2024年9月企業概況
此演示文稿中關於Tourmaline Bio, Inc.（以下簡稱「我們」、「我們」或「公司」）的資料僅供參考。此演示文稿包含依據1995年《私人證券訴訟改革法案》進行的前瞻性聲明，涉及重大風險和不確定性。除歷史事實陳述外，此演示文稿中包含了關於公司產品候選藥物（包括pacibekitug，也稱爲TOUR006）當前和未來臨床前和臨床試驗的啓動、進展和結果時間、pacibekitug的治療潛力、公司產品候選藥物（包括pacibekitug）尋求監管批准的時間和可能性、提交調查新藥申請和其他監管文件的時間、公司實現計劃里程碑的能力、公司產品候選藥物的競爭格局以及公司對費用、未來收入、資本需求、現金儲備和需求額度的估計的陳述。 「可能」，「將」，「應該」，「預期」，「意圖」，「計劃」，「預測」，「相似」，「認爲」，「估計」，「預測」，「潛力」，「持續」和類似表達意圖識別前瞻性陳述，雖然並非所有前瞻性陳述都包含這些標識詞。公司實際上可能無法實現這些前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。實際結果或事件可能與這些前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期有實質性差異。許多因素可能導致當前預期和實際結果之間存在差異，包括但不限於在臨床前或臨床研究中觀察到的意外安全性或療效數據、低於預期的臨床試驗啓動速率或臨床試驗入組速率、監管環境的變化、預期或現有競爭的變化、意外訴訟或其他爭議以及其他風險和不確定性，包括《美國證券交易委員會的「風險因素」部分》中所述的風險和不確定性。包含在此演示文稿中的前瞻性陳述代表公司在此演示文稿發佈日的觀點。公司無需更新此演示文稿中的信息以反映新事件或情況，除非法律要求。此外，此演示文稿中包含的某些信息涉及或基於從第三方來源獲得的研究、出版物、調查和其他數據以及公司自己的內部估計和研究。雖然公司相信這些第三方來源截至此演示文稿的日期是可靠的，但公司沒有獨立驗證，並不保證從第三方來源獲得的任何信息的充分性、公平性、準確性或完整性。此外，此演示文稿中包含的所有市場數據都涉及一些假設和侷限，對這些假設的準確性或可靠性不能保證。最後，儘管我們相信我們自己的內部研究是可靠的，但這種研究尚未由任何獨立來源驗證。此演示文稿包含公司和其他公司的商標、服務標記、商號和版權，這些屬性是其各自所有者的財產。此演示文稿中顯示第三方商標、服務標記、商號或產品的使用並不意味着與公司存在關係，或公司對其進行認可或贊助。僅爲方便起見，在此演示文稿中提到的商標、服務標記和商號可能沒有帶有®、Tm或Sm符號，但此類引用不意味着以任何方式公司不會在適用法律的最大範圍內主張其或適用許可方對這些商標、服務標記和商號的權利。免責聲明2
Our mission 3 We are driven by our mission to develop transformative medicines that dramatically improve the lives of patients with life-altering immune and inflammatory diseases
Emil deGoma, MD Senior Vice President, Medical Research Gerhard Hagn Senior Vice President, Head of Commercial & BD Kevin Johnson, PhD Chief Regulatory Officer Experienced leadership team 4 Ryan Robinson, CPA Chief Financial Officer Sandeep Kulkarni, MD Co-founder and Chief Executive Officer Brad Middlekauff, JD Chief Business Officer and General Counsel Yung Chyung, MD Chief Medical Officer Susan Dana Jones, PhD Chief Technology Officer Dora Rau Senior Vice President, Head of Quality Management Team Board of Directors Clay Siegall, PhD Chairman Caley Castelein, MD Aaron Kantoff Mark McDade Sapna Srivastava, PhD Parvinder Thiara Sandeep Kulkarni, MD Don Fitch Senior Vice President, Product Development
Pacibekitug (also referred to as TOUR006) has demonstrated best-in class potential: long-acting, low immunogenicity, and low-volume subcutaneous administration observed in clinical trials to date Two strategic paths to significant value creation: (1) FcRn+ and (2) cardiovascular inflammation Key highlights 5 An IL-6 renaissance is underway: new insights emerging about a broad range of indications where IL-6 may be clinically validated A late-stage clinical company: pivotal Phase 20億 spiriTED TED trial and Phase 2 TRANQUILITY CV trial ongoing, pivotal Phase 3 TED trial also expected to commence in 2H 2024 Accomplished leadership team: extensive experience developing and commercializing antibodies for immune and inflammatory diseases Well-financed: cash expected to fund operations into 2027, enabling the delivery of key anticipated milestones for both strategic paths
