの根本原因を標的にし、生涯治療を必要とせずに代謝健康を長期的に維持できるように設計された耐久性疾患修飾療法の開発を目指しています。

当社は 2010 年の設立以来、会社の組織 · 人材配置、事業計画、資本調達、製品候補の取得 · 発見、関連する知的財産権の確保、製品候補の発見 · 研究開発活動に、実質的に全力を注ぎています。Revita DMR システム、または Revita は、欧州で Conformit é Europ éenne 、または CE マークの下で承認されており、 T 2 D の治療のためにドイツの NUb を通じて償還承認を受けています。2023 年上半期には、ドイツのデュッセルドルフの 1 つのセンターで限定的な商業パイロットを開始しました。米国での販売が承認された製品はありません。これまでの事業資金は、可転換優先株式の売却、新規株式公開における普通株式の売却、デットファイナンスによる収益を中心に提供してきました。

創業以来、大きな営業損失を計上してきました。収益性を達成するのに十分な製品収益を生み出す当社の能力は、米国における現在または将来の製品候補の 1 つ以上の開発と商業化の成功に大きく依存します。2023 年 12 月 31 日期と 2022 年 12 月 31 日期の純損失はそれぞれ 7710 万ドルと 4650 万ドルとなりました。2023 年 12 月 31 日現在、累積赤字は 34660 万ドルです。当社は、当面も大きな損失を被り続けると予想しており、次の場合にこれらの損失が大幅に増加すると予想しています。

当社は、臨床開発を成功裏に完了し、 1 つ以上の製品候補の販売承認を取得しない限り、米国での製品販売からの収益を生み出すことを期待していません。現在、製品候補の予想されるマーケティングと流通をサポートするための商業インフラを確立しています。マーケティング承認を受けることを条件として、当社の製品候補の販売、マーケティングおよび流通のために第三者との取り決めを締結する必要があります。したがって、当社の製品候補のマーケティング承認を取得した場合、製品の製造、マーケティング、販売および流通に関連する大幅な追加商品化費用が発生します。

その結果、当社の継続的な事業を支援し、成長戦略を追求するために、大幅な追加資金が必要となります。製品販売から大きな収益を上げられるまで、株式募集、デットファイナンス、他社とのコラボレーション、戦略的提携を組み合わせて事業資金を調達していきます。必要に応じて、有利な条件で追加資金を調達したり、その他の契約や取り決めを締結したりできない場合があります。必要に応じて資本調達や契約締結に失敗した場合、 1 つ以上の製品候補の開発および商業化を大幅に遅らせ、削減または排除するか、潜在的なライセンスまたは買収の追求を遅らせなければなりません。

最新の発展動向

初公募株

当社は、 2024 年 2 月 6 日に株式公開を完了し、普通株式 7，33 3，333 株を 1 株当たり 15.0 0 ドルの公開価格で発行 · 売却し、総利益約 11000 万ドル、純利益約 9890 万ドルとなりました。約 770 万ドルの引受割引と手数料を差し引いた後、約 340 万ドルの提供費用を差し引いた。2024 年 3 月 5 日に、当社は、 1 株当たり 15.00 ドルの公募価格で当社から追加株式を購入する引受人オプションの一部行使により、当社から追加株式 99，999 株を発行し、引受割引および手数料約 1 万ドルを差し引いた後、約 140 万ドルの追加純利益をもたらしました。

連結業績の構成要素

収益

私たちはドイツでRevitaの販売とレンタルから収入を得て、この薬はヨーロッパでCE標識の承認を得て、ドイツNUBを通じてT 2 D治療の精算許可を得た。これまで、2023年第1四半期のRevita限られたビジネスモデルが発売されて以来、私たちがドイツで生み出した収入は取るに足らない。アメリカでは、私たちが臨床開発を成功させ、私たちの1つ以上の候補製品のマーケティング承認を得なければ、私たちは何の収入も生じません。もし私たちが候補製品の開発に成功し、規制部門の承認または第三者との協力または許可協定を得た場合、私たちは将来的に製品販売または第三者と締結する可能性のある協力または許可協定の支払いまたは両方の任意の組み合わせによって収入を得ることができる。私たちは私たちがいつ、いつ、あるいはどの程度私たちの候補製品から収入を得るか予測できない。私たちのどんな候補製品もアメリカで規制部門の承認を得られないかもしれない。

