2024年11月企業展示 附件99.2
本演示文稿包含根據1995年《私人證券訴訟改革法》的「安全港」規定的「前瞻性陳述」，包括Prelude產品候選者的預期發現、臨床前和臨床發展活動，Prelude產品候選者的潛在安全性、療效、收益和市場需求，以及Prelude產品候選者，包括其SMARCA2降解劑分子的臨床試驗結果的預期時間表。根據此處的語言，未含有歷史事實的陳述可能被視爲前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過'相信'、'可能'、'將'、'潛在地'、'估計'、'繼續'、'預測'、'打算'、'可以'、'將會'、'計劃'、'期望'等類似表達來辨認前瞻性陳述，這些表達傳達了對未來事件或結果的不確定性，但並非所有前瞻性陳述都包含這些詞。陳述，包括前瞻性陳述，僅適用於提供陳述的日期（除非另有標明）。此演示文稿不構成出售要約或購買要約，也不會在任何未在任何國家或其他司法管轄區下對這些證券進行合法註冊或資格認證前進行出售。這些前瞻性陳述基於我們管理層的信念以及我們目前掌握的信息的假設所作。儘管我們相信此類前瞻性陳述的期望是合理的，但我們不能保證這些期望會被證明是正確的。如果這樣的假設未完全實現或證明是不正確的，前瞻性陳述提及的事件或情況可能不會發生。除非法律規定，否則我們無義務在本演示文稿日期後因任何原因公開更新任何前瞻性陳述，以使這些陳述與實際結果或我們的期望變化相一致。因此，讀者應當謹慎對待這些前瞻性陳述，不得過度依賴這些陳述。影響我們業務的其他風險和不確定性已在我們向證券交易委員會提交的申報文件中的「風險因素」標題下加以列舉，包括截至2023年12月31日的年度報告表格10-k。
我們的使命是將精準醫學的承諾延伸到每一個需要的癌症患者。選擇最佳的療法來精確靶向癌症致癌機制，力爭成爲第一或最好的類別，並以患者未解決的需求爲基準，借鑑幾十年的經驗和卓越領導力來推動創新。
Kris Vaddi，博士，首席執行官Jane Huang m.D.，主席兼首席醫療官安德魯康姆斯，博士，首席化學官肖恩布魯斯基，MBA，首席業務官佩吉謝爾，博士，首席科學官布萊恩特林，J.D.，首席法務官，企業秘書和臨時首席財務官具有在精準腫瘤學領域擁有經驗的領導團隊
Prelude的發展戰略重點是持續構建SMARCA領導地位、產生概念驗證數據、爲全球註冊試驗做準備、推進SMARCA「項目中的管線」、探索合作以加快試驗和全球能力~每12-18個月1個新IND。成功推進項目進入早期臨床開發、組建團隊創建高效的發現引擎、交付首波或潛在的領先臨床發展候選藥物：PRMT5i、MCL1i、CDK9i、CDK4/6i、SMARCA2降解劑。不斷壯大研發團隊，同時增加未來增長的關鍵能力，擴大全球臨床開發足跡和能力，推進主要臨床候選項目進入註冊試驗階段。推進包括靜脈SMARCA2降解劑（PRT3789）、口服SMARCA2降解劑（PRT7732）和CDK9抑制劑（PRT2527）在內的臨床項目朝向概念驗證發展，用靜脈、口服和『精準ADC』方法開發SMARCA作爲『管線項目』。2016-2022年、2022-2025年、2025+年建立領先的精準腫瘤發現引擎，擴大發展能力，戰略聚焦於SMARCA，推進至註冊試驗，展示價值。
Prelude的精準醫學研發管線及發現引擎 項目潛在適應症 發現階段 1期 2/3期 主要SMARCA2 降解劑（靜脈注射）SMARCA4突變非小細胞肺癌及其他癌症 口服SMARCA2 降解劑SMARCA4突變非小細胞肺癌及其他癌症 SMARCA2/4區間精準靶向抗體藥物複合物* 預計到2024年底完成劑量確認； 2024年第4季開始的2期Pembrolizumab複合試驗 即將到來的里程碑 ENA展示首個臨床前PoC數據；2025年有進一步數據 1期試驗啓動 PRT3789下一代CDK9 選擇性抑制劑髓樣和淋巴樣腫瘤 PRT2527第1期中期數據預計於2024年第4季出具 發現引擎每12-18個月推出一個首個或最佳類別新項目 難治性癌症、「無藥可治」靶點、高未滿足需求 SMARCA2/4區間精準靶向抗體藥物複合物* 廣泛範圍內的癌症（血液&實體腫瘤） 廣泛範圍內的癌症（血液&實體腫瘤） *精準靶向抗體藥物複合物是我們與AbCellera戰略合作的重點 PRT7732推進額外新型載體-抗體配對
開發行業領先的SMARCA靶向精準藥物組合SMARCA - DACs + 領先的SMARCA2降解物（PRT3789） 口服SMARCA2降解物（PRT7732） SMARCA2/4降解物有效的精準ADC藥物
SMARCA4突變患者通常不符合其他靶向療法的條件。目前採用標準治療化療或化療免疫療法治療SMARCA4突變癌症 通過選擇性降解SMARCA2靶向SMARCA4突變癌症 胰腺癌: 3% 非小細胞肺癌: 10% 食道癌: 8% 胃癌: 8% 子宮內膜癌: 13% 小細胞肺癌: 8% 尿路系統癌症: 9% 結直腸癌: 6% Dagogo-Jack等人. Journal of Thoracic Oncology. 2020 Foundation Medicine數據集 SMARCA4（BRG1）突變大約出現在所有癌症的5%中，染色質重塑複合物突變驅動癌症生長和支撐位癌細胞帶有有害SMARCA4突變，高度依賴SMARCA2生存選擇性降解SMARCA2在SMARCA4缺失癌症中誘導"合成致死"
當前標準護理下，SMARCA4突變非小細胞肺癌患者的預後較差。Alessi JV等。影響愛文思控股非小基站-5g肺癌一線化療免疫療法療效的臨床病理學和基因因素。J Thorac Oncol。2023年2月10日:S1556-0864(23)00121-1。PMID: 36775193。接受化療免疫療法治療的第一線SMARCA4突變非小細胞肺癌的中位無進展生存期爲2.7個月，響應率約爲22%。第二線及更進一步的患者面臨更大的未滿足需求。接受第一線化療免疫療法治療的患者