Second wave of IL-6 Inhibition: driven by emerging insights 2024: Late-stage programs 2024+: Large body of potential indications We are in an IL-6 renaissance 6 AAA: Abdominal aortic aneurysm; AAV: ANCA-associated vasculitis; AE: Autoimmune encephalitis; AM: Acute myocarditis; AMI: Acute myocardial infarction; ASCVD: Atherosclerotic cardiovascular disease; BP: Bullous pemphigoid; CD: Crohn's disease; CHP: Chronic hypersensitivity pneumonitis; CIDP: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; COVID19: Coronavirus disease 2019; CRS: Cytokine release syndrome; DMD: Duchenne muscular dystrophy; DME: Diabetic macular edema; GCA: Giant cell arteritis; FcRn: neonatal Fc receptor; HFpEF: Heart failure with preserved ejection fraction; IBM: Inclusion body myositis; IgAN: IgA nephropathy; IgG4-RD: IgG4 related disease; IPF: Idiopathic pulmonary fibrosis; ITP: Idiopathic thrombocytopenic purpura; MCD: Multicentric castleman’s disease; MG: Myasthenia gravis; MN: Membranous nephropathy; MOGAD: Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease; MS: Multiple sclerosis; NIU: Non-infectious uveitis; NMOSD: Neuromyelitis optica spectrum disorder; PAP: Pulmonary alveolar proteinosis; pJIA: Polyarticular juvenile idiopathic arthritis; PMR: Polymyalgia rheumatica; PV: Pemphigus vulgaris; RA: Rheumatoid arthritis; Sarcoid: Sarcoidosis; sJIA: Systemic juvenile idiopathic arthritis; SjS: Sjögren's syndrome; SSc-ILD: Systemic sclerosis interstitial lung disease; TED: Thyroid eye disease; TTP: Thrombotic thrombocytopenic purpura; UC: Ulcerative colitis; UME: Uveitic macular edema First wave of IL-6 inhibition: focus on rheumatology 2010 – 2023 RA sJIA pJIA PMR SSc-ILD COVID19 MCD GCA NMOSD CRS NIU Hem: GI: Neph: Resp: Neuro: Rheum: Ophth: Endo: Derm: AAV IgG4-RD SjS CHP IPF PAP Sarcoid DME CIDP IBm MG MS IgAN MN ITP TTP CD UC Graves’ BP PV Cardio: AAA Am Stroke Sustained academic and investigator enthusiasm for IL-6 Hypothesis-generating success from off-label experimentation Human translational data: genetic, biomarker, epidemiologic Sources of emerging insights: Tourmaline-Selected Indications Key Cardiovascular Inflammation FcRn+ UME AE ASCVD MOGAD HFpEF TED AMI DMD
Pacibekitug：一種抗IL-6抗體，具有爲患者帶來顯著價值的潛力 Pacibekitug迄今爲止觀察到的特點 對患者的潛在價值 1在健康志願者和RA，SLE和CD患者中的六項臨床試驗。 2靜脈單次10mg劑量在RA患者的Ph1 MAD研究中的數據；通過C-反應蛋白（CRP）作爲IL-6信號的藥效學標記測量。 3由Medarex轉基因小鼠平台生成；在其中448位接受Pacibekitug治療的受試者中，只有2位受試者生成了抗藥物抗體（ADAs）。 4文件中的數據。 基於之前2期試驗的數據進行評估。 6將在CV Phase 2試驗中評估。 長效作用，半衰期約7周1 單次10mg劑量後>90%的通路抑制2 完全人工化，只有0.5%的患者出現ADAs3 對IL-6具有高親和力4 來自448位研究參與者的現有數據1 每8周5或每季度6給藥 可以在多種疾病中產生快速，深入和持久的影響 可持續的益處無需增加劑量 SC注射的體積≤1ml5，觀察到一般耐受性良好的安全概況
