2024年9月企业概况
此演示文稿中关于Tourmaline Bio, Inc.（以下简称“我们”、“我们”或“公司”）的资料仅供参考。此演示文稿包含依据1995年《私人证券诉讼改革法案》进行的前瞻性声明，涉及重大风险和不确定性。除历史事实陈述外，此演示文稿中包含了关于公司产品候选药物（包括pacibekitug，也称为TOUR006）当前和未来临床前和临床试验的启动、进展和结果时间、pacibekitug的治疗潜力、公司产品候选药物（包括pacibekitug）寻求监管批准的时间和可能性、提交调查新药申请和其他监管文件的时间、公司实现计划里程碑的能力、公司产品候选药物的竞争格局以及公司对费用、未来收入、资本需求、现金储备和需求额度的估计的陈述。 “可能”，“将”，“应该”，“预期”，“意图”，“计划”，“预测”，“相似”，“认为”，“估计”，“预测”，“潜力”，“持续”和类似表达意图识别前瞻性陈述，虽然并非所有前瞻性陈述都包含这些标识词。公司实际上可能无法实现这些前瞻性陈述中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。实际结果或事件可能与这些前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期有实质性差异。许多因素可能导致当前预期和实际结果之间存在差异，包括但不限于在临床前或临床研究中观察到的意外安全性或疗效数据、低于预期的临床试验启动速率或临床试验入组速率、监管环境的变化、预期或现有竞争的变化、意外诉讼或其他争议以及其他风险和不确定性，包括《美国证券交易委员会的“风险因素”部分》中所述的风险和不确定性。包含在此演示文稿中的前瞻性陈述代表公司在此演示文稿发布日的观点。公司无需更新此演示文稿中的信息以反映新事件或情况，除非法律要求。此外，此演示文稿中包含的某些信息涉及或基于从第三方来源获得的研究、出版物、调查和其他数据以及公司自己的内部估计和研究。虽然公司相信这些第三方来源截至此演示文稿的日期是可靠的，但公司没有独立验证，并不保证从第三方来源获得的任何信息的充分性、公平性、准确性或完整性。此外，此演示文稿中包含的所有市场数据都涉及一些假设和局限，对这些假设的准确性或可靠性不能保证。最后，尽管我们相信我们自己的内部研究是可靠的，但这种研究尚未由任何独立来源验证。此演示文稿包含公司和其他公司的商标、服务标记、商号和版权，这些属性是其各自所有者的财产。此演示文稿中显示第三方商标、服务标记、商号或产品的使用并不意味着与公司存在关系，或公司对其进行认可或赞助。仅为方便起见，在此演示文稿中提到的商标、服务标记和商号可能没有带有®、Tm或Sm符号，但此类引用不意味着以任何方式公司不会在适用法律的最大范围内主张其或适用许可方对这些商标、服务标记和商号的权利。免责声明2
Our mission 3 We are driven by our mission to develop transformative medicines that dramatically improve the lives of patients with life-altering immune and inflammatory diseases
Emil deGoma, MD Senior Vice President, Medical Research Gerhard Hagn Senior Vice President, Head of Commercial & BD Kevin Johnson, PhD Chief Regulatory Officer Experienced leadership team 4 Ryan Robinson, CPA Chief Financial Officer Sandeep Kulkarni, MD Co-founder and Chief Executive Officer Brad Middlekauff, JD Chief Business Officer and General Counsel Yung Chyung, MD Chief Medical Officer Susan Dana Jones, PhD Chief Technology Officer Dora Rau Senior Vice President, Head of Quality Management Team Board of Directors Clay Siegall, PhD Chairman Caley Castelein, MD Aaron Kantoff Mark McDade Sapna Srivastava, PhD Parvinder Thiara Sandeep Kulkarni, MD Don Fitch Senior Vice President, Product Development
Pacibekitug (also referred to as TOUR006) has demonstrated best-in class potential: long-acting, low immunogenicity, and low-volume subcutaneous administration observed in clinical trials to date Two strategic paths to significant value creation: (1) FcRn+ and (2) cardiovascular inflammation Key highlights 5 An IL-6 renaissance is underway: new insights emerging about a broad range of indications where IL-6 may be clinically validated A late-stage clinical company: pivotal Phase 20亿 spiriTED TED trial and Phase 2 TRANQUILITY CV trial ongoing, pivotal Phase 3 TED trial also expected to commence in 2H 2024 Accomplished leadership team: extensive experience developing and commercializing antibodies for immune and inflammatory diseases Well-financed: cash expected to fund operations into 2027, enabling the delivery of key anticipated milestones for both strategic paths