PRT3789：一種極具潛力的SMARCA2降解劑，對SMARCA4選擇性超過1000倍。Hulse等人 Cancer Res. (2022); 82 (12_Suppl) :3263 文章。AACR 2022海報（http://www.preludetx.com/science/publications）在蛋白質組中高度選擇SMARCA2而非SMARCA4（>1000倍），並且在臨床前實驗中表現出選擇性。PRT3789在細胞中的SMARCA2降解效果（nM）爲0.73 選擇性：細胞增殖（SMARCA4 / SMARCA2）>1000倍 亞納摩爾級別的細胞系中的SMARCA2降解效果 抗腫瘤活性，在SMARCA4突變模型體內包括癌症倒退效果PRT3789 腫瘤倒退 PRT3789 載體給藥天數
PRT7732：首個高度選擇性口服SMARCA2蛋白降解劑——Ⅰ期臨床試驗啓動 電芯系列中亞納摩爾級SMARCA2蛋白降解效力 高超過電芯SMARCA4選擇性 良好的口服生物利用度跨物種觀察，支持預期一日一次的人體劑量 試驗 PRT7732 SMARCA2蛋白降解（nM）0.98 現場選擇：降解（SMARCA4 / SMARCA2）>3000倍 現場選擇：細胞增殖（SMARCA4 / SMARCA2）>1000倍 ClinicalTrials.gov識別碼：NCT06560645 患者群體劑量確定/拓展 PRT7732 單藥物療法 SMARCA4突變型實體瘤 補充隊列以確認生物活性劑量並確定註冊路徑 目標：建立初始概念證明並確認單藥物療法的生物活性劑量
2024年ENA研討會全會上介紹了PRT3789-01的臨時更新觀察到NSCLC患者中Class I基因突變的額外臨床活性，用PRT3789單藥治療劑量≥283 mg首次觀察到安全性和Pk數據，PRT3789 + 多西紫杉醇聯合應用顯示出可接受的安全性概況，迄今無劑量限制性毒性2024三次會議更新ClinicalTrials.gov識別號：NCT05639751 Yap等人，ENA（EORTC、新華保險、AACR）第36屆研討會，2024年10月24日數據截至時間：2024年9月23日
PRT3789-01：研究架構和招生研究正在招募評估過的疾病、任何實體腫瘤和任何類型的SMARCA4突變患者 劑量遞增正在進行中，目前處於第10隊（665 毫克） 提交的數據包括對65名接受從24到376毫克逐漸加大劑量治療的患者的額外隨訪，包括NSCLC與1類（lof）突變富集的回填數據 2024年三重會議更新Yap千億。等人，ENA（歐洲腫瘤研究組織，新華保險，美國癌症研究協會）第36屆研討會，2024年10月24日 數據截止日期：2024年9月23日
65名患者在附加後續隨訪期間接受治療，並在數據截止時進行了安全評估。調查人員所描述的主要腫瘤類型爲非小細胞肺癌（n = 30）以及其他實體腫瘤。34名患者患有1類（功能喪失）突變，另外7名患者通過IHC檢測失去了SMARCA4蛋白。PRT3789-01：人口統計學和疾病特徵，PRT3789單藥療法VUS，具有不確定意義的變異；IHC，免疫組化。2024 年度三聯會議更新 Yap萬億。等人，ENA（歐洲放射腫瘤學會，NCI，AACR）第36屆研討會，2024年10月24日 數據截止日期：2024年9月23日 特徵 患者（N=65） 年齡（歲） 中位數 62 性別，n（%） 男性 36（55.5） 女性 29（44.6） 全身抗癌治療前治療次數，n 中位數（最小，最大） 3（1，10） 腫瘤類型，n（%） 非小細胞肺癌 30（46.2） 胰腺癌 6（9.2） 乳腺癌 4（6.2） 胃癌/小腸癌 3（4.6） 胸部分化未分化 3（4.6） 膽管癌 2（3.1） 結直腸癌 2（3.1） 食管癌 2（3.1） 其他 13（20.0） SMARCA4 突變類型，n（%） 1類（功能喪失） 34（52.3） 2類（錯義，VUS） 24（36.9） IHC檢測失去SMARCA4蛋白（BRG1） 7（10.8） 注：「ENA」分析中，4名先前被列爲非小細胞肺癌的患者被重新分類爲「胸部分化未分化」或「其他」。納入至少有7周隨訪的患者。
PRT3789-01: 不良事件總結PRT3789在研究劑量下通常耐受良好，未報告與治療相關的SAEs或劑量限制性毒性。在任何級別的治療期不良事件（TEAEs）中，噁心、疲勞、貧血和食慾減退的發生率最高。2024三重會議更新Yap萬億。等人，ENA（EORTC, 新華保險, AACR）第36屆研討會，2024年10月24日。數據截止日期：2024年9月23日。
PRT3789-01: 第1階段中期Pk研究結果從24毫克到376毫克的初步Pk數據已經公佈。觀察到隨着劑量增加（Cmax, AUC），暴露（Cmax, AUC）普遍增加的趨勢。在376毫克劑量水平上，平均濃度在SMARCA2等離子體DC50（21納摩爾）以上的時間約爲8小時。與強力降解劑預期相同，觀察到的藥效效應比藥代半衰期更持久。2024三重會議更新Yap萬億。等人，ENA（EORTC, 新華保險, AACR）第36屆研討會，2024年10月24日。數據截止日期：2024年9月23日。
在160毫克劑量水平以下，觀察到PBMCs中SMARCA2的降解現象在早期時間點，但在給藥間隔結束時（7天），恢復或超過基線。在212-376毫克劑量水平上，觀察到更加一致、劑量依賴性和持續的SMARCA2降解現象貫穿整個治療週期。備註：對於任何值，LLQ（下限定量）值用於BLQ（低於定量限制）。 來源：文件數據。PBMC，外周血單核細胞。PRT3789-01：PBMCs中的SMARCA2蛋白水平在212-376毫克劑量水平上在24-160毫克劑量水平上
