纳斯达克：2024年，通过Passage Bio提供的所有内容均受版权法保护。 公司介绍 2024年8月

2 前瞻性陈述 本演示文稿包含根据《1995年私人证券诉讼改革法》的安全港条款的“前瞻性陈述”，包括但不限于：我们对预期里程碑的计时和执行的期望，包括对FTD-C9orf72患者的剂量投放，监管机构的反馈，临床研究的进展以及来自这些试验的临床数据的提供；我们对合作伙伴能够执行关键举措的期望；我们从合作伙伴那里获得里程碑支付的能力；我们对现金流的期望；以及我们的产品候选者治疗各自目标中枢神经系统疾病的能力。这些前瞻性陈述可能伴随着“目标”，“预计”，“相信”，“可能”，“预估”，“期望”，“预测”，“目标”，“打算”，“可能”，“计划”，“潜在”，“可能”，“将”，“会”等词语和具有类似含义的术语。这些声明涉及风险和不确定性，可能导致实际结果与此类声明中反映的结果有所不同，包括：我们开发和获得产品候选者的监管批准的能力；临床前和临床试验的时间和结果；与临床试验有关的风险，包括我们是否能够充分管理临床活动，在临床试验期间可能出现意外问题，监管机构可能需要额外的信息或进一步的研究，或者可能未能批准或延迟批准我们的药物候选者；发生不良安全事件的风险；临床前研究或临床试验的积极结果可能不能在后续试验中得到复制，或者在早期临床试验中的成功可能不能预示后期临床试验的结果；未能保护和执行我们的知识产权和其他专有权利；我们在产品候选者开发和制造以及业务的其他方面依赖合作伙伴和其他第三方，这些超出我们的完全控制范围；当前和潜在的延迟、工作停顿或供应链中断的风险；以及在公司不时向证券交易委员会（SEC）的文件中描述的风险因素部分以及在SEC提交的其他报告中所述的其他风险和不确定性。Passage Bio无义务公开更新任何前瞻性声明，无论是书面还是口头的，这些声明可能不时发表，无论是因为新信息、未来发展还是其他原因。

3 重新定义神经退行性疾病的治疗 推进潜力最佳、一次性升高前颗粒蛋白治疗FTD-GRN基因疗法 内部制造过程开发以支持项目执行 稳健的现金部位预计到2026年第二季度末* 探索提高颗粒蛋白在多种成年神经退行性疾病中的益处 * 根据截至2024年6月30日的现金、现金等价物和可市售证券以及儿童项目外包款项

4 验证PBFT02的治疗潜力 PBFT02在FTD-GRN的初期临床研究中获得有希望的数据 由GRN突变引起的FTD的基因型 导致前颗粒蛋白缺乏 没有批准的改变疾病进程的疗法 一次性疗法 专有的AAV1 构建 无需手术注射 直接进入脑脊液(CSF) 持久的、升高的CSF PGRN水平* FTD-GRN迫切需要患者 具有差异化、潜力最佳的配置 快速通道和孤儿药物认定 * 根据中期数据

5 PBFT02在多种神经退行性疾病中具有巨大的市场机会 FTD-GRN：约18,000 FTD-C9orf72：约21,000 AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (ALS)：约72,600 阿尔茨海默病(GRN SNP)*：约3.9M * rs5848单核苷酸多态性(SNP) 1. Greaves CV等人。《神经学》2019年；266：2075-2086。2. Galvin JE等人。《神经病学》2017年；89：2049-2056。3. Onyike CU等人。《国际精神病学综述》2013年；25：130-137。4. Moore Km等人。《柳叶刀神经学》2020年；19：145–156。5. Brown等人。《神经流行病学》2021年；55：342-353。6. CDC ALS Registry Dashboard。 7. Sheng J等人。《基因》2014年；141-145。8. Alz Assoc. 2023 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimers Dement 2023；19。 预估患病率(美国和欧盟)