Second wave of IL-6 Inhibition: driven by emerging insights 2024: Late-stage programs 2024+: Large body of potential indications We are in an IL-6 renaissance 6 AAA: Abdominal aortic aneurysm; AAV: ANCA-associated vasculitis; AE: Autoimmune encephalitis; AM: Acute myocarditis; AMI: Acute myocardial infarction; ASCVD: Atherosclerotic cardiovascular disease; BP: Bullous pemphigoid; CD: Crohn's disease; CHP: Chronic hypersensitivity pneumonitis; CIDP: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; COVID19: Coronavirus disease 2019; CRS: Cytokine release syndrome; DMD: Duchenne muscular dystrophy; DME: Diabetic macular edema; GCA: Giant cell arteritis; FcRn: neonatal Fc receptor; HFpEF: Heart failure with preserved ejection fraction; IBM: Inclusion body myositis; IgAN: IgA nephropathy; IgG4-RD: IgG4 related disease; IPF: Idiopathic pulmonary fibrosis; ITP: Idiopathic thrombocytopenic purpura; MCD: Multicentric castleman’s disease; MG: Myasthenia gravis; MN: Membranous nephropathy; MOGAD: Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease; MS: Multiple sclerosis; NIU: Non-infectious uveitis; NMOSD: Neuromyelitis optica spectrum disorder; PAP: Pulmonary alveolar proteinosis; pJIA: Polyarticular juvenile idiopathic arthritis; PMR: Polymyalgia rheumatica; PV: Pemphigus vulgaris; RA: Rheumatoid arthritis; Sarcoid: Sarcoidosis; sJIA: Systemic juvenile idiopathic arthritis; SjS: Sjögren's syndrome; SSc-ILD: Systemic sclerosis interstitial lung disease; TED: Thyroid eye disease; TTP: Thrombotic thrombocytopenic purpura; UC: Ulcerative colitis; UME: Uveitic macular edema First wave of IL-6 inhibition: focus on rheumatology 2010 – 2023 RA sJIA pJIA PMR SSc-ILD COVID19 MCD GCA NMOSD CRS NIU Hem: GI: Neph: Resp: Neuro: Rheum: Ophth: Endo: Derm: AAV IgG4-RD SjS CHP IPF PAP Sarcoid DME CIDP IBm MG MS IgAN MN ITP TTP CD UC Graves’ BP PV Cardio: AAA Am Stroke Sustained academic and investigator enthusiasm for IL-6 Hypothesis-generating success from off-label experimentation Human translational data: genetic, biomarker, epidemiologic Sources of emerging insights: Tourmaline-Selected Indications Key Cardiovascular Inflammation FcRn+ UME AE ASCVD MOGAD HFpEF TED AMI DMD
Pacibekitug：一种抗IL-6抗体，具有为患者带来显著价值的潜力 Pacibekitug迄今为止观察到的特点 对患者的潜在价值 1在健康志愿者和RA，SLE和CD患者中的六项临床试验。 2静脉单次10mg剂量在RA患者的Ph1 MAD研究中的数据；通过C-反应蛋白（CRP）作为IL-6信号的药效学标记测量。 3由Medarex转基因小鼠平台生成；在其中448位接受Pacibekitug治疗的受试者中，只有2位受试者生成了抗药物抗体（ADAs）。 4文件中的数据。 基于之前2期试验的数据进行评估。 6将在CV Phase 2试验中评估。 长效作用，半衰期约7周1 单次10mg剂量后>90%的通路抑制2 完全人工化，只有0.5%的患者出现ADAs3 对IL-6具有高亲和力4 来自448位研究参与者的现有数据1 每8周5或每季度6给药 可以在多种疾病中产生快速，深入和持久的影响 可持续的益处无需增加剂量 SC注射的体积≤1ml5，观察到一般耐受性良好的安全概况
