附錄 99.1

 

新聞稿

Tolebrutinib顯示出確診的殘疾進展的發作時間延遲了31％ 不會復發 繼發性進行性多發性硬化症 3 期研究

 

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ECTRIMS上公佈的數據顯示，大腦穿透性bTK抑制劑託樂魯替尼可解決殘疾積累問題 獨立於復發活動而發生

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全球監管申報將於 2024 年下半年開始

巴黎，九月 20, 2024. 針對以下患者的HERCULES 3期研究的陽性結果 不會復發 繼發性進行性多發性硬化症（nrsPMs）表明，託樂魯替尼可延遲發作時間 6 個月 已確認的殘疾進展 (CDP) 與安慰劑（HR 0.69；95% 置信區間）相比上漲了 31% 0.55-0.88; p=0.0026)。對次要終點的進一步分析表明，經證實的殘疾狀況改善的參與者人數有所改善 增加了差不多 兩倍， 託樂魯替尼爲10％，而安慰劑爲5％（HR 1.88；95% 置信區間1.10至3.21；標稱p = 0.021）。這些結果今天作爲最新演講在會上公佈 歐洲多發性硬化症治療與研究委員會（ECTRIMS）2024年會議在丹麥哥本哈根舉行。

羅伯特·福克斯，醫學博士

克利夫蘭診所神經學研究所研究副主任， 俄亥俄州克利夫蘭和赫拉克勒斯全球指導委員會主席

「繼發性進行性多發性硬化症是 其特徵是隨着時間的推移，殘疾程度會逐漸惡化，與復發無關，這是一種嚴重的需求未得到滿足，因爲我們沒有有效的治療方法。HERCULES 的結果清楚地表明 tolebrutinib通過獨特地靶向推動NRSPMS患者的疾病進展的生物過程，延緩了NRSPM患者的殘疾進展——有些人甚至改善了殘疾 大腦。」福克斯博士是賽諾菲HERCULES試驗的帶薪顧問。

根據對HERCULES研究的初步分析，略有增加 在接受託樂魯替尼治療的患者中出現一些不良事件。在接受託樂魯替尼治療的參與者中，有4.1％觀察到肝酶升高（>3xULN），而安慰劑組的這一比例爲1.6％，其他bTK抑制劑也報告了這種副作用 在多發性硬化症中，托勒布魯替尼組中有一小部分（0.5％）的參與者出現了>20xULN的峯值AlT升高，全部發生在治療的前90天內。除一例肝酶升高病例外，其他所有病例均未進一步解決 醫療干預。在實施經修訂的研究方案並進行更嚴格監測之前，託樂布魯替尼組的一名參與者接受了肝移植手術，並死於術後併發症。迄今爲止， 實施更頻繁的監測緩解了這種嚴重的肝臟後遺症。研究人員評估該試驗中的其他死亡與治療無關；安慰劑和托勒布魯替尼組的死亡人數甚至爲0.3％。

 

不良事件（≥10%*)		託樂魯替尼 N=752 (%)		安慰劑 N=375 (%)
新冠肺炎 感染		192 (25.5%)		85 (22.7%)
尿路感染		85 (11.3%)		49 (13.1%)

*適用於接受託樂魯替尼的參與者

霍曼·阿什拉菲安，醫學博士，博士

賽諾菲研發主管

“由於目前沒有可供廣大繼發性進行性患者選擇的治療方案 多發性硬化症，tolebrutinib已證明其有能力通過靶向該疾病的潛在驅動因素來延緩殘疾。我們期待與醫療保健部門討論這些結果 當局，渴望看到 託樂魯替尼在原發性進行性多發性硬化症中的結果將於明年問世。我們向研究參與者、他們的家人和參與這些試驗的醫療保健專業人員表示最深切的感謝.”

 

 