販売原価

現在、マサチューセッツ州バーリントンにある本社の製造スペースで、 Revita の最終組立とテストを管理しています。当社は、使い捨てデバイスおよびコンソールの特定の主要部品の製造について、サードパーティメーカーと契約しています。販売品の原価は、主に材料費、直接労働費、製造間接費で構成されています。

運営費

研究と開発費

研究開発費は、主に、研究開発業務に従事する従業員に対する給与、ボーナス、フリンジ給付、株式報酬費用を含むその他の報酬関連費用を含む人事関連費用で構成されています。研究開発費用には、 Revitalize—1 試験に関連するプロジェクトマネジメントおよびその他のサービスを提供する臨床研究組織 （ CRO ） に関連する費用、製品候補エンジニアリング、品質保証および規制承認に関連する第三者のコンサルタントおよび請負業者に支払われる外部サービス料など、進行中の臨床試験の実施費用も含まれます。臨床試験に使用される製品候補の契約製造および Rejuva 遺伝子治療プラットフォームに関連する研究費用。

研究開発費用は発生したまま支出します。研究開発活動に使用するために将来受領する商品 · サービスに対して行う返金不可の前払いは、当該商品の納入 · サービス提供に伴い、または当該商品の納入 · サービス提供が期待されなくなった場合に支出される前払い費用その他の長期資産として計上されます。

当社の研究開発費用のかなりの部分は、外部費用であり続けています。当社は、製品エンジニアリング、サブアセンブリコンポーネントの製造および製造プロセス開発、臨床試験、前臨床試験およびその他の研究活動に関連して、当社の CRO 、前臨床試験ベンダーおよびその他の第三者に支払われる手数料などのこれらの外部コストをプログラムごとに追跡しています。また、開発中の複数のプログラム間で共有されている研究開発のために、人材やインフラリソースの一部を使用しており、プログラムごとに追跡されていません。研究開発費は、プログラム別に計上された直接プログラム別費用、間接費用、人件関連費用を含めて、次の表に示しています。

今後、研究開発費は大幅に増加すると予想しています。

販売、一般、行政費用

営業経費、一般経費、管理経費は、主に、役員、財務、法務、その他の管理機能、並びに市場アクセス関連活動に関与する商業機能に関与する当社の要員および外部請負業者の給与、ボーナス、フリンジ給付および株式報酬費用を含むその他の報酬関連費用を含む人件関連費用で構成されています。販売 · 一般 · 管理費

また、特許ポートフォリオの取得および維持に関連する費用、会計、監査、税務、法律サービスおよびその他のコンサルティング費用の専門手数料を含む、かかる機能に関連する外部サービスに発生する費用も含まれます。