监管和临床试验里程碑的时间可能会有所变化，并且需要与FDA进行额外的讨论 AMI：急性心肌梗死；ASCVD：动脉粥样硬化心血管疾病；CKD：慢性肾脏病；Satra：赛特拉抗体；Zilti：齐立其中有两条战略途径可以实现重大价值创造 8 FcRn+心血管炎 炎症 IL-6复兴新兴洞察承认在一系列罕见和大型疾病中参与IL-6 Pacibekitug ✓长效 ✓低免疫原性 ✓低体积，皮下注射 Pacibekitug有潜力成为广泛的自身抗体驱动性疾病与FcRn抑制剂相比的超级治疗方法 Pacibekitug有潜力通过靶向驱动心血管疾病的关键炎症通路来改变高风险患者的护理+❑ 2025年上半年：TRANQUILITY 2期总结数据 ➢ 2025年：在CKD患者中的ASCVD的Zilti 3期（ZEUS）总结数据 ❑ 2025年：spiriTED的第20亿期总结数据 ➢ 2025年：Satra TED第3期（Satra-GO）总结数据 ➢ 2026年：AMI的Zilti第3期（ARTEMIS）总结数据 关键预期结果 关键预期结果 里程碑标志：❑ 内部 ➢ 外部❑ 2026年：TED第3期总结数据
策略指示临床前阶段 1期 2期 3期 预计关键里程碑 FcRn+ 甲状腺眼病(TED) 第20亿 阶段3的顶线数据预计将于2025年公布 预计在2024年下半年开始阶段3 心血管 炎症 动脉粥样硬化 心血管疾病 (ASCVD) 2期顶线数据预计将于2025年上半年公布 pacibekitug 9的临床发展计划 请注意：虚线代表尚未开始的试验。监管部门提交和临床试验里程碑的时间可能会更改，并与FDA进一步讨论 预计在2024年公布至少一个附加适应症
FcRn+
1Pyzik等人，Nat Rev Immunol (2023)。 2慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）：ARGX，“argenx报告了来自ADHERE研究的积极顶线数据...” 2023年7月17日。 3类风湿性关节炎（RA）：Taylor等人，ACR Convergence（2023）。 4甲状腺眼病（TED）：Kahaly等人，J Clin Endocrinol Metab（2023）。 5ARGX公司报告和文件。 6FactSet截至2023年12月29日；假设以65亿美元收购Momenta，不包括UCb的市值。 7VYVGARt，VYVGARt HYTRULO和RYSTIGGO的FDA标签。 FcRn抑制已经引起了相当大的关注，但仍存在重大的未满足需求11 •新生儿Fc受体（FcRn）抑制观察到降低IgG抗体•针对由致病性IgG自身抗体介导的疾病具有相关机制•两种抗FcRn疗法在重症肌无力获得批准，并在CIDP，RA和TED2,3,4中提供了额外的支持性数据 什么是FcRn?1 •疗效局限性：观察到不完全的临床响应•持久疗效的缺乏：治疗停药后不久出现临床恶化•高剂量负担：繁重的每周或双周静脉或大容积皮下输注/注射•未知的长期安全性状况：从持续的非特异性总IgG减少引起的传染病或其他并发症的发生率不确定 FcRn抑制的主要局限性7 FcRn市场接受度•首个获批的FcRn抑制剂在MG5的上市第2年年销售额约为15亿美元•FcRn公司市值超过300亿美元6
1Cabezas等人，Front Immunol(2022)。2Dienz等人，J Exp Med(2009)。3Tourmaline PK/PD建模。4Howard等人，Lancet Neurol(2021)。5Patel和Bussel，J Allergy Clin Immunol(2020)。6VYVGARt，VYVGARt HYTRULO和RYSTIGGO FDA标签。Pacibekitug在除自身抗体减少之外具有广泛的潜力。FcRn+机会。12个IL-6抑制与FcRn抑制相比的潜在益处。IL-6抑制的作用方式1,2 IL-6抑制1,2,3 FcRn抑制4,5,6 自身抗体减少 抑制自身抗体产生 除自身抗体减少之外的抗炎作用 持续效果 低用药负担 到目前为止观察到有利的长期安全性 ? 致病性B细胞和浆细胞增殖 致病性Th17和Tfh细胞增殖和分化急性期促炎性信号致病性自身抗体的循环IL-6抑制的影响：
1Lazarus，Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. (2012)。2Bartalena等人，Front. Endocrinol. (2020)。3Horizon Q3 2022收益电话。4Tourmaline市场研究。TED：我们的入门指示旨在验证pacibekitug在自身抗体驱动的疾病中的FcRn+潜力13高不满足的医疗需求与巨大的市场机会•TED患者因炎症、眼球突出、复视和疼痛而遭受显著的疾病负担•每年在美国新增约3万名患者(诊断时的平均年龄约为45岁)1,2•约80%3的中度至重度TED患者未接受FDA批准的治疗，我们认为这可能与风险导致永久性听力受损/丧失的显著限制有关：•绝大多数美国治疗者报告在治疗的所有方面(疗效、安全性、给药)存在无法满足的需求4大量第三方临床支持IL-6抑制可能解决关键不满足的需求•50多篇涉及350多名患者的文章证明了IL-6路径抑制在TED治疗中的治疗潜力•IL-6可能在TED发病机制中扮演更核心和上游的角色，而不是IGF-1R或FcRn•许多TED治疗者已经常规使用IL-6抑制剂进行治疗4 Pacibekitug在TED中具有最佳疾病潜力•迄今为止观察到的对IL-6途径的深度抑制为多个终点提供了持久的疗效•现有临床数据库支持选定剂量的耐受性潜力•Q8W给药将为患者提供友好、负担低的治疗过程1 2 3
1. 安全问题：潜在的永久性听力损失的风险2 2. 耐久性有限：不断增加的实际效果数据显示了与预期相比更多的非反应者/高复发率3,4 3. 不便和复杂性较高： - 静脉注射每3周一次（n=8）2，但受限制的进入输液中心5 - 需要进行连续的听力图表检查，按照标签2,6 - 繁琐的报销批准流程7 Horizon和Amgen公司的报告和文件。
1. Horizon Therapeutics于2023年第二季度提交的10-Q表格。 2. IGF-1R类治疗的局限性为TED的新治疗方法提供了重大机遇14 销售额（$M）1 TEPEZZA的美国销售额自2021年以来一直停滞不前......认为是由于实际经验 $24 $166 $287 $344 $2 $453 $616 $590 $502 $480 $491 $494 $405 $446 $453 $467 $424 $479 -- $100 $200 $300 $400 $500 $600 $700 Q1 2020 Q2 2020 Q3 2020 Q4 2020 Q1 2021 Q2 2021 Q3 2021 Q4 2021 Q1 2022 Q2 2022 Q3 2022 Q4 2022 Q1 2023 Q2 2023 Q3 2023 Q4 2023 Q1 2024 Q2 2024