在臨床前模型中，PBMC和腫瘤SMARCA2降解水平之間觀察到相關性，有效劑量下增加劑量導致腫瘤中SMARCA2 PD AUC的降低增加，與更高的療效PD相關聯在臨床前模型中的相關性體現在活體療效的腫瘤水平和單劑提供等效和有療效暴露的正常大鼠PBMC水平之後 AUC，曲線下面積；PBMC，外周血單核細胞。來源：Wang等人 ENA 2023 海報（http://www.preludetx.com/science/publications）；文件數據單劑PRT3789靜脈注射後SMARCA2水平隨時間變化PD AUC／療效相關性50 mg/kg = 243人類等效劑量 75 mg/kg = 365 mg人類等效劑量 100 mg/kg = 487 mg人類等效劑量
PRT3789-01: 第1階段臨床活動 29名NSCLC或食道癌患者在數據截止時可評估療效，8名經歷了腫瘤縮小RECISt確認爲部分反應（PRs）觀察到4名患者分別爲部分反應（2名食道癌，2名NSCLC）這兩名NSCLC患者有I類突變，並在283毫克劑量水平接受治療出現穩定疾病的患者同時觀察到了I類和II類SMARCA4突變的患者2024三重會議更新 Yap等，ENA（EORTC，新華保險，AACR）第36屆研討會，2024年10月24日數據截止日期：2024年9月23日
PRT3789-01：第1期中期臨床活動 根據Alessi等報道，接受化療免疫療法治療第一線SMARCA4突變NSCLC的中位無進展生存時間爲2.7個月 1 有幾名患者出現持續穩定疾病（SD），包括一名NSCLC患者長達一年多仍在接受治療 1 Alessi JV等 、臨床病理學和基因組因素影響先線愛文思控股NSCLC的化療免疫療法療效。 J Thorac Oncol. 2023年2月10日：S1556-0864(23)00121-1。PMID: 36775193。 2024三重會議更新 Yap萬億。等 ，ENA（EORTC，新華保險，美國癌症研究協會）第36屆研討會，2024年10月24日 數據截止日期：2024年9月23日
按照亞莉希等人的報道，對於接受化療免疫療法治療的一線SMARCA4突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者，客觀反應率（ORR）爲21.9%。在劑量≥283毫克的情況下，作爲單藥治療，在具有I類SMARCA4突變的NSCLC患者中觀察到22.2%的中期ORR。亞莉希JV等人。臨床病理學和基因組因素影響了晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線化療免疫療法療效。胸腔腫瘤學雜誌2023年2月10日：S1556-0864(23)00121-1。PMID：36775193。備註：表格包括所有具有I類突變的NSCLC或食管癌的有效性評估患者，無論是否進行基線後掃描食管NSCLC Yap 萬億等人，ENA（EORTC，新華保險，AACR）第36屆研討會，2024年10月24日。數據截止日期：2024年9月23日
PRT3789-01：多西紫杉醇聯合研究方案截至數據截止日期，有11名患者接受了120毫克（n=6）和283毫克（n=5）的治療，可評估初步安全性和藥代動力學評估。入組繼續進行，迄今未觀察到劑量限制性毒性，目前正在500毫克處入組。後續隊列富集了NSCLC和I類LOF突變也在2024年三重會議更新Yap等人，ENA（歐洲放射腫瘤研究中心，新華保險，美國癌症研究協會）第36屆研討會，2024年10月24日數據截止日期：2024年9月23日
在與多西紫杉醇聯合使用時，PRT3789在研究劑量下通常耐受良好，未報告與治療相關的SAEs或劑量限制毒性。任何等級最常見的治療後不良事件包括疲勞，中性粒細胞減少和腹瀉。2024三重會議更新Yap等，ENA（歐洲放射腫瘤聯盟，新華保險，美國癌症研究協會）第36屆研討會，2024年10月24日。數據截至日期：2024年9月23日
在數據截至時間點，120毫克組合隊列PRT3789 PK已有6名患者的初步PK數據 PRT3789與紫杉醇聯合使用的PK表現似乎與單藥120毫克一致 研究者報告了抗腫瘤活性的早期跡象 其他數據將於2025年的重要醫學會議上展示 2024三重會議更新 Yap等人，ENA（EORTC，新華保險，AACR）第36屆研討會，2024年10月24日 數據截至時間：2024年9月23日
默沙東® 是Merck Sharp & Dohme LLC的註冊商標，Merck & Co.，Inc.的子公司，位於美國新澤西州雷韋。 lof = 「功能喪失」; 每週一次; 年底; NSCLC，非小細胞肺癌; 2L+，第二線及更多。 下一步是PRT3789？ ‘3789單藥療法 劑量確認 ‘3789 + 默沙東® ‘3789項目優先事項：確認單藥療法的生物活性劑量 進一步表徵在生物活性劑量下Class 1（LOF）與Class 2患者的活性 共享與多西紫杉醇聯合應用方面的初步臨床活性數據，預計於2025年招募中的病人，劑量逐步增加隊列10（每週665毫克） 回填隊繼續招募 爲有NSCLC和食道癌的Class I LOF突變的患者提供補充 有望在YE24時確認劑量 其他關於更高劑量的臨床活性信息將在2025年提供 ‘3789 + 多西紫杉醇2期培美羅單抗聯合試驗已經啓動 與默沙的合作協議的主題 旨在評估聯合使用的安全性和臨床活性 多西紫杉醇聯合隊繼續招募 目標是評估聯合使用的安全性和臨床活性 多西紫杉醇是2L+ NSCLC中最常用的化療藥物 旨在改善當前標準護理中觀察到的不良結果