監管和臨床試驗里程碑的時間可能會有所變化，並且需要與FDA進行額外的討論 AMI：急性心肌梗死；ASCVD：動脈粥樣硬化心血管疾病；CKD：慢性腎臟病；Satra：賽特拉抗體；Zilti：齊立其中有兩條戰略途徑可以實現重大價值創造 8 FcRn+心血管炎 炎症 IL-6復興新興洞察承認在一系列罕見和大型疾病中參與IL-6 Pacibekitug ✓長效 ✓低免疫原性 ✓低體積，皮下注射 Pacibekitug有潛力成爲廣泛的自身抗體驅動性疾病與FcRn抑制劑相比的超級治療方法 Pacibekitug有潛力通過靶向驅動心血管疾病的關鍵炎症通路來改變高風險患者的護理+❑ 2025年上半年：TRANQUILITY 2期總結數據 ➢ 2025年：在CKD患者中的ASCVD的Zilti 3期（ZEUS）總結數據 ❑ 2025年：spiriTED的第20億期總結數據 ➢ 2025年：Satra TED第3期（Satra-GO）總結數據 ➢ 2026年：AMI的Zilti第3期（ARTEMIS）總結數據 關鍵預期結果 關鍵預期結果 里程碑標誌：❑ 內部 ➢ 外部❑ 2026年：TED第3期總結數據
策略指示臨床前階段 1期 2期 3期 預計關鍵里程碑 FcRn+ 甲狀腺眼病(TED) 第20億 階段3的頂線數據預計將於2025年公佈 預計在2024年下半年開始階段3 心血管 炎症 動脈粥樣硬化 心血管疾病 (ASCVD) 2期頂線數據預計將於2025年上半年公佈 pacibekitug 9的臨床發展計劃 請注意：虛線代表尚未開始的試驗。監管部門提交和臨床試驗里程碑的時間可能會更改，並與FDA進一步討論 預計在2024年公佈至少一個附加適應症
FcRn+
1Pyzik等人，Nat Rev Immunol (2023)。 2慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病（CIDP）：ARGX，「argenx報告了來自ADHERE研究的積極頂線數據...」 2023年7月17日。 3類風溼性關節炎（RA）：Taylor等人，ACR Convergence（2023）。 4甲狀腺眼病（TED）：Kahaly等人，J Clin Endocrinol Metab（2023）。 5ARGX公司報告和文件。 6FactSet截至2023年12月29日；假設以65億美元收購Momenta，不包括UCb的市值。 7VYVGARt，VYVGARt HYTRULO和RYSTIGGO的FDA標籤。 FcRn抑制已經引起了相當大的關注，但仍存在重大的未滿足需求11 •新生兒Fc受體（FcRn）抑制觀察到降低IgG抗體•針對由致病性IgG自身抗體介導的疾病具有相關機制•兩種抗FcRn療法在重症肌無力獲得批准，並在CIDP，RA和TED2,3,4中提供了額外的支持性數據 什麼是FcRn?1 •療效侷限性：觀察到不完全的臨床響應•持久療效的缺乏：治療停藥後不久出現臨床惡化•高劑量負擔：繁重的每週或雙週靜脈或大容積皮下輸注/注射•未知的長期安全性狀況：從持續的非特異性總IgG減少引起的傳染病或其他併發症的發生率不確定 FcRn抑制的主要侷限性7 FcRn市場接受度•首個獲批的FcRn抑制劑在MG5的上市第2年年銷售額約爲15億美元•FcRn公司市值超過300億美元6
1Cabezas等人，Front Immunol(2022)。2Dienz等人，J Exp Med(2009)。3Tourmaline PK/PD建模。4Howard等人，Lancet Neurol(2021)。5Patel和Bussel，J Allergy Clin Immunol(2020)。6VYVGARt，VYVGARt HYTRULO和RYSTIGGO FDA標籤。Pacibekitug在除自身抗體減少之外具有廣泛的潛力。FcRn+機會。12個IL-6抑制與FcRn抑制相比的潛在益處。IL-6抑制的作用方式1,2 IL-6抑制1,2,3 FcRn抑制4,5,6 自身抗體減少 抑制自身抗體產生 除自身抗體減少之外的抗炎作用 持續效果 低用藥負擔 到目前爲止觀察到有利的長期安全性 ? 致病性B細胞和漿細胞增殖 致病性Th17和Tfh細胞增殖和分化急性期促炎性信號致病性自身抗體的循環IL-6抑制的影響：
1Lazarus，Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. (2012)。2Bartalena等人，Front. Endocrinol. (2020)。3Horizon Q3 2022收益電話。4Tourmaline市場研究。TED：我們的入門指示旨在驗證pacibekitug在自身抗體驅動的疾病中的FcRn+潛力13高不滿足的醫療需求與巨大的市場機會•TED患者因炎症、眼球突出、複視和疼痛而遭受顯著的疾病負擔•每年在美國新增約3萬名患者(診斷時的平均年齡約爲45歲)1,2•約80%3的中度至重度TED患者未接受FDA批准的治療，我們認爲這可能與風險導致永久性聽力受損/喪失的顯著限制有關：•絕大多數美國治療者報告在治療的所有方面(療效、安全性、給藥)存在無法滿足的需求4大量第三方臨床支持IL-6抑制可能解決關鍵不滿足的需求•50多篇涉及350多名患者的文章證明了IL-6路徑抑制在TED治療中的治療潛力•IL-6可能在TED發病機制中扮演更核心和上游的角色，而不是IGF-1R或FcRn•許多TED治療者已經常規使用IL-6抑制劑進行治療4 Pacibekitug在TED中具有最佳疾病潛力•迄今爲止觀察到的對IL-6途徑的深度抑制爲多個終點提供了持久的療效•現有臨床數據庫支持選定劑量的耐受性潛力•Q8W給藥將爲患者提供友好、負擔低的治療過程1 2 3
1. 安全問題：潛在的永久性聽力損失的風險2 2. 耐久性有限：不斷增加的實際效果數據顯示了與預期相比更多的非反應者/高複發率3,4 3. 不便和複雜性較高： - 靜脈注射每3週一次（n=8）2，但受限制的進入輸液中心5 - 需要進行連續的聽力圖表檢查，按照標籤2,6 - 繁瑣的報銷批准流程7 Horizon和Amgen公司的報告和文件。
1. Horizon Therapeutics於2023年第二季度提交的10-Q表格。 2. IGF-1R類治療的侷限性爲TED的新治療方法提供了重大機遇14 銷售額（$M）1 TEPEZZA的美國銷售額自2021年以來一直停滯不前......認爲是由於實際經驗 $24 $166 $287 $344 $2 $453 $616 $590 $502 $480 $491 $494 $405 $446 $453 $467 $424 $479 -- $100 $200 $300 $400 $500 $600 $700 Q1 2020 Q2 2020 Q3 2020 Q4 2020 Q1 2021 Q2 2021 Q3 2021 Q4 2021 Q1 2022 Q2 2022 Q3 2022 Q4 2022 Q1 2023 Q2 2023 Q3 2023 Q4 2023 Q1 2024 Q2 2024