6 预期即将到来的重要节点和数据公布 2024年下半年 2025年上半年 2025年下半年 获得有关治疗ALS患者途径的监管反馈 在ISFTD2024(Sep)上介绍Cohort 1患者的更新安全和生物标志物数据 报告12个月的Cohort 1数据和中期Cohort 2数据 FTD-GRN的里程碑 FTD-C9orf72和ALS的里程碑 开始给FTD-C9orf72患者投药 寻求有关关键试验设计的监管反馈

PBFT02 额叶颞叶痴呆-GRN

8 FTD：一种毁灭性的成人疾病 概述 • 这是一种影响大脑额叶和颞叶的致命成人发病的神经退行性疾病，其特征是行为、语言和执行功能的下降 • 是全球早发性痴呆的最常见原因之一，主要影响40-65岁的个体 临床症状 疾病进展迅速，包括失语、失表情、行为变化和失能 平均而言，FTD患者的寿命为症状发作后的8年

9 Progranulin缺乏是FTD-GRN的定义特征，导致神经退行 Progranulin对维持中枢神经系统（CNS）细胞的稳态至关重要 Rhinn H等。药学趋势，2022，43：641-652。

10 提高PGRN增加细胞功能的潜力 • Progranulin是一种分泌的蛋白质，可以与细胞膜受体结合，影响多个细胞内路 径 - 其主要作用是调节细胞内溶酶体活性 - 细胞外的PGRN通过多个受体内吞 • 在细胞外空间中增加PGRN水平可以增加PGRN进入目标CNS细胞的数量 • 能够利用交叉修复机制：分泌的PGRN可以被非转导的细胞摄取 Paushter等。Acta Neuropathol。2018;136(1)：1-17。Rhinn等。药物科学动态2022；43.8：641-652。

11 临床前研究：AAV1在NHPs中获得了最高水平的CSF PGRN AAV1比AAV5和AAVhu68（专有AAV9变体）载体提高了约5倍的CSF PGRN水平，而不 进一步提高外周水平 产生人类PGRN的 原料 AAV1转基因传递导致CSF中hPGRN水平最高 CSF PGRN（ng/mL） 0 10 20 30 40 CSF 0.1 1 10 100 LLOQ 正常 天 RA2981 RA2982 RA3027 RA3153 RA3151 RA3170 RA3155 RA3160 AAVhu68 AAVhu68（v2） AAV1 AAV5 RA2981 RA2982 RA3027 RA3153 RA3151 RA3170 RA3155 RA3160 AAVhu68 AAVhu68（v2） AAV1 AAV5 RA2981 RA2982 RA3027 RA3153 RA3151 RA3170 RA3155 RA3160 AAVhu68 AAVhu68（v2） AAV1 AAVhu68 AAV5 AAVhu68 （v2） AAV5 AAV1 正常 LLOQ Plasma Plasma PGRN（ng/mL） 0 10 20 30 40 0.1 1 10 100 正常 天 1,000 左，右：两只成年恒河猴每种治疗方法接受ICm AAV.hPGRN高剂量（3.0 x 1013 GC / 3.3 x 1011 GC/g brain）在研究第01天 。颜色填充：健康成人对照组CSF中PGRN水平的参考范围（n = 61）和血浆中PGRN水平的参考范 围（n = 56）（Passage Bio数据）。

12 临床前：较高的CSF PGRN可能会导致炎症反应减少 • 微胶质增生：对中枢神经系统中病原性侵袭的炎症反应 • CD68：活化微胶质的标记 如上所示的丘脑数据。丘脑萎缩是前额叶退行性症常见的一个关键特征 PBFT02剂量降低所有剂量下的脂褐质，表明疾病潜在机制的纠正 • 脂褐质：增高水平与溶酶体功能障碍相关 • 与前额叶退行性症-GRN潜在机制相关 微胶质增生减少在PBFT02剂量/ PGRN水平最高时最强 小鼠前额叶退行性症模型小鼠前额叶退行性症模型 *p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，****p < 0.0001，单因素方差分析后接Tukey's多重比较检验