Prelude的SMARCA2降解劑組合滿足了一個重要的未滿足需求。約195,000病例/年最多19,500 SMARCA4突變STAGE IV，第一線約130,000病例/年最多13,000 SMARCA4突變STAGE IV，2L+ (R/R，先前治療) + 僅限於美國和歐洲五國 (2030年預測): 1 GlobalData (SEER)，較早階段 (I-III) 僅包括髮病率，第IV期僅包括接受藥物治療的患病率，同時排除接受針對驅動突變的靶向治療的患者；2 Datamonitor 2023年肺癌報告；3 Cerner CancerMpact腫瘤類型報告2024年；4 Schoenfeld等人 Clin Cancer Res. (2020); 26(21):5701-5708. 5 Dagogo-Jack等人 J Thorac Oncol. (2020); 15(5):766-776.; 分析文件。約235,000病例/年最多23,500 SMARCA4突變較早階段 (I-III) (輔助/新輔助) + / 潛在可達患者人群美國和歐洲五國 1-5 + / 其他SMARCA4突變癌症待定，基於選擇的腫瘤3,4 NSCLC SMARCA4突變在所有癌症中發生約5% 5 最多10% SMARCA4突變5 第IV期，晚期疾病 +最多約8% SMARCA4突變5 EC/GEJ/GC 第IV期，2L+ 約35,000病例/年最多7,500 SMARCA4突變第IV期，第一線 約62,000病例/年亞洲的相對診斷患病率: 8-10倍於美國/歐洲五國 1泛腫瘤
擴展我們的SMARCA針對性精準藥物組合，帶有SMARCA2/4降解負荷的精準ADC對SMARCA失調高度敏感的癌症與SMARCA4突變狀態無關Prelude/AbCellera合作的首要重點SMARCA - DACs + 鉛SMARCA2 降解劑（PRT3789）口服SMARCA2 降解劑（PRT7732）
Together, Prelude and AbCellera are creating novel, first-in-class precision ADCs with high unmet needs and opportunity potential for optimized payload. The data presented described the first preclinical proof-of-concept of a novel, highly potent SMARCA2/4 dual degrader as a 「Precision Payload」 conjugated to multiple antibodies. Prelude's SMARCA2/4 dual degraders have shown picomolar potency with potential for increased efficacy, selectivity, and improved therapeutic index. Precision ADCs have the potential to expand the reach of SMARCA degrader technology to cancers without SMARCA4 mutations. The antibody target and tumor type(s) for initial candidates remain undisclosed at this time. 2024 Triple Meeting Update
篩選出具有強效抗癌活性的選擇性SMARCA2/4雙降解物（A）通過在HeLa HiBit 電芯細胞基於的分析中，對3個荷載的SMARCA2/4降解效力進行評估（B）使用25 nm PRP0004處理LNCaP人類前列腺癌細胞1小時後，進行全球蛋白質組學分析（C）使用PRP0004處理一系列癌細胞株，通過CellTiter-Glo® 測定評估其GI50。2024年三重會議更新卡特·J等，2024年EORTC、新華保險、AACR研討會海報（http://www.preludetx.com/science/publications）Prelude 已經優化了幾種用作降解抗體結合物（DACs）中新穎荷載的高效且選擇性的SMARCA2/4雙降解物。PRP0004是一種強效的SMARCA2/4雙降解物，在整個蛋白質組中對SMARCA2和SMARCA4具有高度選擇性。PRP0004 在一系列測試過的癌細胞株中，強有力地抑制癌細胞生長並誘導細胞死亡。
臨床驗證抗體與SMARCA2/4降解物的結合推動特異抗原相關內化和靶標參與PRP0004與包括PSMA、CEACAM5、C-MEt、TROP2和CD33在內的臨床驗證抗體的結合，這些DAC表現出強效和特異抗原選擇性的內化和靶標參與跨多種癌症類型 前列腺癌是對SMARCA2/4降解最敏感的細胞系之一，理解使用PSMA靶向抗體進行進一步概念驗證研究的原因 2024年三重會議更新 Carter J.,.等。, 2024 EORTC, NCI, AACR研討會海報 (http://www.preludetx.com/science/publications)
抗PSMA SMARCA2/4 DAC顯示出腫瘤回歸，並且與傳統PSMA靶向細胞毒性ADC相比具有更好的療效 抗PSMA SMARCA2/4 DAC在移植模型中顯示出強大的靶標參與和抗原相關效果，同時耐受良好 這些數據突顯了利用SMARCA2/4降解物負荷實現腫瘤最大靶標降解的潛力，同時又能保護健康組織 精準ADC有潛力將SMARCA2/4降解物擴展至沒有SMARCA4突變的患者的治療範圍 2024年三重會議更新 (A) 在LNCaP腫瘤中，對DAC PRA0002和載荷PRP0004進行了SMARCA2/4蛋白表達分析，並在給藥後指定時間點進行了分析。圖爲西方印跡的定量分析。 (B) 每週靜脈給予PRA0002耐受良好，並且顯著抑制PSMA+ LNCaP腫瘤生長（89%）。 (C) 每週靜脈給藥PRA0002對PSMA- PC3腫瘤的生長沒有顯著抑制作用，而PRP0004則具有療效，但會導致小鼠體重下降和死亡 (D) 每週靜脈給藥PRA0009顯示腫瘤回歸，並且與PSMA細胞毒性ADC（Rosopatamab-MC-MMAF, DAR2）相比，在LNCaP腫瘤中具有更好的療效 Carter J.,.等。, 2024 EORTC, NCI, AACR研討會海報 (http://www.preludetx.com/science/publications)