根據Huang等人（2018）；Hodgson和Rajaii，Ophthalmol Ther（2020）；Fang等人，Front Endocrinol（2021）；Smith等人，Eye（2019）和Cabezas等人，Front. Immunol.（2022）的改編，IL-6抑制具有潛力解決TED的核心和上游驅動因子。 脂肪細胞-肌成纖維細胞透明質酸3）抑制眼眶成纖維細胞信號傳導和分化炎症：•疼痛•紅腫•腫脹眼眶組織擴張：•前凸•複視•瞼板下垂•視神經受壓抑制TSHR/IGF-1R自身抗體IL-6眼眶成纖維細胞2）抑制T細胞驅動的炎症1）抑制自身抗體的形成CD4萬億.細胞TFh記憶B細胞B細胞IL-6 + IL-6 + IL-6 +生存漿細胞IL-21Th17 CD4萬億.細胞TGF-β IL-6 + IL-17A IL-22 TNFα IL-1β抗FcRn抗IGF-1R抗IL-6 1 3 2 16
超過50篇出版物支持IL-6途徑抑制在TED中的治療潛力• 350+多數爲類固醇治療無效的患者• 與症狀發作後長達9個月以上的IL-6抑制• 暴露於IL-6抑制可能不足（<6個月）• 通過與100多位TED治療者進行的Tourmaline市場研究表明，許多醫療保健專業人員已經在日常實踐中常規使用IL-6抑制。 我們相信這些報告中的許多可能低估了IL-6抑制的真實療效。 前突響應率通常在此處概述的數據中定義爲基線更差的眼中出現≥2毫米前突改善且另一隻眼未惡化。CAS反應率通常在此處概述的數據中定義爲爲0或1的CAS。 此表中引用的研究代表了由調查者主導的研究，並沒有旨在爲批准tocilizumab或sarilumab在TED中生成證據。 大多數這些研究並未設計以檢測到統計學顯著性。 Retro：回顧性。 Obs：觀察性。 Prosp：前瞻性。 RCT：隨機對照試驗。 CS：病例系列。 CR：病例報告。 NR：未報告。 NS：無顯著性。 CI：明顯改善。 Tepro：teprotumumab。請提供有關的出版物17研究詳情關鍵終點第一作者年份研究類型受試者n前突反應率CAS反應率％自身抗體減少Pérez-Moreiras 2021 Retro 54 78 89 75 Sánchez-Bilbao 2020 Obs 48 NR NR NR Atienza-Mateo 2018 Retro 29 NR NR NR Lee 2024 Prosp 19 11 47 56 Pérez-Moreiras 2014 Prosp 18 72 100 76 Pérez-Moreiras 2018 RCt 15 93 60 NS de la Fuente Bursón 2020 Retro 15 NR NR NR Pereira 2023 Retro 14 NR NR NR Habroosh 2024 Prosp 13 100 31 68 Boutzios 2023 Obs 12 NR NR 84 Pampín-Sánchez 2022 Retro 11 75 73 NR Moi 2022 Retro 10 CI 80 75 Cortez 2022 Prosp 10 10 100 81 Silkiss 2020 CS 9 CI 56 74 Smith 2021 Retro 9 78 100 54 Bielefeld 2019 Obs 8 NR NR NR Ceballos-Marcias Jose 2020 CS 8 NR 75 41 Bennedjai 2020 Retro 7 NR NR 73 Moás 2022 Obs 7 NR NR 92 Toro-Tobon 2023 Retro 6 50 NR NR de Pablo Gomez 2018 CS 5 NR 60 NR Navarrete 2022 Retro 5 NR NR NR Ribi 2017 CS 3 33 67 NR Maldiney 2020 CS 3 67 NR NR Stevens 2022 Retro 3 100 67 NR Russell 2017 CS 2 NR 0 NR Sy 2017 CS 2 CI 50 69研究詳情關鍵終點首位作者年份研究類型受試者n前突反應率CAS反應率％自身抗體減少Copperman 2019 CS 2 100 0 NR Coy 2019 CS 2 NR 50 NR Sierra Osorio 2020 CS 2 100 100 NR Park 2021 CS 2 100 100 NR Abeillon-du Payrat 2022 CS 2 100 50 NR Butnaru 2013 CR 1 NR 100 NR Gómez Rodríguez 2014 CR 1 NR 100 NR Bielefeld 2017 CR 1 CI NR NR Canas 2018 CR 1 100 NR NR Pascual-Camps 2018 CR 1 NR NR NR Garreta Fontelles 2019 CR 1 NR NR 93 Mehmet 2020 CR 1 0 NR NR Kaplan 2020 CR 1 NR 0 85 Cayon-Blanco 2020 CR 1 NR 100 NR Tran 2020 CS 1 NR NR NR Ruiz 2021 CR 1 NR NR NR Albrashdi 2022 CR 1 100 NR NR Cezara 2022 CR 1 NR 0 NR Mohamed 2022 CS 1 0 0 NR Moleiro 2022 CR 1 100 NR 86 Almazrouei 2023 CR 1 NR NR NR Cuculescu 2023 CR 1 CI 0 NR Nirmalan 2023 CS 1 NR NR NR Pramono 2023 CR 1 NR NR NR Rymuza 2024 CR 100 0 8加權平均值68% 72% 71% Smith 2017（tepro Phase 2）71% 69% N/A Douglas 2020（tepro Phase 3）83% 59% N/A
18 Deep & broad有效性• 甲狀腺眼疾病（TED）突出症狀顯著減輕• 角膜緣性頡＆複視重症狀重要改善持久• 抑制抗甲狀腺受體（TSHR）自身抗體的產生• 持久反應，部分原因是由於免疫原性低患者友好• 皮下注射，≤1毫升，每8週一次• 對大多數患者具有有限的治療期並具有靈活性的治療方案耐受性良好• 良好的安全剖面，可通過例行監測進行管理• 缺乏永久或不可逆轉的副作用潛在的pacibekitug靶向概況市場研究表明pacibekitug有潛力成爲TED的最佳一線治療方案和市場領導者所呈現的特點反映了可能不代表pacibekitug。過去臨床試驗的結果可能無法預示未來的結果，未來或正在進行的臨床試驗的結果可能無法顯示部分或全部呈現的特徵。