13 upliFt-D：PBFT02全球1/2期试验 持续时间 2年；额外3年的随访以确保安全性和持久性效果 主要 终点 安全性和耐受性 次要 终点 生物标志物 • Progranulin（CSF，血浆） • GFAP（CSF，血浆） • vMRI • 视网膜神经纤维层和视网膜 脂褐质沉积通过OCT • NfL（CSF，血浆） 临床 • CDR + NACC FTLD合计积分 探索性 生物标记 • 蛋白酶D（CSF） • LAMP 1（CSF） • Lys-GL1（CSF） COHORt 1 剂量1（3.3e10 GC/g）* COHORt 2 剂量2（1.1e11 GC/g）* 可选 COHORt 3 可选剂量3 招募IDMC审查 1/2期多中心开放标签剂量递增 研究 每组最多15名患者 1/2 试验设计 COHORt 1 （n=5） 剂量1 COHORt 2 （n=3-5） 剂量1 可选 COHORt 3 IDMC审查 多中心开放标签剂量递增研究 每组最多15名患者 1/2 完成 剂量1: 3.3e10 GC/g 估计的大脑重量。

14 颅后硬膜下腔（ICM）给药 • 通过单次注射直接将载体传递至CSF，以达到 中枢神经系统和外周组织1 – 可广泛分布于中枢神经系统 – 与静脉全系统给药相比剂量更低 – 减少中和抗体的影响 • 简短（<60 分钟）的非手术性，Ct引导的程序，以确保 对第四脑室的精确递送 – 输注导管不进入脑组织 脑室 1. Hinderer等，Human Gene Therapy. 2018年1月; 29(1):15-24。

15 upliFt-D: 来自Cohort 1患者的中期数据 • PBFT02在接受修订的免疫抑制方案的四名患者（P2-5）中耐受性良好 – 这些患者中没有SAEs；仅报告了轻度到中度的治疗相关不良事件 • 通过神经传导研究衡量，无DRG毒性的证据 • 未观察到与ICm给药相关的并发症 安全性* 疗效/靶点 介导 • 中期数据显示PBFT02在Dose 1时具有一流的功效潜力 • Dose 1显示在治疗后达到购买需求的CSF PGRN水平持续上升：21.7-27.3 ng/mL（n=2） SAE：严重不良事件；AE：不良事件；DRG：脊神经后神经节；ICM：后脑室注射 *根据2024年6月17日的数据截断，患者的安全性随访范围从皮肤输注后2个月到12个月

16 • Dose 1具有潜在一流的PGRN特征 • 在6个月内持续升高的CSF PGRN（n=2） • 前三位接受治疗的患者具有一致的反应 使用PBFT02治疗的初始患者观察到CSF PGRN的显著增加 在给药后D30 D60 D180 患者1 1.9 12.7 N/A N/A 患者2 2.8 17.3 N/A 27.3 患者3 2.9 10.7 13.7 21.7 CSF Progranulin (ng/mL) 阴影区域：健康成年人对照组在CSF中的PGRN水平参考范围（范围：3.28-8.15 ng/mL，平均值：4.76 ng/mL，n=61）（Passage Bio数据） CSF=脑脊液 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 0 30 60 90 120 150 180 CSF PGRN,ng/mL 时间（天） Dose 1 Progranulin，CSF 患者1 患者2 患者3

17 • 血浆PGRN水平在治疗后最多6个月仍低于正常水平 • PGRN仅在CSF中增加，而在其中有潜力纠正神经退行性疾病相关的缺陷 治疗后血浆PGRN水平仍然低于正常水平 阴影区域：健康成年人对照组在血浆中的PGRN水平正常参考范围（91.6-372.4 ng/mL，n=56）（Passage Bio数据） 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 7 14 30 60 90 120 150 180 血浆PGRN,ng/mL 时间（天） Dose 1 Progranulin，血浆 患者1 患者2 患者3