根据Huang等人（2018）；Hodgson和Rajaii，Ophthalmol Ther（2020）；Fang等人，Front Endocrinol（2021）；Smith等人，Eye（2019）和Cabezas等人，Front. Immunol.（2022）的改编，IL-6抑制具有潜力解决TED的核心和上游驱动因子。 脂肪细胞-肌成纤维细胞透明质酸3）抑制眼眶成纤维细胞信号传导和分化炎症：•疼痛•红肿•肿胀眼眶组织扩张：•前凸•复视•睑板下垂•视神经受压抑制TSHR/IGF-1R自身抗体IL-6眼眶成纤维细胞2）抑制T细胞驱动的炎症1）抑制自身抗体的形成CD4万亿.细胞TFh记忆B细胞B细胞IL-6 + IL-6 + IL-6 +生存浆细胞IL-21Th17 CD4万亿.细胞TGF-β IL-6 + IL-17A IL-22 TNFα IL-1β抗FcRn抗IGF-1R抗IL-6 1 3 2 16
超过50篇出版物支持IL-6途径抑制在TED中的治疗潜力• 350+多数为类固醇治疗无效的患者• 与症状发作后长达9个月以上的IL-6抑制• 暴露于IL-6抑制可能不足（<6个月）• 通过与100多位TED治疗者进行的Tourmaline市场研究表明，许多医疗保健专业人员已经在日常实践中常规使用IL-6抑制。 我们相信这些报告中的许多可能低估了IL-6抑制的真实疗效。 前突响应率通常在此处概述的数据中定义为基线更差的眼中出现≥2毫米前突改善且另一只眼未恶化。CAS反应率通常在此处概述的数据中定义为为0或1的CAS。 此表中引用的研究代表了由调查者主导的研究，并没有旨在为批准tocilizumab或sarilumab在TED中生成证据。 大多数这些研究并未设计以检测到统计学显著性。 Retro：回顾性。 Obs：观察性。 Prosp：前瞻性。 RCT：随机对照试验。 CS：病例系列。 CR：病例报告。 NR：未报告。 NS：无显著性。 CI：明显改善。 Tepro：teprotumumab。请提供有关的出版物17研究详情关键终点第一作者年份研究类型受试者n前突反应率CAS反应率％自身抗体减少Pérez-Moreiras 2021 Retro 54 78 89 75 Sánchez-Bilbao 2020 Obs 48 NR NR NR Atienza-Mateo 2018 Retro 29 NR NR NR Lee 2024 Prosp 19 11 47 56 Pérez-Moreiras 2014 Prosp 18 72 100 76 Pérez-Moreiras 2018 RCt 15 93 60 NS de la Fuente Bursón 2020 Retro 15 NR NR NR Pereira 2023 Retro 14 NR NR NR Habroosh 2024 Prosp 13 100 31 68 Boutzios 2023 Obs 12 NR NR 84 Pampín-Sánchez 2022 Retro 11 75 73 NR Moi 2022 Retro 10 CI 80 75 Cortez 2022 Prosp 10 10 100 81 Silkiss 2020 CS 9 CI 56 74 Smith 2021 Retro 9 78 100 54 Bielefeld 2019 Obs 8 NR NR NR Ceballos-Marcias Jose 2020 CS 8 NR 75 41 Bennedjai 2020 Retro 7 NR NR 73 Moás 2022 Obs 7 NR NR 92 Toro-Tobon 2023 Retro 6 50 NR NR de Pablo Gomez 2018 CS 5 NR 60 NR Navarrete 2022 Retro 5 NR NR NR Ribi 2017 CS 3 33 67 NR Maldiney 2020 CS 3 67 NR NR Stevens 2022 Retro 3 100 67 NR Russell 2017 CS 2 NR 0 NR Sy 2017 CS 2 CI 50 69研究详情关键终点首位作者年份研究类型受试者n前突反应率CAS反应率％自身抗体减少Copperman 2019 CS 2 100 0 NR Coy 2019 CS 2 NR 50 NR Sierra Osorio 2020 CS 2 100 100 NR Park 2021 CS 2 100 100 NR Abeillon-du Payrat 2022 CS 2 100 50 NR Butnaru 2013 CR 1 NR 100 NR Gómez Rodríguez 2014 CR 1 NR 100 NR Bielefeld 2017 CR 1 CI NR NR Canas 2018 CR 1 100 NR NR Pascual-Camps 2018 CR 1 NR NR NR Garreta Fontelles 2019 CR 1 NR NR 93 Mehmet 2020 CR 1 0 NR NR Kaplan 2020 CR 1 NR 0 85 Cayon-Blanco 2020 CR 1 NR 100 NR Tran 2020 CS 1 NR NR NR Ruiz 2021 CR 1 NR NR NR Albrashdi 2022 CR 1 100 NR NR Cezara 2022 CR 1 NR 0 NR Mohamed 2022 CS 1 0 0 NR Moleiro 2022 CR 1 100 NR 86 Almazrouei 2023 CR 1 NR NR NR Cuculescu 2023 CR 1 CI 0 NR Nirmalan 2023 CS 1 NR NR NR Pramono 2023 CR 1 NR NR NR Rymuza 2024 CR 100 0 8加权平均值68% 72% 71% Smith 2017（tepro Phase 2）71% 69% N/A Douglas 2020（tepro Phase 3）83% 59% N/A
18 Deep & broad有效性• 甲状腺眼疾病（TED）突出症状显著减轻• 角膜缘性颉＆复视重症状重要改善持久• 抑制抗甲状腺受体（TSHR）自身抗体的产生• 持久反应，部分原因是由于免疫原性低患者友好• 皮下注射，≤1毫升，每8周一次• 对大多数患者具有有限的治疗期并具有灵活性的治疗方案耐受性良好• 良好的安全剖面，可通过例行监测进行管理• 缺乏永久或不可逆转的副作用潜在的pacibekitug靶向概况市场研究表明pacibekitug有潜力成为TED的最佳一线治疗方案和市场领导者所呈现的特点反映了可能不代表pacibekitug。过去临床试验的结果可能无法预示未来的结果，未来或正在进行的临床试验的结果可能无法显示部分或全部呈现的特征。