高度選擇性的CDK9抑制劑PRT2527
單藥物療法劑量遞增隊列在血液惡性腫瘤中的初始安全性和耐受性數據 單藥物療法在B細胞惡性腫瘟熱中的臨床活性初始評估 來自組合隊列的zanubrutinib的初始臨床數據 *在R/R疾病之後：侵襲性BCL亞型、MCL和Richter綜合症至少接受過1種先前系統性治療； 至少2種先前治療，包括BTk抑制劑和venetoclax治療CLL。ClinicalTrials.gov 標識符： NCT05159518 PRT2527在血液惡性腫瘟熱中進行中的I期試驗 患者人群* 劑量尋找/擴展 單藥物PRT2527選擇R/R B細胞萬億.電芯和髓細胞惡性腫瘤：侵襲性B細胞淋巴瘤亞型、MCL、CLL/SLL包括Richter綜合症、AML和T細胞淋巴瘟熱亞型 PRT2527 組合 預期2024年第四季度的情況 B細胞萬億.電芯、髓細胞惡性腫瘤 淋巴瘟疫病 淋巴瘟疫病（與zanubrutinib組合） 髓細胞惡性腫瘤（與venetoclax組合） 目標：確立初始PoC並確定擴展的單方和/或組合建議劑量
持續在戰略重點領域進行執行 PRT2527 CDK9 啓動zanubrutinib組合研究 啓動現有第1階段研究中的髓樣隊列 完成B細胞惡性病變的單藥劑量遞增2024年報告第1階段臨床結果 項目報告2024年下半年的第一階段臨床結果（ESMO和ENA） 啓動與pembrolizumab聯合的第2期試驗 完成單藥遞增並完全招募後續隊列 PRT3789 領導IV SMARCA2降解劑 選擇性CDK9抑制劑 PRT2527 度器 新藥（IND）已獲FDA授權 在SMARCA4突變患者中啓動第1期報告臨床結果 第1階段臨床結果 PRT7732 口服SMARCA2 分解器 發現 引擎 精密ADC和其他 此後推進首個新一代、新型小分子發現候選藥物 推動與AbCellera合作的首個SMARCA2/4精密ADC 推進與AbCellera合作的第二個精密ADC項目 預期的交付里程碑 完成 完成 2024年年底 完成 完成 2025年年底 完成 完成 2024下半年 第4季度2024年 2024年 2025年 2025年 截至2024年9月30日，現金、現金等價物和可市場交易證券總額爲15360萬美元
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高度選擇性SMARCA2退化劑計劃發現努力 & 口服退化劑計劃 (PRT7732) 用於組合的臨床前基礎理念 (2024 EORTC-NCI-AACR研討會更新) 目前治療範式 & 測試格局 首個臨床前概念驗證數據在2024年EORTC-NCI-AACR研討會展示 總覽Prelude的精準ADC計劃及下一步驟 用於血液惡性腫瘤的CDK9計劃 (PRT2527) 背景、未滿足需求和科學基礎 實體瘤I期研究早期臨床安全性和PK/PD數據 預計2024年Q4主要醫學會議進行中期I期更新 附錄 加粗=附錄中包含的新數據與此更新一起
在針對SMARCA2時，降解劑在抑制劑方面有明顯優勢，包括高效性、選擇性延長的PD口服生物利用度 X X 早期嘗試使用抑制劑方法實現高效性和選擇性存在一定挑戰，抑制劑不能降解靶點，需要以能持續保持IC90覆蓋的水平進行給藥 降解劑表現出持續的PD效果，因爲SMARCA2需要48-72小時重新合成
選擇性靶向SMARCA2一直是行業的重大挑戰 選擇性SMARCA2抑制是一項未滿足的藥物化學挑戰 Bromodomain結合蛋白 非選擇性且在SMARCA4突變癌細胞中無活性1 ATPase抑制劑 在細胞增殖試驗中對SMARCA2表現出低選擇性 (<10倍2和~33倍3) ATPase結構域 Prelude的靶向蛋白降解 (TPD) 方法 SMARCA2選擇性退化通過三價複合物的差異和唯一賴氨酸殘基的泛素化是可能的 1 Vangamudi等人，癌症研究. 2015 (輝瑞); Taylor等人，J. 化學藥物 2022年 (Genentech) 2 Papillon等人，J. 化學藥物 2018年 (Novartis) 3 AACR 2024年 (Foghorn/Lilly)
序言 科學家們解決了SMARCA2選擇性之謎 PRT3789（IV或SC製劑）PRT7732（口服候選藥物）平行的VHL和CRBN基於SMARCA2的降解程序 IV或SC候選藥物 - VHL-TPD提供了一條快速的潛在臨床發展路徑，採用每週一次的劑量 口服候選藥物 - CRBN-TPD提供了口服候選藥物，但需要進行大量的引導優化，平衡效力、選擇性和口服藥物代謝特性 我們的IV和口服臨床候選藥物對SMARCA2具有亞納摩爾降解效力 和非常高的選擇性（>1000倍）對SMARCA4
我們的SMARCA2口服降解劑項目進展迅速且系統化。解決藥效、選擇性和口服生物利用度的挑戰是PRT7732：領先的口服候選藥物，選擇性超過3000倍。A和B：另外兩種結構截然不同的口服備用候選藥物。0.1 1.0 10 100 1000 SMARCA 2 HeLa HiBit DC50（nM）PRT7732 SMARCA2 HiBit DC50 & SMARCA4 選擇性A和B。注意：爲了清晰起見，已移除不活躍和效力較弱的化合物。項目進展。
SMARCA2/ PRT7732/CRBN-DDB1 E3酶複合體。PRT7732結合到SMARCA2的溴結構域和CRBN/DDB1 E3酶複合體。已顯示PRT7732能催化唯一在SMARCA2中表達而不在SMARCA4中表達的賴氨酸殘基的多泛素化。獨特的構象偏倚促進SMARCA2的選擇性泛素化和降解。PRT7732：我們的領先口服SMARCA2降解劑。Shvartsbart萬。Ito等人，AACR海報，2024年4月。（http://www.preludetx.com/science/publications）