18 总结 安全1 至今，在协议修订后接受修订类固醇疗程的四名1队患者中，PBFT02剂量1总体耐受良好 • 无严重不良事件 • 所有不良事件为轻到中度 • 无临床意义免疫反应、肝毒性或静脉窦血栓形成证据 • 无DRG毒性证据 • 与ICm注射相关的并发症观察未见 生物标志物 • 在剂量1时潜在成为最佳PGRN配置档案 • CSF中PGRN仍持续升高至6个月（n=2） • 前三名接受治疗患者一致反应 • 血浆PGRN水平未在180天内增加（n=3） 预期 下一步 • 2024年9月在ISFTD会议上呈现来自1队的更新安全性和生物标记数据 • 2025年上半年报告1队12个月和临时2队数据 • 寻求关于关键试验设计的监管反馈 第二年下半年 不良事件=不良事件； ICM=脑脊液腔内； DRG=脊神经节 1. 患者安全性随访从给药后2到12个月不等，截至2024年6月17日数据截止日。

展望未来

20 PBFT02有潜力纠正FTD-GRN、FTD-C9orf72和ALS的潜在病理 TDP-43病理是多种神经退行性疾病的标志1 • TDP-43从细胞核错位到细胞质 • 形成伴随神经退行性的包涵体 1. Rhinn H等。趋势药学科学。2022，43：641-652

21 由于溶酶体功能障碍(TMEM106/GRN双基因敲除，DKO)，AAV.hPGRN1减少了TDP-43病理 提高PGRN改善了临床前模型中的TDP-43病理 AAV输送hPGRN至DKO小鼠大脑 AAV.hPGRN减少了DKO小鼠的TDP-43病理 提高的PGRN减少了小鼠脊髓中不溶性TDP-43 提高的PGRN延长了TDP-43突变小鼠的存活期 提高的PGRN改善了临床前模型中的TDP-43病理和疾病进程2 • 提高的PGRN也防止了TDP-43小鼠大径纤维的退变 • PGRN神经保护不是单一途径，而是多效途径 1. Reich等(2023年)bioRxiv预印本07.14.549089; 2. Beel等(2018年) Mol Neurodegen; Laird等(2010年)Plos One。 DKO=双基因敲除； GRN=粒蛋白基因； PGRN=丝裂原活化蛋白生成素； TDP-43=转录激活反应DNA结合蛋白43千道

22 GRN rs5848 SNP与FTD-C9orf72患者的加速疾病相关 PGRN降低与多种CNS疾病的严重程度相关 GRN rs5848 SNP与FTD-C9orf72患者的加速疾病相关 1. van Blitterswijk等人(2014) Mol Neurodegen. AD=阿尔茨海默病; ALS=肌萎缩性侧索硬化症; GRN=粒蛋白基因; PGRN=前粒蛋白; SNP=单核苷酸多态性。 PGRN SNPs是CNS疾病的遗传风险因素 • GRN rs5848 SNP导致PGRN水平降低约15% • PGRN SNPs增加了FTD/ALS-C9orf72和AD的风险，并加重了疾病的严重程度1

23 • GRN SNP rs5848携带者PGRN水平降低，增加对AD的风险 • 携带GRN SNP rs5848的AD患者显示PGRN水平降低，并增加 CSF tau水平 • 估计GRN SNP rs5848在一般人群中的发生率约为30%，在AD患者中的 发生率相似2 • PGRN消除加重小鼠的AD病理 • PGRN过度表达减轻AD模型的病理负担 遗传风险1 流行病学 支持临床前 证据3 PBFT02有潜力调节阿尔茨海默病 SNP=单核苷酸多态性。 第三方临床前数据。来源：1.陈Y等(2015) J Neurol.，262:814-22; 高桥H等(2017) Acta Neuropathol.，133:785-807. 2. Fenoglio C等(2009)，J Alzheimers Dis.，18:603-612(使用等位基因频率估计在AD患者中的发生率)。 3. Hosokawa m等(J Neuropath Exp Neurol.，2015，74:158-65; Minami SS等(Nat Med.，2014, 20:1157-64; Van Kampen Jm & Kay DG. PLoS ONE 2017, 12:e0182896.