以纤维化为特征的活跃期（长达36个月）由炎症所特征的活跃期1Bartley，Arch Ophthalmol.（2011年）改编2Tourmaline市场研究。Pacibekitug有望停止炎症活跃期的病情进展19 D是S e v e R y 1Pacibekitug预计被处方为1L Tx t E P E Z Z A U s e 2有限的TEPEZZA使用大多数TEPEZZA使用症状开始约2/3中重度患者治疗约1/3中重度患者转诊患者旅程2OphthEndo Oculoplastic外科医生急性慢性
24周24周24周首线TED关键试验n = 81（每组27名）Pacibekitug 50毫克SC Q8W x 3 Pacibekitug 20毫克SC Q8W x 3时期A：主要有效性研究人群：•中重度TED，突出度≥ 3mm（根据种族和性别）•活跃期，症状始于≤ 15个月，CAS ≥ 4并且TSI阳性•首线环境，对糖皮质激素（甲泼尼龙或等效物）使用有上限<1克主要有效性终点：•第20周突出症状缓解率•额外终点：CAS•复视•QoL，安全性，PK/PD/ADA双盲，安慰剂对照二期20亿试验（NCT06088979）安慰剂R 20*任何在时期A接受救助疗法/干预的患者不会在时期B接受pacibekitug治疗，而将进行随访pacibekitug 50毫克SC Q8W x 3随访时期B：延期突出症状不缓解*突出症状缓解者开放标签研究药物在第1天、第8周和第16周服用；主要有效性评估在第20周随访
心血管炎症
Pacibekitug可能解决心血管疾病中一个重要但未被充分解决的危险因素，即22IL-6驱动的炎症。IL-6驱动的炎症越来越被证实是驱动残留心血管风险的一个重要可改变的危险因素。IL-6抑制的潜力涵盖了广泛的心血管适应症，影响全球数千万患者。Pacibekitug潜在的最佳产品特点，包括每季度皮下给药，在第2期TRANQUILITY研究中正在评估，并有望在2025年准备进入第3期。人类证据在多个环境中的汇聚支持了IL-6抑制的转化潜力。IL-6抑制正在进行多个心血管结局试验的评估，Tourmaline公司有望利用新兴的临床热情。
1Tsao等人，Circulation（2023年）。* 包括冠心病、心力衰竭和中风；不包括高血压。CVD：心血管疾病。心血管疾病仍然是美国医疗需求未满足的最大领域1。23超过2800万CVD患者*成人中有超过10%的人口每年有超过750万次急诊就诊每年有超过500万次住院#1死亡原因每年有超过90万人死亡患病率高治疗负担高死亡率显著
1改编自Ridker，Eur Heart J（2016年）。2Vrints等人，Eur Heart J（2024年）。许多患有心血管疾病的患者仍然经历残留的炎症风险24已知心血管疾病的LDL为3.8mmol/L（150mg/dL）hs-CRP为4.5mg/L高强度他汀“残留胆固醇风险” LDL为2.8mmol/L（110mg/dL）hs-CRP为1.8mg/L额外的LDL降低“残留炎症风险” LDL为1.15mmol/L（45mg/dL）hs-CRP为3.8mg/L额外的炎症降低不同的二级预防治疗选择适用于接受他汀类药物治疗的患者1“更低是更好”•越来越多的证据支持在心血管疾病患者中解决残留的炎症风险，特别是那些已有炎症未得到良好控制的患者，如他汀类药物•截至2024年8月，欧洲心脏学会指南建议对疑似慢性冠状动脉综合征的患者进行hs-CRP筛查2
Conrad等人，《柳叶刀》（2022）。ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病炎症是多种心血管病指标的强烈风险预测因素25 •对超过440,000名患有慢性炎症性疾病的患者的里程碑研究 •所有19种最常见的自身免疫性疾病都显示出心血管风险增加 •超额风险反映在超过ASCVD的广泛心血管疾病中 •风险升高不能通过传统危险因素如胆固醇、体重指数和糖尿病等来解释 其他心律失常、血栓性疾病、动脉粥样硬化性疾病。
ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂，ANGPTL3：血管生成素样蛋白3，ApoB：载脂蛋白b，ARB：血管紧张素受体阻断剂，GLP-1：类胰高血糖素-1，MTP：微粒体甘油三酯转运蛋白，NPC1L1："尼曼皮克C1样蛋白1"，PAR：蛋白酶激活受体，PCSK9：前蛋白酶转移酶/ kexin类9型9型肌醇蛋白酶种，SGLT2：钠葡萄糖共转运体2心血管疾病26的靶向抗炎疗法有重要的未满足需求 栓塞高血压动脉粥样 血脂糖尿病、胰岛素 抵抗、肥胖发炎无可获得的血压 Apob、非-HDL-C、LDL-C、 甘油三酯、脂蛋白(a) HbA1c、空腹血糖、 体重 C-反应蛋白 阿司匹林P2Y12R抑制剂因子Xa抑制剂PAR-1拮抗剂ACEI/ ARb钙离子通道阻断剂噻嗪类利尿剂/肾素抑制剂β受体阻滞剂醛固酮拮抗剂他汀类药物PCSK9抑制剂伊科沙伦NPC1L1抑制剂脂酸树脂胆盐结合物MTP抑制剂ANGPTL3抑制剂体外吸附SGLT2抑制剂GLP-1激动剂GIP / GLP-1激动剂秧草素动荡的动脉血栓形成途径生物标志物已批准的因子XI / XIa抑制剂血管紧张素原抑制剂醛固酮合成酶抑制剂内皮素拮抗剂肾去神经血压调节器CEPt抑制剂脂蛋白(a)抑制剂ApoC3抑制剂纤维酸酯酶CRISPR PCSK9基因编辑GIP / GLP-1 /葡糖高胰岛素激素肝素降酮素GIP-1 /阿米林激动剂IL-6抑制剂NLRP3抑制剂发展中的疗法
研究越来越突出炎症是心血管风险的驱动因素，并支持IL-6抑制的治疗潜力27
1文献可根据要求提供。 * AAA的年发生率：腹主动脉瘤。 ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病。 CAD：冠状动脉疾病。 CKD：慢性肾脏病。 HF：心力衰竭。 HFmrEF：持续射血分数中范围的心力衰竭。 HFpEF：保留射血分数的心力衰竭。 HFrEF：降低射血分数的心力衰竭。 MI：心肌梗死。 PAD：周围动脉疾病。 IL-6抑制剂有潜力应对数百万患者，涵盖广泛的炎症介导的心血管疾病28 ~55% ~55% ~60% ~55% ~55% 100% ~55% ~60% ~60% ~60% ~60% ~75% ~75% ~75% 2500万 1800万 850万 550万 370万 90万 80万 700万 320万 320万 60万 130万 250万 90万 ASCVD – 总CAD缺血性中风 ASCVD + CKD 3/4 PAD 急性MI * 急性缺血性中风 * HF- 总HFpEF HFrEF HFmrEF 急性HF* AAA- 总AAA 3.5至小于5.0厘米 估计的美国患病率（2024）1人群不是相互排斥的 AS 总CAD I i中风 ASCVD + CKD G3/4 PAD cute MI * Acut i ic中风 - 总FpEF FrEF F rEF cute HF * A - 总 . t小于5.0厘米 键 E 拉丁标准化CRP 正常hs-CRP
ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病。人类证据的汇聚支持IL-6抑制剂治疗ASCVD的潜力29证据表明IL-6可能引起ASCVD风险人类遗传证据流行病学证据临床试验证据
1Ference等人，J. Am. Coll. Cardiol.（2012）。 2Casula等人，Pharm. Res.（2019）。 3Zhao等人，Ann Rheum Dis（2022）。 4Spiera eta al.新英格兰医学杂志（2023）。 5Wan等人，高血压（2021）。 6降低血压治疗试验者协作组，柳叶刀（2021）。 7Voight等人，柳叶刀（2012）。 8 Keene等人，BMJ（2014）。 9Gregson等人，欧洲预防心脏病杂志（2017）。 10Fras等人，Arch Med Sci.（2021）。 11Kang等人，神经病学（2021）。 12Lenercept多发性硬化症研究小组，神经病学（1999）。 13Levin等人，循环研究（2021）。 14Minikel等人，自然（2024）。人类遗传研究初步支持IL-6通路抑制以降低ASCVD风险30人类遗传研究结果与随机临床试验结果一致治疗靶点基因结果RCt结果降低LDL-C以降低ASCVD风险1,2阳性阳性抑制IL-6以治疗多发性肌痛风3,4阳性阳性降低血压以降低ASCVD风险5,6阳性阳性提高HDL-C以降低ASCVD风险7,8阴性阴性抑制LpPLA2以降低ASCVD风险9,10阴性阴性抑制TNFα治疗多发性硬化症11,12阴性（有害）阴性（有害）抑制IL-6以降低ASCVD风险13阳性正在进行的试验“具有基因支持的药物机制成功的概率是没有基因支持的药物机制的2.6倍。”14
显示危险比。主要心血管不良事件（MACE）包括心肌梗死、中风、冠状血管重建、心血管（CV）死亡。CKD：慢性肾脏疾病。hs-CRP：高敏C-反应蛋白。LDL：低密度脂蛋白胆固醇。此演示中的某些数据基于试验间比较，而非一对一的临床试验。试验间比较存在固有的局限性，并可能暗示结果的相似性或差异性。头对头比较的结果可能与此处所述的结果有显著差异。1Ridker等人，柳叶刀（2023）。2Ridker等人，循环（2023）。3Ridker等人，欧洲心脏杂志（2022）。多项观察研究显示，在高风险人群中，炎症预测未来的MACE甚至比胆固醇更好。31 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 LDL-C hs-CRP 重大不良心血管事件的风险 ASCVD或面临ASCVD风险的高风险人群1（n=31,245）LDL-C hs-CRP LDL-C hs-CRP 0.8 1.3 1.8 2.3 2.8 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 CV死亡的风险（作为IL-6活性的下游生物标志物）CANTOS CKD亚组3（n=9,151）CLEAR-Outcomes2（n=13,970）1 2 3 41 2 3 4 1 2 3 41 2 3 4 1 2 3 41 2 3 4 1 2 3 41 2 3 4 1 2 3 41 2 3 4 1 2 3 41 2 3 4 uartile uartile uartile uartile uartile uartile Quartile Quartile Quartile Quartile Quartile Quartile hs-CRP LDL-C
妇女健康研究。MACE:心血管死亡，心肌梗死，中风，冠状血管重建。增加的风险定为相对风险1，相对于Lp（a）和hs-CRP人群的最低quintile，根据年龄、初始随机分组治疗、吸烟（现在，过去，从不）、糖尿病存在和Framingham血压类别进行了调整。表2。Ridker等人，NEJm（2024）。新出现的证据表明，hs-CRP与MACE的相关性比LDL和Lp（a）更强。32 1.00 1.01 0.94 1.04 1.33 1.00 1.00 1.07 1.23 1.36 1.00 1.11 1.19 1.38 1.70 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 Quintile 1 Quintile 2 Quintile 3 Quintile 4 Quintile 5 Lp（a）LDL-C hs-CRP MACE的风险（95％CI） 妇女健康研究1的30年纵向数据（n=27,929）新生理学会2024年大会的数据，同时发表在《新英格兰医学杂志》
Ridker等人（2017年）的研究发现，CANTOS分析表明IL-6是关键的ASCVD风险因素，IL-6通路的抑制与心血管益处呈正相关。CANTOS试验设计：10061名患者，稳定型冠心病（心梗后），接受他汀类药物、ACE/ARB、β受体阻滞剂和阿司匹林治疗，高敏C-反应蛋白（hs-CRP）≥2 mg/L。试验主要终点：发生MACE（心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风）的时间。治疗期间分析：根据治疗期间hs-CRP降低程度（预定）将MACE和心血管死亡降低，根据治疗期间IL-6降低程度将MACE和心血管死亡降低。Canakinumab 50 mg Q300万 n = 2,170，安慰剂 Q300万 n = 3,344，Canakinumab 150 mg Q300万 n = 2,284，Canakinumab 300 mg Q300万 n = 2,263。IL-1β位于IL-6的上游，NLRP3炎症小体可以通过阻断IL-6、IL-1β等分子来抑制肿瘤坏死因子的产生，可以利用能够清除炎症介质如C反应蛋白（CRP）、PAI-1以及抗纤溶和促凝作用的药物来干涉NLRP3炎症小体的信号传导，如colchicine或其他的NLRP3抑制剂。