PRT7732非常強效，口服生物利用度極高，對SMARCA2有近乎絕對的選擇性。在HiBit細胞系中，對SMARCA2的細胞選擇性近乎絕對 （超過3000倍），在細胞增殖實驗中超過1000倍。亞納摩爾級別的SMARCA2降解效力*基於最高濃度測試。觀察到各種物種中良好的口服生物利用度，支持一天一次的人類投藥量。臨床前檢測PRT7732 SMARCA2降解（nM）0.98 選擇性：降解（SMARCA4 / SMARCA2）>3000倍 選擇性：細胞增殖（SMARCA4 / SMARCA2）>1000倍* Shvartsbart萬。Ito等人，AACR海報，2024年4月。（http://www.preludetx.com/science/publications）
PRT7732在SMARCA4缺陷癌症異體移植模型中具有顯著的抗腫瘤活性。口服給予PRT7732每日在SMARCA4缺陷而非SMARCA4野生型腫瘤中顯示抗腫瘤活性。PRT7732在低劑量下迅速降低腫瘤異體移植模型中的SMARCA2蛋白水平。臨床前數據支持將PRT7732推進到第I期，採用一天一次的投藥。Shvartsbart萬。Ito等人，AACR海報，2024年4月。（http://www.preludetx.com/science/publications）
PRT3789在AACR 2022、2023海報中展示了與化療和誘導凋亡劑協同作用的潛力(http://www.preludetx.com/science/publications)。支持與細胞毒性和誘導凋亡劑（例如RAS）的聯合策略，Docetaxel、Gemcitabine等多種由PRT3789調控的致癌基因集 在體內CDX模型中顯示出與Gemcitabine或Docetaxel聯合使用強烈的腫瘤回歸
PRT3789 + 紫杉醇在SMARCA4突變NSCLC CDX及PDX模型中誘導持久的縮小，Hulse等人，2024 EORTC-NCI-AACR研討會海報 (http://www.preludetx.com/science/publications)。PRT3789增強了化療藥物在SMARCA4突變NSCLC模型中的療效，包括細胞系衍生和患者來源的異種移植物，PRT3789顯著提高了標準治療紫杉醇化療藥物的療效(多西紫杉醇或納比紫杉醇) 2024三重會議更新
臨床前PK/PD數據顯示PRT3789與紫杉醇之間沒有不良的藥物相互作用，PRT3789治療導致SMARCA2蛋白的完全降解，無論是單藥還是與多西紫杉醇聯合使用，紫杉醇不影響PRT3789誘導的SMARCA2降解在體內。小鼠血漿的PK分析顯示，PRT3789和多西紫杉醇之間沒有不良的藥物相互作用（DDIs），多西紫杉醇的曝光受到與PRT3789聯合使用的影響 2024三重會議更新，Hulse等人，2024 EORTC-NCI-AACR研討會海報 (http://www.preludetx.com/science/publications)
PRT3789和多西紫杉醇調節參與腫瘤細胞生長和凋亡的不同通路 2024三重會議更新，Hulse等人，2024 EORTC-NCI-AACR研討會海報 (http://www.preludetx.com/science/publications)
PRT3789抵消多西紫杉醇誘導的細胞週期激活，增強了該組合療法的療效 2024三重會議更新進行了差異表達分析比較組別:(A)PRT3789與Vehicle比較，(B)多西紫杉醇與Vehicle比較，(C)PRT3789+ 多西紫杉醇與Vehicle比較。使用DESeq2 R軟件包進行了差異表達分析，計算了上述比較的Log2倍數變化。顯示每個基因的Log2倍數變化在x軸上，-Log10(調整後的p值)在y軸上。從上述差異表達比較中使用sign(log2倍數變化) * -Log10(p值)對基因進行排名。使用分子標誌數據庫(MSigDB)中的Hallmarks基因集合，通過msigdbr R軟件包進行了篩選。 使用Pluto進行了分析(https://pluto.bio) Hulse等人，2024 EORTC-NCI-AACR研討會海報 (http://www.preludetx.com/science/publications)
PRT3789和紫杉醇的聯合使用在SMARCA4缺失細胞中誘導雙重G1和G2/m阻滯，並增強凋亡SMARCA4-del NSCLC細胞系NCI-H838（A）和SMARCA4-Wt NSCLC細胞系Calu-6（B）在接受48小時PRT3789和/或紫杉醇治療後，使用Invitrogen™ Click-iT™ EdU Pacific Blue™流式細胞術包對細胞週期進行分析。同源SMARCA4 KO（C）和SMARCA4 Wt（D）HT1080細胞系分別接受PRT3789和/或紫杉醇處理48小時。使用Pacific Blue™ Annexin V/SYTOX™ AADvanced™凋亡試劑盒確定凋亡細胞群體。早期凋亡細胞被定義爲SYTOX-/annexin V+。晚期凋亡細胞被定義爲SYTOX+/annexin V+。2024年三重會議更新Hulse m.等，2024年歐洲放射共生研究中心-新華保險-美國癌症研究協會研討會海報（http://www.preludetx.com/science/publications)
PRT7732還顯示與其他常見抗癌藥物高潛力協同作用。PRT7732每日口服與nab-紫杉醇聯合使用在小鼠腫瘤異種移植模型中誘導腫瘤縮小Shvartsbart等。Ito等，AACR海報，2024年4月（http://www.preludetx.com/science/publications）
SMARCA2降解劑可能還有助於增強PD1/PDL1免疫療法的有效性。祕密添加圖表，增強抗原處理，將「冷瘤」變成「熱瘤」。在SMARCA4缺乏的癌細胞系中，SMARCA2降解... + SMARCA2降解劑上調抗原處理和展示機制，增加細胞因子產生，促進T細胞活性，加速腫瘤細胞殺傷，誘導展示獨特的MHC-I肽段，增加IFN-γ產生，增強T細胞活性，抗PD1檢查點阻斷。