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全球貨幣 1和2期3研究結果顯示，與Aubagio（泰瑞昔芬酰胺）相比，tolebrutinib在複發性多發性硬化（RMS）參與者中的應用也於今天在ECTRIMS上作爲一個延後報告進行了展示。兩項研究均未實現其主要終點，即相比Aubagio在年發作率（ARR）方面有統計學顯著改善。然而，在關鍵的次要終點上，從GEMINI 1和2的數據彙總分析顯示，tolebrutinib推遲了確認殘疾惡化（cdw）的發作時間29%（HR 0.71；95% CI：名義p=0.023）。RMS患者中關於CDW終點的29%延遲結果與nrSPMS患者中觀察到的31%的CDP延遲一致。tolebrutinib對殘疾累積的顯著影響與發作上無統計學優越影響的表現相呼應，表明tolebrutinib可能解決了作爲與發作無關的進展表現的隱襲性神經炎症。 標準的醫療護理治療在ECTRIMS上以延遲報道的形式，介紹了GEMINI 1和2中tolebrutinib與Aubagio（泰瑞昔芬酰胺）相比用於複發性多發性硬化（RMS）患者的3期研究結果。這兩項研究均未達到其主要終點，即相比Aubagio在年發作率（ARR）方面有統計顯著改善。然而，在關鍵的次要終點上，從GEMINI 1和2的數據彙總分析顯示，tolebrutinib推遲了確認殘疾惡化（cdw）的發作時間29%（HR 0.71；95% CI：名義p=0.023）。RMS患者中關於CDW終點的29%延遲結果與nrSPMS患者中觀察到的31%的CDP延遲一致。tolebrutinib對殘疾累積的顯著影響與發作上無統計學上的優越影響相反，這表明tolebrutinib可能針對隱匿性的神經炎症，該炎症會導致進展而與發作無關。 從雙GEMINI研究的數據分析中得出的結論顯示，相對於Aubagio，tolebrutinib可以推遲確認殘疾惡化（CDW）的時間約29%（相對危險度0.71；95% 置信區間：名義p=0.023）。在RMS患者中，這種29%的CDW終點延遲結果與nrSPMS患者中觀察到的31%的CDP延遲一致。tolebrutinib在殘疾積累方面對比Aubagio的顯著影響，而在發作上並未表現出統計學上的優勢影響，這表明tolebrutinib可能針對神經炎症零星存在的進展，而這種進展是發作獨立表現。 6個月 29%（相對危險度0.71；95% CI： 姓名p=0.023）的信息表明，與Aubagio相比，tolebrutinib在延遲確認殘疾惡化（CDW）方面有了一定程度的影響。 0.53-0.95; 以29%的速度（HR 0.71；95% 置信區間： 名義p=0.023）可見tolebrutinib對CDW延遲有着顯著的結果，這和nrSPMS患者中觀察到的31%CDP延遲結果是一致的。tolebrutinib在殘疾累積方面與Aubagio相比產生明顯影響，而在發作方面未展現出統計學上更好的效果，這說明tolebrutinib有可能解決進展性炎症（smoldering neuroinflammation），這種炎症會導致進展，與發作無關。

此外，結果顯示GEMINI 1和2中Aubagio組的年發作率（ARR）歷史低水平，並且在tolebrutinib彙總分析中未觀察到Aubagio和tolebrutinib之間的差異。這些發作率大約每8年發生1次。

 

		tolebrutinib的年發作率（ARR）是全球貨幣		Aubagio ARR
GEMINI 1 (調整後的比率爲1.06；95% CI爲0.80至1.39；p=0.67)		0.13		0.12
GEMINI 2 (調整後的比率爲1.00；95% CI爲0.75至1.32；p=0.98)		0.11		0.11
彙總分析 (調整後的比率爲1.03；95% CI爲0.84至1.25；p=0.80)		0.12		0.12

在GEMINI 1和2的初步分析中，彙總安全數據顯示，託布魯替尼和Aubagio兩組之間觀察到的不良事件通常是平衡的。觀察到5.6%的託布魯替尼組參與者出現肝酶升高（>3倍ULN），而接受Aubagio的參與者中有6.3%出現此副作用，這是多發性硬化症中其他BTk抑制劑報告的副作用，在無需進一步醫療干預的情況下得以解決。在託布魯替尼組中，有0.5%的參與者出現ALt峯值升高（>20倍ULN），全部發生在治療的頭90天內。死亡案例在Aubagio和託布魯替尼組間表現平衡，分別爲0.2%和0.1%，並由研究者評估爲與治療無關。

 

不良事件 (≥10%*)		託雷布替尼 N=933 (%)		奧巴吉歐 N=939 (%)
COVID-19 感染		225 (24.1%)		252 (26.8%)
鼻咽炎		119 (12.8%)		105 (11.2%)
《頭痛》		117 (12.5%)		98 (10.4%)

*對於接受託柏替尼的參與者

研究結果將成爲未來與全球監管機構討論的基礎，提交時間從2024年下半年開始。託柏替尼目前處於臨床調查階段，其安全性和有效性尚未經任何監管機構評估。

PERSEUS三期研究中針對初發性進行性MS仍在進行中，預計研究結果將於2025年下半年出爐。

關於多發性硬化

多發性硬化是一種慢性的、免疫介導的、神經退行性疾病，會導致殘疾逐漸加重難以逆轉。身體和認知方面的殘疾會導致健康狀況逐漸惡化和生活質量下降，影響患者的護理和預期壽命。在MS中，殘疾積累仍然是一個重要的未解醫療需求。迄今爲止，目前療法的主要目標一直是周圍的B細胞和T細胞，而被認爲是導致殘疾積累的先天免疫系統，目前在很大程度上未得到治療。目前批准的或正在測試的MS藥物主要針對適應性免疫系統，或者不直接作用於中樞神經系統（CNS）產生臨床益處。