MACE的减少以1-风险比率表示。ITT：意图治疗。MACE：包括心血管死亡、心肌梗死（MI）和中风等重大不良心血管事件。n.s.：不具有统计学意义。CANTOS分析展示了150mg剂量组的数据；CANTOS亚组分析的数值是所有剂量（50、150、300 mg）的综合结果。Ridker等人（NEJm，2017年）。Ridker等人（Lancet，2018年）。根据年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、体重指数、基线hs-CRP和基线LDL-C进行校正。Ridker等人（Eur Heart J，2018年）。根据年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、体重指数、基线IL-6和基线LDL-C进行校正。Ridker等人（JACC，2018年）。Canakinumab（抗IL-1β的嵌合单克隆抗体）研究给我们提供了以下启示：“下降得越多，越好”，对于IL-6活性的下游生物标志物来说。治疗期间：根据治疗期间hs-CRP降低程度将MACE降低15%、降低30%、降低35%；根据治疗期间IL-6降低程度将MACE降低60%、降低50%、降低40%。根据治疗期间hs-CRP降低程度将CV死亡降低12%、降低31%、降低34%；根据治疗期间IL-6降低程度将CV死亡降低60%、降低50%、降低40%。CKD：慢性肾脏疾病。
1-Hazard Ratio显示MACE（主要不良心血管事件）的减少。 MACE包括CV死亡，心肌梗死（MI），中风，除了：奥德赛研究（所有死亡，MI，缺血性中风）； COLCOt（CV死亡，MI，中风，复苏心脏骤停）；LoDoCo2（CV死亡，MI，缺血性中风）；主要CANTOS分析提供150mg剂量组的数据；CANTOS亚分析的值结合了所有剂量（50、150、300mg）；对照组为安慰剂+背景SoC。本幻灯片中的某些数据基于跨试验比较，而不是基于头对头临床试验。跨试验比较固有地有限，可能会导致在结果上出现误导性的相似或不同。头对头比较的结果可能与此处所示的结果有显著差异。NNt（number needed to treat）的值是从通过webplotdigitizer提取的卡帕兰-迈尔图中获取的绝对风险，除非直接报告。低于IL-6中位数的NNt显示；低三分位数的IL-6未报告。本幻灯片上的信息是基于Tourmaline生成的第三方数据分析，仅用于假设生成目的。因此，实际的MACE风险减少可能比本幻灯片中提出的数据更多或更少。可根据要求提供出版物。卡纳木单抗对IL-1β mAb的经验教训：对IL-6通路的强力抑制在动脉粥样硬化性心血管疾病中具有革命性的潜力-35% -14% -15% -15% -20% -20% -26% -28% -50% -40% -30% -20% -10% R e d u c ti o n i n m A C E
-17% -47% -59% -68% -4% -76% -88% -91% 19% -86% -90% -92% -100% -80% -60% -40% -20% 0% 20% PBO 50 mg 150 mg 300 mg PBO 7.5 mg 15 mg 30 mg PBO 2.5 mg 5 mg 10 mg 1Ridker et al., NEJm (2017). 2Ridker et al., Lancet (2021). 3Chertow, Nature (2024). Certain data in this presentation are based on a cross-trial comparison and are not based on head-to-head clinical trials. Cross-trial comparisons are inherently limited and may suggest misleading similarities or differences in outcomes. Results of head-to-head comparisons may differ significantly from those set forth herein. 在独立研究中，直接IL-6抑制剂对hs-CRP的降低程度高于上游IL-1β阻断剂
临床试验里程碑的时间可能会有变化。ASCVD：动脉粥样硬化心血管疾病。CKD：慢性肾脏病。CVOT：心血管结局试验。ESKD：末期肾脏病。HFpEF：保留射血分数的心力衰竭。MACE：主要不良心血管事件。MI：心肌梗死。 1Clinicaltrials.gov: NCT05021835。2Clinicaltrials.gov: NCT06118281。3Clinicaltrials.gov: NCT06200207。4Clinicaltrials.gov: NCT05636176。5Clinicaltrials.gov: NCT05485961（仅相3阶段）五个III期CVOT试验将招募超过24,000名患者。 37Ziltivekimab 15 mg每月加上标准护理安慰剂每月加上标准护理6,200名患者•ASCVD•CKD 3-4期•hs-CRP≥2mg/L1:1 ZEUS：伴有CKD1的ASCVD主要终点：首次发生MACE（CV死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风）次要终点：•首次发生扩展MACE（上述加急冠脉重建）•住院治疗心力衰竭或加急心力衰竭就诊次数•CV死亡发生时间•首次发生复合的CKD终点ATHENA：HFpEF3主要终点：1年内KCCQ-CSS的变化次要终点：•参与者达到KCCQ CSS临床上有意义的阈值•参与者达到6分钟步行距离临床上有意义的阈值•参与者KCCQ-CSS得分提高5分或更多ARTEMIS：急性MI2Ziltivekimab负荷剂量1后按每月剂量2Qm +标准护理安慰剂按每月剂量Qm +标准护理10,000名患者•急性心肌梗死•首剂间隔在24或48小时内1:1主要终点：首次发生MACE（CV死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风）次要终点：•CV死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风次数•首次发生由全因死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风组成的复合MACE的时间•首次发生心肌梗死（致命性和非致命性）的时间•CV死亡发生时间Ziltivekimab Qm +标准护理安慰剂Qm +标准护理680名患者•HF II-III级•hs-CRP≥2mg/L1:1预计2025年2026年2026年HERMES：HFpEF4主要终点：首次发生心力衰竭组合终点（CV死亡、心力衰竭住院或加急心力衰竭就诊）次要终点：•首次发生4分的心力衰竭综合终点（CV死亡、心力衰竭住院或加急心力衰竭就诊、非致命性心肌梗死和非致命性中风）•CV死亡、心力衰竭住院或加急心力衰竭就诊次数•CV死亡发生时间Ziltivekimab 15 mg每月加上标准护理安慰剂每月加上标准护理5,600名患者•HF II-IV级•hs-CRP≥2mg/L1:12027 POSIBIL6：ESKD5主要终点：首次发生CV死亡或心肌梗死次要终点：•首次发生全因死亡或心肌梗死的时间•首次发生CV死亡、心肌梗死或缺血性中风的时间•首次发生CV死亡的时间Clazakizumab 5 mg每4周加上标准护理安慰剂每4周加上标准护理2,310名患者•ESKD•糖尿病或ASCVD•hs-CRP≥2mg/L1:12028