PRT3789的臨床前數據支持抗PD1聯合治療的合理性。熒光標記的腫瘤細胞+PRT3789+t細胞+ t細胞+ PRT3789 SMARCA2降解劑+抗PD1在體內展示腫瘤回歸。PRT3789與抗PD1聯合使用增加了體外IFN-g水平。PRT3789上調抗原處理和呈遞基因。PRT3789促進體外t細胞介導的腫瘤細胞殺傷TAP1/2、HLA-A/C/G/F、B200等抗PD1ENA 2023年海報（http://www.preludetx.com/science/publications）；文件中的數據
Prelude已經啓動了PRT3789 + 金融利妥組合研究的2期試驗 PRT3789上調編碼抗原處理和呈遞機制的基因 試驗將探索該組合的安全性和抗腫瘤活性 臨床前證據爲PRT3789和抗PD1療法組合提供了增強療效的理由 KEYTRUDA®是Merck Sharp & Dohme LLC的註冊商標，Merck & Co.子公司 美國新澤西州羅斯維爾市公佈的一家公司。
大多數晚期非小細胞肺癌患者接受化療免疫療法晚期非小細胞肺癌診斷（IIIb期或IV期）已發現可操作的突變未發現可操作的突變 KRAS、MEt、ERBB2、BRAF、ROS、REt、其他EGFR ALk ICI +/- Chemo 化療免疫療法 PDL1 > 50% PDL1 < 50% 注：基於當前ESMO和NCCN臨床實踐指南以及當前臨床經驗的簡化原理圖；可能包括與貝伐單抗、培美曲塞、納派克的組合治療
SMARCA2降解劑有望擴大非小細胞肺癌患者的精準醫療可達總晚期非小細胞肺癌患者的百分比（未來狀態）MEt、ERBB2、BRAF、ROS、REt、其他EGFR ALk KRAS SMARCA 化療+/-免疫療法精準藥物 說明性地 可能有更多的患者比ALk、MEt、BRAF、ROS和REt的總和1 1基於突變的普遍性；當前相對患者份額的來源：Datamonitor 2023年肺癌報告強調了對全面基因組分析的需求測試更多患者=更多患者符合SMARCA4突變已經包含在大多數常用的商業NGS測試板塊上
高選擇性SMARCA2降解劑項目 發現工作 & 口服降解劑項目（PRT7732） 重要組合治療的臨床前合理性（2024年EORTC-NCI-AACR研討會更新） 目前的治療範式和檢測背景精準ADCs 首個臨床前概念驗證數據在2024年EORTC-NCI-AACR研討會上發佈 Prelude精準ADC項目概述及下一步計劃 用於血液惡性腫瘤的CDK9項目（PRT2527） 背景、未滿足的需求和科學原理 來自固體腫瘤I期研究的早期臨床安全性和PK/PD數據 計劃在2024年第四季度的重要醫學會議上進行中期I期更新 附錄 鮮明=包含在帶有此更新的附錄中的新數據
已批准的ADC具有類似於傳統化療的作用機制，如單甲基奧利斯他汀E（MMAE）新穎藥效可使之前難治的生物途徑（例如，SMARCA2/4）成爲靶點新穎的藥效可將ADC模式拓展至目前未受益於靶向治療的其他癌症需求多樣化的藥效是下一代ADC在臨床中出現的新主題
Prelude的精準ADC旨在提高傳統ADC的治療指數ADC精準性ADC效力抗體選擇性藥效選擇性PD標記藥效治療指數X藥效選擇性高效並選擇性作用於細胞株的靶向蛋白降解物抗體選擇性高度選擇性抗體，靶向對我們的藥效敏感的癌症精準ADC潛力提高抗體和藥效的效力和選擇性，以改善療效和治療指數X X X =
Prelude和AbCellera共同創建了新穎的、首創的精準ADCs 全球合作，共同發現、開發和商業化最多五個項目的新穎精準ADCs AbCellera負責製造活動 Prelude負責臨床開發和全球商業化（AbCellera合推選項） 熟悉靶向蛋白降解的化學和生物學以及臨床開發能力 擁有抗體發現、工程和製造能力+
精準ADC差異化框架抗體差異化現成的/已批准的mABs新穎，差異化，高度工程化的mABs藥效-鏈接差異化非選擇性細胞毒素（例如，DM1，MMAE）傳統ADC精準ADC傳統ADC傳遞高效和廣譜細胞毒的藥效給表達選定細胞表面抗原的細胞分子靶向降解物「雙重靶向」或「精準2」優化的關鍵屬性：藥效對高度敏感於作用機制（MOA）的癌症類型的選擇性藥效效力、選擇性和半衰期，以進一步限制非靶向毒性連接物穩定性/可裂解性基於藥效特性的其他患者選擇因素優化的關鍵屬性：抗原選擇性和結合特性內化DAR（藥物-抗體比）
SMARCA2/4降解負載（PRP0004）誘導凋亡，調控前列腺癌細胞中關鍵致癌蛋白驅動因子的表達 三項會議更新前列腺癌細胞是對SMARCA2/4降解最敏感的細胞系，這證明了進一步利用PSMA靶向抗體進行概念驗證研究的必要性 SMARCA2/4降解會下調前列腺癌細胞系中若干關鍵致癌蛋白驅動因子的表達 用一種新穎的負載在前列腺癌細胞系中選擇性誘導凋亡可能會導致改善的治療指數 Carter J.等人，2024 EORTC-NCI-AACR研討會海報（http://www.preludetx.com/science/publications）
SMARCA2/4降解負載（PRP0004）單獨給藥在前列腺癌模型中誘導腫瘤縮小，但具有狹窄的治療指數 三項會議更新單獨使用負載PRP0004在人類前列腺癌CDX模型中表現出劑量依賴性的抑制腫瘤生長 但如預期的那樣，在較高劑量下，PRP0004誘導腫瘤縮小，但受到狹窄的治療指數限制 Carter J.等人，2024 EORTC-NCI-AACR研討會海報（http://www.preludetx.com/science/publications）