今後、以下を行うため、販売費、一般費、管理費が大幅に増加すると予想しています。

その他収入 （ 経費 ） 、純

その他の純利益 （ 費用 ） は、主に利子利益、買掛債券の公正価値の変動、担保負債の公正価値の変動及び債務消却損失で構成されています。

利子収入

利子収入は、主に現金、現金同等物および制限現金残高の現金利子から発生します。

支払手形の公正価値の変更

2022年1月、私たちはある貸手と融資手配を達成し、転換可能な本チケット、あるいは2022年の転換可能な手形を発行した。2023年7月、私たちは1つの貸手にチケットのうちの1枚を返済し、2022年の転換可能なチケットの残りの部分の代わりに、修正および再記載された転換可能なチケットを残りの貸手に発行したが、支払いとしてではなかった。2023年9月、私たちは特定の貸手と定期融資、すなわち2023年手形の提供を規定する信用協定を達成した。第2部、第7項を参照経営陣の財務状況と経営結果の検討と分析−流動性と資本源−融資·担保協議部は、我々の債務融資協定に関する詳細な情報をより多く知ることができる。我々は，報告期間の終了ごとに再計量し，公正価値変動を他の収入(費用)の純額の構成要素として確認する公正価値オプションを選択してこれらの支払手形を計上した。このような手形が株式融資イベントや制御権変更イベントで現金で償還または持分に変換されるまで、支払手形の公正価値変動を確認し続ける。私たちは2024年2月の初公募株に関連して、2022年に手形を普通株に転換し、負債を普通株と追加実収資本に再分類することができる。

株式証負債の公正価値変動を認める

2014 年 1 月に締結したローン · 担保契約に関連して、シリーズ b の転換優先株の株式を取得する全権付与令状を発行しました。2023 年 7 月に、修正および改定された 2022 年可換社債の発行に伴い、当社普通株式の全権購入令状を発行しました。2023 年 9 月に、 2023 年債券に関連して、当社の普通株式または可転換優先株式の株式を購入するための完全付与令状を発行しました。これらのワラントは連結貸借対照表上の負債に分類され、当初は付与日の公正価値で計上されました。その後、各報告期末に適正価値に再測定され、適正価値の変化は純その他の利益 （ 費用 ） の構成要素として認識されます。当社は、ワラントの行使、満了、または持分資格を得るまで、ワラント債務の公正価値の変化を認識し続けます。

分類。2024 年 2 月の株式公開に伴い、普通株式購入令状に転換された可換優先株購入令状及び関連負債を、追加資本金缴付に再分類しました。

債務消滅による損失

負債の消却損失は、 2022 年 1 月の定期ローンの早期返済による損失です。

重要な会計政策と重大な見積もり

私たちの経営陣は私たちの財務状況と経営結果の討論と分析は私たちの合併財務諸表に基づいています。これらの報告書はアメリカで公認されている会計原則やGAAPに基づいて作成されています。連結財務諸表の作成は、連結財務諸表日に報告された資産及び負債の報告金額、又は有資産及び負債の開示、並びに報告期間内に発生した報告費用に影響を与えるために、推定及び仮定を行うことが要求される。我々の見積りは，我々の歴史的経験，既知の傾向や事件，および当時の状況では合理的であると考えられる様々な他の要因に基づいており，これらの要因の結果は，資産や負債の帳簿価値や他のソースからは見えにくい記録済み費用金額を判断する基礎となっている.私たちは持続的な基礎の上で私たちの推定と仮定を評価する。異なる仮定や条件の下で、私たちの実際の結果はこれらの推定とは異なる可能性がある。

当社の重要な会計方針については、本年次報告書の表 10—k に記載されている連結財務諸表の注釈 2 に詳しく記載されていますが、連結財務諸表の作成に使用された以下の会計方針は、最も重要な判断および見積もりを必要とすると考えています。したがって、これらの方針は、監査された連結財務状況及び業績を十分に理解し評価するために最も重要であると考える方針です。

株に基づく報酬

当社は、すべてのストックオプションおよびその他の株式ベースの報酬を、付与日の公正価値に基づいて測定します。これらの賞は、通常、等級付与スケジュールがあり、サービス条件のみの賞の補償費用は、一般的にそれぞれの賞の付与期間である必要なサービス期間にわたって直線ベースで認識されます。業績に基づく報酬に対して認識される報酬費用は、必要な勤務期間中に付与される予定の報酬の数を反映し、達成された業績条件の最終決定時に最終的に付与される報酬を反映するように調整されます。歴史的なパフォーマンスパターンは、達成すべきパフォーマンス条件を示す限り、これらのパフォーマンス条件を達成する確率の推定を作成するために使用されます。