以纖維化爲特徵的活躍期（長達36個月）由炎症所特徵的活躍期1Bartley，Arch Ophthalmol.（2011年）改編2Tourmaline市場研究。Pacibekitug有望停止炎症活躍期的病情進展19 D是S e v e R y 1Pacibekitug預計被處方爲1L Tx t E P E Z Z A U s e 2有限的TEPEZZA使用大多數TEPEZZA使用症狀開始約2/3中重度患者治療約1/3中重度患者轉診患者旅程2OphthEndo Oculoplastic外科醫生急性慢性
24周24周24周首線TED關鍵試驗n = 81（每組27名）Pacibekitug 50毫克SC Q8W x 3 Pacibekitug 20毫克SC Q8W x 3時期A：主要有效性研究人群：•中重度TED，突出度≥ 3mm（根據種族和性別）•活躍期，症狀始於≤ 15個月，CAS ≥ 4並且TSI陽性•首線環境，對糖皮質激素（甲潑尼龍或等效物）使用有上限<1克主要有效性終點：•第20周突出症狀緩解率•額外終點：CAS•複視•QoL，安全性，PK/PD/ADA雙盲，安慰劑對照二期20億試驗（NCT06088979）安慰劑R 20*任何在時期A接受救助療法/干預的患者不會在時期B接受pacibekitug治療，而將進行隨訪pacibekitug 50毫克SC Q8W x 3隨訪時期B：延期突出症狀不緩解*突出症狀緩解者開放標籤研究藥物在第1天、第8周和第16周服用；主要有效性評估在第20周隨訪
心血管炎症
Pacibekitug可能解決心血管疾病中一個重要但未被充分解決的危險因素，即22IL-6驅動的炎症。IL-6驅動的炎症越來越被證實是驅動殘留心血管風險的一個重要可改變的危險因素。IL-6抑制的潛力涵蓋了廣泛的心血管適應症，影響全球數千萬患者。Pacibekitug潛在的最佳產品特點，包括每季度皮下給藥，在第2期TRANQUILITY研究中正在評估，並有望在2025年準備進入第3期。人類證據在多個環境中的匯聚支持了IL-6抑制的轉化潛力。IL-6抑制正在進行多個心血管結局試驗的評估，Tourmaline公司有望利用新興的臨床熱情。
1Tsao等人，Circulation（2023年）。* 包括冠心病、心力衰竭和中風；不包括高血壓。CVD：心血管疾病。心血管疾病仍然是美國醫療需求未滿足的最大領域1。23超過2800萬CVD患者*成人中有超過10%的人口每年有超過750萬次急診就診每年有超過500萬次住院#1死亡原因每年有超過90萬人死亡患病率高治療負擔高死亡率顯著
1改編自Ridker，Eur Heart J（2016年）。2Vrints等人，Eur Heart J（2024年）。許多患有心血管疾病的患者仍然經歷殘留的炎症風險24已知心血管疾病的LDL爲3.8mmol/L（150mg/dL）hs-CRP爲4.5mg/L高強度他汀「殘留膽固醇風險」 LDL爲2.8mmol/L（110mg/dL）hs-CRP爲1.8mg/L額外的LDL降低「殘留炎症風險」 LDL爲1.15mmol/L（45mg/dL）hs-CRP爲3.8mg/L額外的炎症降低不同的二級預防治療選擇適用於接受他汀類藥物治療的患者1「更低是更好」•越來越多的證據支持在心血管疾病患者中解決殘留的炎症風險，特別是那些已有炎症未得到良好控制的患者，如他汀類藥物•截至2024年8月，歐洲心臟學會指南建議對疑似慢性冠狀動脈綜合徵的患者進行hs-CRP篩查2
Conrad等人，《柳葉刀》（2022）。ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病炎症是多種心血管病指標的強烈風險預測因素25 •對超過440,000名患有慢性炎症性疾病的患者的里程碑研究 •所有19種最常見的自身免疫性疾病都顯示出心血管風險增加 •超額風險反映在超過ASCVD的廣泛心血管疾病中 •風險升高不能通過傳統危險因素如膽固醇、體重指數和糖尿病等來解釋 其他心律失常、血栓性疾病、動脈粥樣硬化性疾病。
ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑，ANGPTL3：血管生成素樣蛋白3，ApoB：載脂蛋白b，ARB：血管緊張素受體阻斷劑，GLP-1：類胰高血糖素-1，MTP：微粒體甘油三酯轉運蛋白，NPC1L1："尼曼皮克C1樣蛋白1"，PAR：蛋白酶激活受體，PCSK9：前蛋白酶轉移酶/ kexin類9型9型肌醇蛋白酶種，SGLT2：鈉葡萄糖共轉運體2心血管疾病26的靶向抗炎療法有重要的未滿足需求 栓塞高血壓動脈粥樣 血脂糖尿病、胰島素 抵抗、肥胖發炎無可獲得的血壓 Apob、非-HDL-C、LDL-C、 甘油三酯、脂蛋白(a) HbA1c、空腹血糖、 體重 C-反應蛋白 阿司匹林P2Y12R抑制劑因子Xa抑制劑PAR-1拮抗劑ACEI/ ARb鈣離子通道阻斷劑噻嗪類利尿劑/腎素抑制劑β受體阻滯劑醛固酮拮抗劑他汀類藥物PCSK9抑制劑伊科沙倫NPC1L1抑制劑脂酸樹脂膽鹽結合物MTP抑制劑ANGPTL3抑制劑體外吸附SGLT2抑制劑GLP-1激動劑GIP / GLP-1激動劑秧草素動盪的動脈血栓形成途徑生物標誌物已批准的因子XI / XIa抑制劑血管緊張素原抑制劑醛固酮合成酶抑制劑內皮素拮抗劑腎去神經血壓調節器CEPt抑制劑脂蛋白(a)抑制劑ApoC3抑制劑纖維酸酯酶CRISPR PCSK9基因編輯GIP / GLP-1 /葡糖高胰島素激素肝素降酮素GIP-1 /阿米林激動劑IL-6抑制劑NLRP3抑制劑發展中的療法
研究越來越突出炎症是心血管風險的驅動因素，並支持IL-6抑制的治療潛力27
1文獻可根據要求提供。 * AAA的年發生率：腹主動脈瘤。 ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病。 CAD：冠狀動脈疾病。 CKD：慢性腎臟病。 HF：心力衰竭。 HFmrEF：持續射血分數中範圍的心力衰竭。 HFpEF：保留射血分數的心力衰竭。 HFrEF：降低射血分數的心力衰竭。 MI：心肌梗死。 PAD：周圍動脈疾病。 IL-6抑制劑有潛力應對數百萬患者，涵蓋廣泛的炎症介導的心血管疾病28 ~55% ~55% ~60% ~55% ~55% 100% ~55% ~60% ~60% ~60% ~60% ~75% ~75% ~75% 2500萬 1800萬 850萬 550萬 370萬 90萬 80萬 700萬 320萬 320萬 60萬 130萬 250萬 90萬 ASCVD – 總CAD缺血性中風 ASCVD + CKD 3/4 PAD 急性MI * 急性缺血性中風 * HF- 總HFpEF HFrEF HFmrEF 急性HF* AAA- 總AAA 3.5至小於5.0厘米 估計的美國患病率（2024）1人群不是相互排斥的 AS 總CAD I i中風 ASCVD + CKD G3/4 PAD cute MI * Acut i ic中風 - 總FpEF FrEF F rEF cute HF * A - 總 . t小於5.0厘米 鍵 E 拉丁標準化CRP 正常hs-CRP
ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病。人類證據的匯聚支持IL-6抑制劑治療ASCVD的潛力29證據表明IL-6可能引起ASCVD風險人類遺傳證據流行病學證據臨床試驗證據
1Ference等人，J. Am. Coll. Cardiol.（2012）。 2Casula等人，Pharm. Res.（2019）。 3Zhao等人，Ann Rheum Dis（2022）。 4Spiera eta al.新英格蘭醫學雜誌（2023）。 5Wan等人，高血壓（2021）。 6降低血壓治療試驗者協作組，柳葉刀（2021）。 7Voight等人，柳葉刀（2012）。 8 Keene等人，BMJ（2014）。 9Gregson等人，歐洲預防心臟病雜誌（2017）。 10Fras等人，Arch Med Sci.（2021）。 11Kang等人，神經病學（2021）。 12Lenercept多發性硬化症研究小組，神經病學（1999）。 13Levin等人，循環研究（2021）。 14Minikel等人，自然（2024）。人類遺傳研究初步支持IL-6通路抑制以降低ASCVD風險30人類遺傳研究結果與隨機臨床試驗結果一致治療靶點基因結果RCt結果降低LDL-C以降低ASCVD風險1,2陽性陽性抑制IL-6以治療多發性肌痛風3,4陽性陽性降低血壓以降低ASCVD風險5,6陽性陽性提高HDL-C以降低ASCVD風險7,8陰性陰性抑制LpPLA2以降低ASCVD風險9,10陰性陰性抑制TNFα治療多發性硬化症11,12陰性（有害）陰性（有害）抑制IL-6以降低ASCVD風險13陽性正在進行的試驗「具有基因支持的藥物機制成功的概率是沒有基因支持的藥物機制的2.6倍。」14
顯示危險比。主要心血管不良事件（MACE）包括心肌梗死、中風、冠狀血管重建、心血管（CV）死亡。CKD：慢性腎臟疾病。hs-CRP：高敏C-反應蛋白。LDL：低密度脂蛋白膽固醇。此演示中的某些數據基於試驗間比較，而非一對一的臨床試驗。試驗間比較存在固有的侷限性，並可能暗示結果的相似性或差異性。頭對頭比較的結果可能與此處所述的結果有顯著差異。1Ridker等人，柳葉刀（2023）。2Ridker等人，循環（2023）。3Ridker等人，歐洲心臟雜誌（2022）。多項觀察研究顯示，在高風險人群中，炎症預測未來的MACE甚至比膽固醇更好。31 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 LDL-C hs-CRP 重大不良心血管事件的風險 ASCVD或面臨ASCVD風險的高風險人群1（n=31,245）LDL-C hs-CRP LDL-C hs-CRP 0.8 1.3 1.8 2.3 2.8 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 CV死亡的風險（作爲IL-6活性的下游生物標誌物）CANTOS CKD亞組3（n=9,151）CLEAR-Outcomes2（n=13,970）1 2 3 41 2 3 4 1 2 3 41 2 3 4 1 2 3 41 2 3 4 1 2 3 41 2 3 4 1 2 3 41 2 3 4 1 2 3 41 2 3 4 uartile uartile uartile uartile uartile uartile Quartile Quartile Quartile Quartile Quartile Quartile hs-CRP LDL-C
婦女健康研究。MACE:心血管死亡，心肌梗死，中風，冠狀血管重建。增加的風險定爲相對風險1，相對於Lp（a）和hs-CRP人群的最低quintile，根據年齡、初始隨機分組治療、吸菸（現在，過去，從不）、糖尿病存在和Framingham血壓類別進行了調整。表2。Ridker等人，NEJm（2024）。新出現的證據表明，hs-CRP與MACE的相關性比LDL和Lp（a）更強。32 1.00 1.01 0.94 1.04 1.33 1.00 1.00 1.07 1.23 1.36 1.00 1.11 1.19 1.38 1.70 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 Quintile 1 Quintile 2 Quintile 3 Quintile 4 Quintile 5 Lp（a）LDL-C hs-CRP MACE的風險（95％CI） 婦女健康研究1的30年縱向數據（n=27,929）新生理學會2024年大會的數據，同時發表在《新英格蘭醫學雜誌》
Ridker等人（2017年）的研究發現，CANTOS分析表明IL-6是關鍵的ASCVD風險因素，IL-6通路的抑制與心血管益處呈正相關。CANTOS試驗設計：10061名患者，穩定型冠心病（心梗後），接受他汀類藥物、ACE/ARB、β受體阻滯劑和阿司匹林治療，高敏C-反應蛋白（hs-CRP）≥2 mg/L。試驗主要終點：發生MACE（心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中風）的時間。治療期間分析：根據治療期間hs-CRP降低程度（預定）將MACE和心血管死亡降低，根據治療期間IL-6降低程度將MACE和心血管死亡降低。Canakinumab 50 mg Q300萬 n = 2,170，安慰劑 Q300萬 n = 3,344，Canakinumab 150 mg Q300萬 n = 2,284，Canakinumab 300 mg Q300萬 n = 2,263。IL-1β位於IL-6的上游，NLRP3炎症小體可以通過阻斷IL-6、IL-1β等分子來抑制腫瘤壞死因子的產生，可以利用能夠清除炎症介質如C反應蛋白（CRP）、PAI-1以及抗纖溶和促凝作用的藥物來干涉NLRP3炎症小體的信號傳導，如colchicine或其他的NLRP3抑制劑。