抗PSMA SMARCA2/4 DACs表現出強大而顯著的抗原選擇性腫瘤生長抑制 抗PSMA SMARCA2/4 DACs耐受性良好，展現出在異種移植模型中強大的靶向作用和依賴抗原的效力 這些數據突顯了利用SMARCA2/4降解負荷實現在腫瘤中最大程度的靶標降解，同時保護健康組織的潛力 精準ADC可能擴大SMARCA2/4降解物的治療覆蓋範圍，覆蓋沒有SMARCA4突變的患者 2024三項會議更新 Carter J.等人，2024 EORTC-NCI-AACR研討會海報（http://www.preludetx.com/science/publications）
降解抗體結合物（DACs）代表了推動抗體藥物結合物（ADCs）科學和臨床潛力的新領域 Prelude正在開發具有強大SMARCA2/4雙蛋白降解物負載的DACs，用於特異性抗體上，以實現在腫瘤中最大程度的靶標降解，同時保護健康組織 SMARCA2和SMARCA4是SWI/SNF複合物的核心催化亞基，對控制染色質重塑和基因表達起關鍵作用 以有針對性的蛋白降解物靶向SWI/SNF複合物展現出強大的抗腫瘤活性 由於SMARCA2或SMARCA4對正常細胞功能至關重要，同時最大程度地抑制這兩種蛋白的表達是不太可能被耐受的 Prelude的SMARCA2/4雙蛋白降解物顯示出皮摩拉級的效力，有潛力提高療效、選擇性和更廣泛的治療指數，從而形成不同尋常的安全概況 通過將新穎而高效的SMARCA2/4雙蛋白降解物連接爲「精確載荷」到多種抗體（PSMA、CEACAM5、TROP-2、C-Met、CD33）上，已經展示了臨床前概念 目前正在努力推進該項目中首創DACs治療候選藥，並擴大我們的新型降解物負載組合概觀Prelude的精確ADC計劃和下一步工作 Carter J.等人，2024 EORTC-NCI-AACR研討會海報（http://www.preludetx.com/science/publications）
SMARCA2選擇性降解劑計劃的發現工作＆口服降解劑計劃（PRT7732）組合的臨床前合理性（2024 EORTC-NCI-AACR研討會更新）目前的治療範式＆測試景觀首次臨床前概念證據數據在2024 EORTC-NCI-AACR研討會上呈現Prelude的精準ADC計劃概述及下一步驟 針對血液惡性腫瘤的CDK9計劃（PRT2527）背景，未滿足需求和科學依據固體腫瘤I期研究的早期臨床安全性和PK/PD數據 2024年第四季度將在重大醫學會議上計劃中期I期更新 附錄加粗=本更新中附錄中包含的新數據
資料來源：1）Maiti A等人。Haematologica 2021。https://doi.org/10.3324/haematol.2020.252569 2）Lew TE等人。Blood Advances 2021。https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005083 對當前治療無效的血液腫瘤患者在SoC（venetoclax + HMA）後的預後較差，AML患者由於無法接受密集治療，預後非常不良（中位生存期爲2.4個月） 雙類（BTKi和BCL2i）耐藥的CLL是另一個高度未滿足需求的人群（中位生存期爲3-5個月） 中位生存期爲3.6個月（1） AML（2） CLL
CDK9抑制目標驗證了兩條重要的通路（MYC和MCL-1）。CDK9是一個重要的轉錄調控因子，參與了一個主要的癌基因MYC的調控，並且可以誘導凋亡的蛋白MCL-1。失控的MYC和MCL-1通路是造成造血系統腫瘤（包括淋巴系和骨髓系腫瘤）病理學和抗藥性的驅動因素。以前的CDK9抑制劑療法已經顯示出明顯的胃腸毒性，這可能是由於在整個激酶組中的不良選擇性。
PRT2527是一種高效、高度選擇性的CDK9抑制劑，能降解MCL-1和MYC高度同工異構選擇性CDK9抑制劑化合物PRT2527生化* IC50（納摩爾）CDK9 0.95增殖* IC50（納摩爾）18血漿* IC50（納摩爾）196倍選擇性CDK9與其他同工異構CDK1 73倍CDK2 340倍CDK3 35倍CDK4 250倍CDK5>1000倍CDK6>1000倍CDK7>1000倍>100倍 10 -100倍PRT2527 177測定的平台3個交互映射的S-分數（35）=0.02 PRT2527治療降解MCL-1和MYC蛋白在Kinome中具有高度選擇性pSer2RNAP2 MCL-1 C-MYC C-Cas3 Actin MV4-11細胞系*內部數據;生化檢測1mm ATP，H929 CTG增殖檢測ASH 2022年報告（https://www.preludetx.com/science/publications)
PRT2527在活體模型中表現出高效，適用於血液惡性腫瘤的單藥治療Karpas-422（雙陰性瀰漫大B細胞淋巴瘤）MV4-11（AML）組合TMD-8（ABC型瀰漫大B細胞淋巴瘤）OCI-AML3（VenR AML）ASH 2022年報告（https://www.preludetx.com/science/publications）；文件中的數據
PRT2527在患者中表現出良好的耐受性，中性粒細胞減少可控制，沒有顯著的胃腸事件或肝毒性。12 mg/m2 QW劑量依賴地降低了經治患者中PBMCs中CDK9轉錄靶點MYC和MCL-1 mRNA的表達。12 mg/m2 QW劑量及更高劑量顯示出最佳的靶點抑制效果。該研究觀察到的整體安全記錄支持PRT2527在血液惡性腫瘤治療中的進一步開發（NCT05665530）。PRT2527在實體腫瘤中的初始1期研究評估了安全性和PK/PD特性。來源：Patel, MR等，AACR-NCI-EORTC 2023，海報C164（http://www.preludetx.com/science/publications）PRT2527相關抑制CDK9轉錄靶點MYC（A），MCL1（B）在PBMCs中。注：虛線代表給藥前基線水平。ClinicalTrials.gov標識符：NCT05159518
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