CD: 克罗恩病，CKD: 慢性肾脏病，HD: 血液透析，NDD: 非透析依赖，SLE: 系统性红斑狼疮。1在重复给药研究中计算的ADA发生率为每个给药组报告的发生率。2在计划或正在进行的冠心病高危或已患冠心病患者中的治疗途径。3Clinicaltrials.gov NCT03926117。4Pergola et al., JASN (2021)。5Ridker et al., Lancet (2021)。6Wada et al., J Cardiol (2023)。7Clinicaltrials.gov NCT01490450。8Clinicaltrials.gov NCT01545050。9Weinblatt et al., Arthritis Rheum (2015)。10Clinicaltrials.gov NCT05485961。数据来源于上述的发表文献或clinicaltrials.gov。这里展示的mabs之间尚未进行过直接比较的头对头研究，它们在不同人群中分别进行评估。Pacibekitug致力于为心血管疾病提供优良的潜力。38Pacibekitug Ziltivekimab Clazakizumab 公司 单克隆抗体 完全人源（IgG2） Medarex UltiMAb平台 完全人源（IgG0.1万，YTE突变） 人本化的兔源（IgG1k） 抗药性抗体1 0-1% 6-13%3,4 0-10%7-9 给药途径2 SC 0.6 mL SC5,6 1.0 mL IV10 最长的给药间隔：在已完成的研究中为每8周一次（SLE，CD），在已完成的研究中为每4周一次（NDD-CKD）5,6，在已完成的研究中为每4周一次（HD-CKD） 目标给药间隔：每季度（RA），每月（CD），每月（SLE）
CRP: C-反应蛋白，CD: 克罗恩病，OLE: 开放标签延期，RA: 类风湿性关节炎，SLE: 系统性红斑狼疮。类风湿性关节炎：B0151002研究报告。表14.4.7.1.1.中位数基线CRP为9.0 mg/L。主要资质条件：活动性疾病，背景甲氨蝶呤。克罗恩病：B0151003研究报告。表14.2.4.1.3.中位数基线hs-CRP为21.1 mg/L。主要资格条件：活动性疾病，耐受抗TNFα治疗失败。CD OLE B0151005研究报告。表14.2.4.1.中位数预基线hs-CRP为16.4 mg/L，基线hs-CRP为4.0 mg/L。系统性红斑狼疮：B0151006研究报告。表14.3.4.1.5.中位数基线hs-CRP为2.2 mg/L。Pacibekitug在高级炎症性自身免疫性疾病患者中实现了强力持久的CRP抑制。39给药：0 2 4 6 8 10 0 4 8 12 16 20 0 5 10 15 20 0 4 8 12 Phase 1 RA IV 10 mg (n = 6) Phase 2 CD SC 50 mg (n = 71) 中位数C-反应蛋白（mg/L）Weeks Weeks 0 5 10 15 20 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Phase 2 CD OLE SC 50 mg或50→100 mg（n = 91；n = 100） Pre Weeks 0 2 4 6 8 10 0 4 8 12 16 20 24 Phase 2 SLE SC 50 mg (n = 47) Weeks
ASCVD: 动脉粥样硬化性心血管疾病，RA: 类风湿关节炎，SLE: 系统性红斑狼疮，CD: 克罗恩病。 Pacibekitug的Pk和PK/PD模型是基于5个临床研究的数据开发的（2个健康志愿者的I期研究，1个RA的I期研究，1个SLE的II期研究，1个CD的II期研究）。两室模型采用一阶吸收和线性消除，机理基模型（与CRP的反应关系）分别对Pk和PK/PD关系进行了充分描述。在假设基线CRP在2 mg/L到10 mg/L之间，模拟结果在第90天展示。1 Ridker et al., Lancet（2021年）。2 Chertow, Nature（2024年）。展示了治疗12周后的结果。本幻灯片中的某些数据是基于交叉试验比较，而不是基于头对头的临床试验。交叉试验比较具有固有的局限性，可能会给结论带来误导性的相似性或差异性。头对头比较的结果可能与此处所述有显著差异。PK/PD模型支持 Pacibekitug以ASCVD 40-四位数数量的招股金额快速发展在ICP佣金-32。
6个月的安全随访期6个月的治疗期n = 120（每组30名）第2期试验支持ASCVD 41 Pacibekitug SC每季度50 mg Pacibekitug SC每季度25 mg Pacibekitug SC每月15 mg研究人口：• CKD G3-4阶段（eGFR 15-59 ml/min/1.73m2）• hs-CRP ≥ 2 mg/L且<15 mg/L• 排除对安全性并发症有较高风险的患者（例如，免疫受损的患者）主要有效性终点：• hs-CRP与基线的变化附加终点：• 其他药效学指标：血清淀粉样蛋白A、纤维蛋白原、脂蛋白(a)和其他生物标志物• 安全性和耐受性
监管和临床试验里程碑的时间可能会变化，并且需要与FDA进行进一步讨论。自体免疫性脑炎：AE； 急性心肌梗死：AMI； 动脉粥样硬化性心血管疾病：ASCVD； 保留射血分数的心力衰竭：HFpEF。MOGAD：髓鞘胶质细胞酸性糖蛋白抗体相关疾病； Satra：satralizumab； TED：甲状腺眼病； Zilti：ziltivekimab。关键里程碑预计在2026年前达到42个❑ 2024年上半年：启动心血管第2期试验❑ 2025年上半年：心血管第2期最终数据资金预计可支持到2027年 FcRn+ 心血管 炎症❑ 2024年下半年：启动关键性甲状腺眼病第3期试验❑ 2026年：甲状腺眼病第3期最终数据❑ 2025年：竞争性甲状腺眼病第20亿期最终数据➢ 2026年：AMI第3期（草木）最终数据➢ 2026年：AE第3期（梦之城）最终数据➢ 2025年：竞争性甲状腺眼病第3期（Satra-GO）最终数据➢ 2025年：ASCVD肾病第3期（宙斯）最终数据2024年2025年2026年➢ 2026年：HFpEF第3期（雅典娜）最终数据➢ 2026年：MOGAD第3期（流星）最终数据预计在2024年宣布至少一项额外适应症关键里程碑：❑ 内部➢ 外部