24 引领内部CMC能力，支持PBFT02的开发 经过验证的分析开发能力 内部CMC分析能力，支持 方案推进和未来 PBFT02的商业化 集成的工艺开发 GMP QC能力 强大的监管CMC科学专业知识 规模化能力

25 即将到来的里程碑和公司更新 流水线 • 推进亨廷顿病的 临床前计划 • 授权儿童临床阶段 项目(GM1、Krabbe 和MLD)给GEMMA Biotherapeutics 资产负债表 • 截至6/30/24，现金余额为$9200万 • 现金可支撑至2026年二季度结束* * 基于现金、现金等价物和有价证券以及儿童项目的外包许可初步收益。 计时里程碑 FTD-GRN-2024下半年 在9月的ISFTD大会上提交来自 Cohort 1的更新型数据 2025年上半年 报告12个月的Cohort 1和Cohort 2的 中期数据 2025下半年 寻求关键试验设计的监管反馈 PBFT02 其他 适应症 2024下半年 获取治疗ALS患者的 临床途径的监管反馈 2025上半年 启动FTD-C9orf72患者的给药

26 重新定义神经退行性疾病的疾病进展 推动潜在的一次性智力垃圾物质提高FTD-GRN基因疗法 内部制造流程开发以支持项目执行 强大的现金位置，预计支持到2026年第二季度结束* 探索提高蛋白质磷酸化酶的益处 多种成人神经退行性疾病 * 根据2024年6月30日的现金、现金等价物和有市场流通性证券及初步获得的儿科外包授权所获得的收入。

谢谢 passagebio.com | 纳斯达克：PASG

28 专注于罕见和常见的神经退行性疾病指标 项目指标 美国/欧盟 流行病学现状 探索前临床阶段 1/2 改变 PBFT02 两侧颞叶痴呆 - GRN 18,0001-3 两侧颞叶痴呆 - C9orf72 21,0002-4 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 72,6005-6 带有 rs5848 SNP的阿尔茨海默病 3.9M7-8 未命名的亨廷顿病 60,0009 PBGM01 GM1神经节苷脂病 PBKR03 Krabbe病 PBML04 先天性白质营养不良 授权给GEMMA 生物治疗 1.Greaves CV，等人。J Neurol 2019; 266:2075-2086. 2. Galvin JE，等人。Neurology 2017; 89:2049-2056. 3. Onyike CU，等人。Int Rev Psychiatry 2013; 25:130-137. 4. Moore Km， et al. Lancet Neurol 2020; 19: 145–156. 5. Brown et al. Neuroepi 2021; 55:342-353. 6. CDC ALS Registry Dashboard. 7. Sheng J，等人。Gene 2014; 141-145. 8. Alz协会。2023年的阿尔茨海默病事实和数据。阿尔茨海默病与失智症2023;19. 9. Crowell等人。神经病理。 2021年; 55:361-368

29 展示领导力 领导团队 在罕见病、中枢神经系统疾病和遗传药物方面有丰富经验 Eden Fucci 高级副总裁技术运营 董事会 Maxine Gowen，博士 主席 Athena Countouriotis千。D。 Avenzo疗法 Derrell Porter千。D。 cTRL疗法 Dolan Sondhi，博士 威尔康奈尔医学院 Sandip Kapadia harmony生物科学 Saqib Islam， J.D. SpringWorks 陈千万. D。总裁兼首席执行官 Stuart Henderson 首席业务官 陈千万. D。 总裁兼 首席执行官 Chip Cale 总法律顾问及 公司秘书 Kathleen Borthwick 首席财务官 Karl Whitney 高级副总裁全球监管事务 Sue Browne，博士 首席科学官