当社は、各ストックオプション賞の付与日におけるオプション賞の公正価値を測定するために、仮定と見積もりを組み込んだブラック · スコーズオプション価格モデルを使用しています。

以下に説明するように、 Black—Scholes オプション価格モデルの仮定を決定しました。これらの入力は主観的であり、一般的に決定する重要な判断を必要とする。没収は発生時に計上されます。

ブラック · スコーズ · モデルで使用されている仮定のいずれかが著しく変化した場合、将来の賞の株式ベースの報酬は、以前に授与された賞と比較して大きく異なる可能性があります。当社の IPO 以降は、測定日の普通株式の上場価格を使用する予定です。

普通株式公正価値の決定

我々の普通株は初公募まで市場を公開していないため、我々の普通株の推定公正価値は、我々の取締役会が経営陣の意見に基づいて、私たちの普通株の独立第三者推定値、および取締役会が関連していると考えられ、最近の第三者評価の日から付与日までに変化する可能性のある他の客観的かつ主観的な要素の評価を考慮して、毎回のオプション付与の日に決定された。これらの独立した第三者推定値は、補償として発表されたプライベート持株会社株式証券の推定値である米国公認会計士協会会計と推定ガイドラインに概説された指導に基づいて行われる。私たちは市場法を使って私たちの株式価値を推定した。評価を行う際に、私たちの取締役会は経営陣の意見に合わせて、様々な客観的と主観的な要素を考慮して、私たちの普通株の各授与日における公正な価値を確定します

これらの評価の基礎となる仮定は、経営陣の最良の見積もりであり、固有の不確実性と経営陣判断の適用を含んでいた。

当社の株式の価値を推定する際には、複数のシナリオにわたって確率加重値を推定するシナリオベースの分析を行うハイブリッドアプローチを適用しました。1 つのシナリオでは、株式価値は、最近の資金調達取引で支払われた価格に全体的な株式価値をバックソルバーすることによって決定されました。株式の公正価値は、オプション価格法を適用して資本構造内の各種有価証券に配分されました。オプション価格設定法は、各証券クラスの固有の特性を考慮しつつ、ビジネスの上方利益から利益を得る可能性に基づいて、各証券クラスの公正価値を推定します。この方法では、共通

株主への配分可能な資金が、戦略的売却や合併などの流動性イベント時の転換優先株清算優先株式の価値を超えた場合にのみ、株式の価値があります。また、可転換優先株式の株式が IPO 時に普通株式に転換されると仮定する IPO シナリオも検討しました。普通株式の将来価値は、適切なリスク調整割引率で評価日まで割引され、普通株式の価値の指標に達します。その後、普通株式の市場性の欠如に対する割引を適用して、普通株式の価値の指標に達します。

評価に固有の重要な判断や推定があります。これらの判断および見積もりには、当社の将来の業績、当社の製品候補の開発段階、潜在的な IPO またはその他の流動性イベントの時期と確率、および各評価日における適切な評価方法論の決定に関する仮定が含まれます。これらの評価の基礎となる仮定は、経営陣の最良の見積もりを表し、固有の不確実性と経営陣判断の適用を含む。その結果、要因や期待される結果が変化し、大きく異なる仮定や推計を使用した場合、出資ベースの報酬費用は大きく異なる可能性があります。

当社の IPO の完了に伴い、当社の普通株式の公開取引市場が確立されたことにより、当社の普通株式の公正価値は、ナスダックグローバルマーケットにおける当社の普通株式の取引価格に基づいて決定されるため、当社の株式報酬会計に伴い、当社の取締役会が当社普通株式の公正価値を推定する必要はありません。