MACE的減少以1-風險比率表示。ITT：意圖治療。MACE：包括心血管死亡、心肌梗死（MI）和中風等重大不良心血管事件。n.s.：不具有統計學意義。CANTOS分析展示了150mg劑量組的數據；CANTOS亞組分析的數值是所有劑量（50、150、300 mg）的綜合結果。Ridker等人（NEJm，2017年）。Ridker等人（Lancet，2018年）。根據年齡、性別、吸菸、高血壓、糖尿病、體重指數、基線hs-CRP和基線LDL-C進行校正。Ridker等人（Eur Heart J，2018年）。根據年齡、性別、吸菸、高血壓、糖尿病、體重指數、基線IL-6和基線LDL-C進行校正。Ridker等人（JACC，2018年）。Canakinumab（抗IL-1β的嵌合單克隆抗體）研究給我們提供了以下啓示：「下降得越多，越好」，對於IL-6活性的下游生物標誌物來說。治療期間：根據治療期間hs-CRP降低程度將MACE降低15%、降低30%、降低35%；根據治療期間IL-6降低程度將MACE降低60%、降低50%、降低40%。根據治療期間hs-CRP降低程度將CV死亡降低12%、降低31%、降低34%；根據治療期間IL-6降低程度將CV死亡降低60%、降低50%、降低40%。CKD：慢性腎臟疾病。
1-Hazard Ratio顯示MACE（主要不良心血管事件）的減少。 MACE包括CV死亡，心肌梗死（MI），中風，除了：奧德賽研究（所有死亡，MI，缺血性中風）； COLCOt（CV死亡，MI，中風，復甦心臟驟停）；LoDoCo2（CV死亡，MI，缺血性中風）；主要CANTOS分析提供150mg劑量組的數據；CANTOS亞分析的值結合了所有劑量（50、150、300mg）；對照組爲安慰劑+背景SoC。本幻燈片中的某些數據基於跨試驗比較，而不是基於頭對頭臨床試驗。跨試驗比較固有地有限，可能會導致在結果上出現誤導性的相似或不同。頭對頭比較的結果可能與此處所示的結果有顯著差異。NNt（number needed to treat）的值是從通過webplotdigitizer提取的卡帕蘭-邁爾圖中獲取的絕對風險，除非直接報告。低於IL-6中位數的NNt顯示；低三分位數的IL-6未報告。本幻燈片上的信息是基於Tourmaline生成的第三方數據分析，僅用於假設生成目的。因此，實際的MACE風險減少可能比本幻燈片中提出的數據更多或更少。可根據要求提供出版物。卡納木單抗對IL-1β mAb的經驗教訓：對IL-6通路的強力抑制在動脈粥樣硬化性心血管疾病中具有革命性的潛力-35% -14% -15% -15% -20% -20% -26% -28% -50% -40% -30% -20% -10% R e d u c ti o n i n m A C E
-17% -47% -59% -68% -4% -76% -88% -91% 19% -86% -90% -92% -100% -80% -60% -40% -20% 0% 20% PBO 50 mg 150 mg 300 mg PBO 7.5 mg 15 mg 30 mg PBO 2.5 mg 5 mg 10 mg 1Ridker et al., NEJm (2017). 2Ridker et al., Lancet (2021). 3Chertow, Nature (2024). Certain data in this presentation are based on a cross-trial comparison and are not based on head-to-head clinical trials. Cross-trial comparisons are inherently limited and may suggest misleading similarities or differences in outcomes. Results of head-to-head comparisons may differ significantly from those set forth herein. 在獨立研究中，直接IL-6抑制劑對hs-CRP的降低程度高於上游IL-1β阻斷劑
臨床試驗里程碑的時間可能會有變化。ASCVD：動脈粥樣硬化心血管疾病。CKD：慢性腎臟病。CVOT：心血管結局試驗。ESKD：末期腎臟病。HFpEF：保留射血分數的心力衰竭。MACE：主要不良心血管事件。MI：心肌梗死。 1Clinicaltrials.gov: NCT05021835。2Clinicaltrials.gov: NCT06118281。3Clinicaltrials.gov: NCT06200207。4Clinicaltrials.gov: NCT05636176。5Clinicaltrials.gov: NCT05485961（僅相3階段）五個III期CVOT試驗將招募超過24,000名患者。 37Ziltivekimab 15 mg每月加上標準護理安慰劑每月加上標準護理6,200名患者•ASCVD•CKD 3-4期•hs-CRP≥2mg/L1:1 ZEUS：伴有CKD1的ASCVD主要終點：首次發生MACE（CV死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中風）次要終點：•首次發生擴展MACE（上述加急冠脈重建）•住院治療心力衰竭或加急心力衰竭就診次數•CV死亡發生時間•首次發生複合的CKD終點ATHENA：HFpEF3主要終點：1年內KCCQ-CSS的變化次要終點：•參與者達到KCCQ CSS臨床上有意義的閾值•參與者達到6分鐘步行距離臨床上有意義的閾值•參與者KCCQ-CSS得分提高5分或更多ARTEMIS：急性MI2Ziltivekimab負荷劑量1後按每月劑量2Qm +標準護理安慰劑按每月劑量Qm +標準護理10,000名患者•急性心肌梗死•首劑間隔在24或48小時內1:1主要終點：首次發生MACE（CV死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中風）次要終點：•CV死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中風次數•首次發生由全因死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中風組成的複合MACE的時間•首次發生心肌梗死（致命性和非致命性）的時間•CV死亡發生時間Ziltivekimab Qm +標準護理安慰劑Qm +標準護理680名患者•HF II-III級•hs-CRP≥2mg/L1:1預計2025年2026年2026年HERMES：HFpEF4主要終點：首次發生心力衰竭組合終點（CV死亡、心力衰竭住院或加急心力衰竭就診）次要終點：•首次發生4分的心力衰竭綜合終點（CV死亡、心力衰竭住院或加急心力衰竭就診、非致命性心肌梗死和非致命性中風）•CV死亡、心力衰竭住院或加急心力衰竭就診次數•CV死亡發生時間Ziltivekimab 15 mg每月加上標準護理安慰劑每月加上標準護理5,600名患者•HF II-IV級•hs-CRP≥2mg/L1:12027 POSIBIL6：ESKD5主要終點：首次發生CV死亡或心肌梗死次要終點：•首次發生全因死亡或心肌梗死的時間•首次發生CV死亡、心肌梗死或缺血性中風的時間•首次發生CV死亡的時間Clazakizumab 5 mg每4周加上標準護理安慰劑每4周加上標準護理2,310名患者•ESKD•糖尿病或ASCVD•hs-CRP≥2mg/L1:12028