 

 

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RMS指的是患有多發性硬化症的人，他們經歷新的或惡化的症狀（稱爲復發），然後經歷部分或完全康復的時期。nrSPMS指的是多發性硬化症患者停止出現經過確認的復發，但仍然繼續經歷殘疾積累，表現爲疲勞、認知障礙、平衡和步態障礙、腸道和/或膀胱功能喪失、性功能障礙等症狀。

關於赫克利士

赫克利士（NCT04411641）是一項雙盲隨機分組的3期臨床研究，評估托勒布替尼在nrSPMS參與者中的療效和安全性。nrSPMS在基線被定義爲有一個EDSS評分介於3.0和6.5之間的SPMS診斷，前24個月沒有臨床復發，並且在以前12個月有殘疾積累的文件證據。參與者被隨機分配（2:1）接受託勒布替尼口服每日劑量或相匹配的安慰劑，持續時間長達約48個月。

主要終點 6個月 CDP定義爲 ≥當基線評分爲1.0點時，與基線EDSS評分相比≤當基線EDSS評分> 5.0時，5.0或其增加。 ≥當基線EDSS評分>5.0時，得0.5分。次要終點包括該章程還允許公司通過董事會的決議，將完成企業組合的期限延長兩次，每次延長3個月（總計12個月以完成企業組合），前提是贊助人將一個總額爲631,900美元的「先前貢獻」存入托管帳戶以完成延長。 次要終點包括9孔釘測試變化和T25-FW測試變化。 錘子25英尺測試變化， 發病時間 該章程還允許公司通過董事會的決議，將完成企業組合的期限延長兩次，每次延長3個月（總計12個月以完成企業組合），前提是贊助人將一個總額爲631,900美元的「先前貢獻」存入托管帳戶以完成延長。 根據EDSS評分評估的CDP，MRI檢測到的新的或增大的T2高信號病竈的總數，相對於基線，在柚子時通過符號數字模式測試和加州言語學習測試來評估的認知功能的變化，以及Tolebrutinib的安全性和耐受性。

關於GEMINI ₁和頁面。₂

GEMINI 1（臨床研究識別碼：NCT04410978）和GEMINI 2（臨床研究識別碼：NCT04410991）是雙盲隨機的3期臨床研究，評估Tolebrutinib與Aubagio在復發型MS患者中的療效和安全性。參與者在兩項研究中被隨機分配（1：1）接受Tolebrutinib和安慰劑，或14mg的Aubagio和安慰劑。

兩個研究的主要終點是長達約36個月的年複發率，定義爲經確認的裁決的協議定義的復發次數。次要終點包括至少6個月內確認的CDW發作時間，定義爲與基線EDSS評分相比增加1.5分（基線評分爲0時增加1.5分）。≥1.5分 ≥當基線評分爲0.5時，與基線EDSS評分相比減少1.0分 ≤或基線得分＞5.5時，與基線EDSS得分增加0.5點 ≥當基線評分大於5.5時，與基線EDSS評分相比減少0.5分，同時還需考慮MRI檢測到的新的和/或增大的T2高信號病竈總數，以及從基線到研究結束時MRI檢測到的Gd增強的T1高信號病竈總數，以及Tolbrutinib的安全性和耐受性。

關於託巴魯替尼

託巴魯替尼是一種正在研究的口服藥物，能穿透血腦屏障，是一種生物活性的Burton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，可以在腦脊液中達到能夠調節B淋巴細胞和疾病相關小膠質細胞的濃度。託巴魯替尼正處於Ⅲ期臨床研究階段，用於治療多發性硬化的各種形式，其安全性和有效性尚未得到全球任何監管機構的評估。有關託巴魯替尼臨床研究的更多信息，請訪問 www.clinicaltrials.gov .

 

 

關於賽諾菲安萬特

我們是一家創新的全球醫療保健公司，我們的目標是追求科學奇蹟，改善人們的生活。我們的團隊遍佈全球，致力於通過努力將不可能變爲可能來改變醫學實踐。 我們爲全球數百萬人提供潛在改變生命的治療選擇和生命救助疫苗保護，在實現可持續發展和社會責任的同時，我們將把這些作爲我們雄心的核心。

 

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賽諾菲安萬特前瞻性聲明

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