支払国債の公正価値の決定

当社は、 2022 年度転換社債および 2023 年度転換社債について公正価値オプションを選択し、各報告日に公正価値を再測定しました。

2022 年転換社債の公正価値は、重要な仮定と推定値を取り入れたモンテカルロシミュレーションモデルを使用して推定されました。これらの仮定および見積もりには、転換イベントのタイミングおよび確率、原価株式の価格の予想ボラティリティ、リスクフリー金利、シナリオの重み付け、および外部市場状況の影響を受ける推定株式価値が含まれますが、これらに限定されません。これらの評価の基礎となる仮定は、経営陣の最良の見積もりを表し、固有の不確実性と経営陣判断の適用を含む。その結果、要因や期待される結果が変化し、大きく異なる仮定や推計を使用した場合、支払手形の公正価値が大きく異なる可能性があります。

2023 年 9 月 7 日の発行日における 2023 年債券の公正価値は、 2023 年債券の収益総額と発行された関連ワラントの推定公正価値の差額で推定されました。この仮定は、 2023 年国債の信用契約が貸し手との間で締結されたため、発行時の国債およびワラントの公正価値は、 2023 年国債の収益総額に等しいという論理的根拠に基づいています。2023 年 12 月 31 日時点の 2023 年国債の公正価値は、 2023 年国債に関連する将来のキャッシュフローを現在価値に割引することにより、割引キャッシュフローモデルを用いて推定されました。モデルで使用される割引レートは、 2023 年債券に固有の特定のリスクを調整した、類似の格付け商品の観測可能な市場利回りに基づいています。

証券債務の公正価値の決定

当社は、各報告期末に保証債務の公正価値を再測定します。公正価値は、ワラントの性質に応じて、ブラック · ショールズオプション価格モデルまたはモンテカルロシミュレーションモデルのいずれかを使用して推定されました。使用されている評価モデルには、原価株の 1 株当たり公正価値、ワラントの残存契約期間、リスクフリー金利、原価株の価格の予想ボラティリティなど、重要な仮定と推定が含まれています。

研究と開発費用を計算すべきである

連結財務諸表の作成プロセスの一環として、発生した研究開発費の見積もりを求めています。このプロセスには、オープン契約や発注のレビュー、当社に代わって実施されたサービスを特定するために当社のスタッフと連絡し、請求書または実際の費用の通知を受けていない場合、実施されたサービスのレベルとサービスに発生した関連費用を見積もることが含まれます。当社のサービスプロバイダーの大半は、事前に決められたスケジュール、または契約上のマイルストーンが達成されたときに、実施されたサービスに対して遅延して請求されます。我々は我々の

連結財務諸表の各貸借対照表日時点での発生費用は、当時知られた事実及び状況に基づいて計上されます。当社は、これらの推計値の精度をサービスプロバイダーと定期的に確認し、必要に応じて調整します。研究開発費の発生見積もり例としては、以下に支払われる手数料が挙げられます。

我々は，複数の研究機関および代表らと臨床前と臨床研究を行って管理するCROのオファーと契約に基づいて，受け取ったサービスと費用の努力を推定し，臨床前と臨床研究に関する費用を決定した。これらの合意の財務条項は交渉が必要であり、契約によって異なり、支払いの不均衡を招く可能性がある。場合によっては、私たちのサプライヤーに支払われるお金は、提供されたサービスレベルを超え、事前支払い費用につながる可能性があります。その中のいくつかの契約下の支払いは患者の成功登録と臨床研究マイルストーンの完成などの要素に依存する。サービス料を計算する際に、サービスを提供する時間帯と各時間の努力度を見積もります。サービスの実行時間や努力の程度が推定値と異なる場合には，それに応じて計算すべき費用や前払い費用の金額を調整する.実際に発生した金額と実質的に異なることはないと予想されるが、提供されたサービスの実際の状態および時間に対する提供サービスの状態および時間の理解が異なる可能性があり、報告された金額が任意の特定の時期に高すぎたり、過小になったりする可能性がある。これまで，我々が計算した研究や開発費の先行推定には何の大きな調整もなかった.

経営成果

2023年12月31日までおよび2022年12月31日までの年度

以下の表は、 2023 年 12 月 31 日期および 2022 年 12 月 31 日期における連結業績の概要です。