CD: 克羅恩病，CKD: 慢性腎臟病，HD: 血液透析，NDD: 非透析依賴，SLE: 系統性紅斑狼瘡。1在重複給藥研究中計算的ADA發生率爲每個給藥組報告的發生率。2在計劃或正在進行的冠心病高危或已患冠心病患者中的治療途徑。3Clinicaltrials.gov NCT03926117。4Pergola et al., JASN (2021)。5Ridker et al., Lancet (2021)。6Wada et al., J Cardiol (2023)。7Clinicaltrials.gov NCT01490450。8Clinicaltrials.gov NCT01545050。9Weinblatt et al., Arthritis Rheum (2015)。10Clinicaltrials.gov NCT05485961。數據來源於上述的發表文獻或clinicaltrials.gov。這裏展示的mabs之間尚未進行過直接比較的頭對頭研究，它們在不同人群中分別進行評估。Pacibekitug致力於爲心血管疾病提供優良的潛力。38Pacibekitug Ziltivekimab Clazakizumab 公司 單克隆抗體 完全人源（IgG2） Medarex UltiMAb平台 完全人源（IgG0.1萬，YTE突變） 人本化的兔源（IgG1k） 抗藥性抗體1 0-1% 6-13%3,4 0-10%7-9 給藥途徑2 SC 0.6 mL SC5,6 1.0 mL IV10 最長的給藥間隔：在已完成的研究中爲每8週一次（SLE，CD），在已完成的研究中爲每4週一次（NDD-CKD）5,6，在已完成的研究中爲每4週一次（HD-CKD） 目標給藥間隔：每季度（RA），每月（CD），每月（SLE）
CRP: C-反應蛋白，CD: 克羅恩病，OLE: 開放標籤延期，RA: 類風溼性關節炎，SLE: 系統性紅斑狼瘡。類風溼性關節炎：B0151002研究報告。表14.4.7.1.1.中位數基線CRP爲9.0 mg/L。主要資質條件：活動性疾病，背景甲氨蝶呤。克羅恩病：B0151003研究報告。表14.2.4.1.3.中位數基線hs-CRP爲21.1 mg/L。主要資格條件：活動性疾病，耐受抗TNFα治療失敗。CD OLE B0151005研究報告。表14.2.4.1.中位數預基線hs-CRP爲16.4 mg/L，基線hs-CRP爲4.0 mg/L。系統性紅斑狼瘡：B0151006研究報告。表14.3.4.1.5.中位數基線hs-CRP爲2.2 mg/L。Pacibekitug在高級炎症性自身免疫性疾病患者中實現了強力持久的CRP抑制。39給藥：0 2 4 6 8 10 0 4 8 12 16 20 0 5 10 15 20 0 4 8 12 Phase 1 RA IV 10 mg (n = 6) Phase 2 CD SC 50 mg (n = 71) 中位數C-反應蛋白（mg/L）Weeks Weeks 0 5 10 15 20 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Phase 2 CD OLE SC 50 mg或50→100 mg（n = 91；n = 100） Pre Weeks 0 2 4 6 8 10 0 4 8 12 16 20 24 Phase 2 SLE SC 50 mg (n = 47) Weeks
ASCVD: 動脈粥樣硬化性心血管疾病，RA: 類風溼關節炎，SLE: 系統性紅斑狼瘡，CD: 克羅恩病。 Pacibekitug的Pk和PK/PD模型是基於5個臨床研究的數據開發的（2個健康志願者的I期研究，1個RA的I期研究，1個SLE的II期研究，1個CD的II期研究）。兩室模型採用一階吸收和線性消除，機理基模型（與CRP的反應關係）分別對Pk和PK/PD關係進行了充分描述。在假設基線CRP在2 mg/L到10 mg/L之間，模擬結果在第90天展示。1 Ridker et al., Lancet（2021年）。2 Chertow, Nature（2024年）。展示了治療12周後的結果。本幻燈片中的某些數據是基於交叉試驗比較，而不是基於頭對頭的臨床試驗。交叉試驗比較具有固有的侷限性，可能會給結論帶來誤導性的相似性或差異性。頭對頭比較的結果可能與此處所述有顯著差異。PK/PD模型支持 Pacibekitug以ASCVD 40-四位數數量的招股金額快速發展在ICP佣金-32。
6個月的安全隨訪期6個月的治療期n = 120（每組30名）第2期試驗支持ASCVD 41 Pacibekitug SC每季度50 mg Pacibekitug SC每季度25 mg Pacibekitug SC每月15 mg研究人口：• CKD G3-4階段（eGFR 15-59 ml/min/1.73m2）• hs-CRP ≥ 2 mg/L且<15 mg/L• 排除對安全性併發症有較高風險的患者（例如，免疫受損的患者）主要有效性終點：• hs-CRP與基線的變化附加終點：• 其他藥效學指標：血清澱粉樣蛋白A、纖維蛋白原、脂蛋白(a)和其他生物標誌物• 安全性和耐受性
監管和臨床試驗里程碑的時間可能會變化，並且需要與FDA進行進一步討論。自體免疫性腦炎：AE； 急性心肌梗死：AMI； 動脈粥樣硬化性心血管疾病：ASCVD； 保留射血分數的心力衰竭：HFpEF。MOGAD：髓鞘膠質細胞酸性糖蛋白抗體相關疾病； Satra：satralizumab； TED：甲狀腺眼病； Zilti：ziltivekimab。關鍵里程碑預計在2026年前達到42個❑ 2024年上半年：啓動心血管第2期試驗❑ 2025年上半年：心血管第2期最終數據資金預計可支持到2027年 FcRn+ 心血管 炎症❑ 2024年下半年：啓動關鍵性甲狀腺眼病第3期試驗❑ 2026年：甲狀腺眼病第3期最終數據❑ 2025年：競爭性甲狀腺眼病第20億期最終數據➢ 2026年：AMI第3期（草木）最終數據➢ 2026年：AE第3期（夢之城）最終數據➢ 2025年：競爭性甲狀腺眼病第3期（Satra-GO）最終數據➢ 2025年：ASCVD腎病第3期（宙斯）最終數據2024年2025年2026年➢ 2026年：HFpEF第3期（雅典娜）最終數據➢ 2026年：MOGAD第3期（流星）最終數據預計在2024年宣佈至少一項額外適應症關鍵里程碑：❑ 內部➢ 外部
