美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

形式 10-K

 ☒ 年度报告 1934年证券交易法第13或15（d）条

止年度 七月31, 2024.

或

 ☐ 根据 1934年证券交易法第13或15（d）条。

委员会文件号： 000-55863

拉斐尔控股公司

（章程中规定的注册人的确切名称）

布罗德街520号, 纽瓦克, 新泽西 07102

（主要行政办公室地址，邮政编码）

(212) 658-1450

（注册人的电话号码，包括 地区代码）

根据第12（b）条登记的证券 该法案的：

根据该法第12（g）条登记的证券：无

如果注册人是知名的经验丰富的发行人，请勾选标记， 如《证券法》第405条所定义。是的 没有 ☒

如果不要求注册人提交报告，请勾选标记 根据该法案第13条或第15（d）条。是的 没有 ☒

用复选标记表示注册人是否 (1)已在过去12个月内提交根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条规定须提交的所有报告 (或在注册人被要求提交此类报告的较短期限内)，以及(2)已遵守此类备案要求 在过去的90天里。是的 没有

用复选标记表示注册人是否已以电子方式提交 根据规则S-t(本章232.405节)第405条规定在 在12个月之前(或注册人被要求提交此类档案的较短期限)。是的☒没有☐

用复选标记表示注册人是否 是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。 请参阅“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和 交易法第120亿2条中的“新兴成长型公司”。

如果是新兴成长型公司，请打勾表示 如果注册人已选择不使用延长的过渡期来遵守任何新的或修订的财务会计，请注明 根据《交易法》第13(A)条提供的标准。☐

用复选标记表示是否 登记人已提交一份报告，证明其管理层对其内部控制有效性的评估 根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)条)第404(B)条作出财务报告的注册会计师事务所 编写或发布其审计报告。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的， 用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以下错误的更正 以前发布的财务报表。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有重述 这需要对登记人的任何执行官员在以下期间收到的基于激励的薪酬进行回收分析 根据第240.10D-1(B)条规定的相关恢复期。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第120条亿2所界定)。是，☐不是。☒

投票的总市值和 注册人非关联公司持有的无投票权股票，基于2024年1月31日（最后一个营运日）的收盘价 据报导，注册人最近完成的第二财年）b类普通股每股1.81美金 纽约证券交易所，约为美金34.4 万

注册人普通股的流通股数 截至2024年11月5日为：

拉斐尔控股公司

表格10-K的年报

本年度报告包含前瞻性陈述 19《证券法》第27A条和1934年《证券交易法》第21E条所指的，包括声明 包含“相信”、“预期”、“期望”、“计划”、“打算”等字眼的 以及相似的单字和短语。这些前瞻性陈述受到风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能会导致实际结果 与任何前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除了中特别提到的因素 可能导致这些差异的前瞻性陈述、其他重要因素、风险和不确定性包括但不是 仅限于本年度报告第I部分“风险因素”第1A项下讨论的专案。这些前瞻性陈述如下 截至本年度报告发布之日，本公司不承担更新前瞻性陈述或更新原因的义务 为什么实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果不同。投资者应查阅所有资讯 在本报告中以及在我们提交给美国证券交易委员会的报告中不时提出的其他资讯 根据19《证券法》和1934年《证券交易法》，包括我们关于表格10-Q和8-K的报告。

我们的业务、经营业绩或财务状况 任何与我们的任何一项业务相关的下列风险，以及 本文档中其他地方强调的其他风险。由于任何这些风险，我们普通股的交易价格都可能下降。注意事项 在以下每个风险因素中使用的“我们”、“公司”等 指提供此类风险因素的业务。

我们的业务面临许多风险，因为 如第1A项所述。风险因素。其中一些风险包括：

在本年度报告中使用的，除非上下文 除非另有要求，“公司”、“拉斐尔控股公司”、“我们”、“我们”和“我们的” 请参考特拉华州的Rafael Holdings，Inc.及其子公司。本年度中每个对会计年度的引用 报告是指在所示日历年度结束的财政年度(例如，2024财政年度是指截至7月31日的财政年度， 2024年)。

专案1.业务

概述

拉斐尔控股公司(“Rafael Holdings”， “Rafael”，“我们”或“公司”)是一家在临床和早期制药领域拥有权益的控股公司 公司(“制药公司”)，包括对Cyclo治疗公司的投资(和计划与之合并)(纳斯达克： CyTh)，(“Cyclo治疗”或“Cyclo”)，一家致力于开发曲普索尔®的临床阶段生物技术公司 Cyclo™，正在进行潜在的治疗C1型尼曼-皮克病的临床试验评估， 一种罕见的、致命的进行性遗传性疾病，是LipoMedex制药有限公司(“LipoMedex”)的多数股权， 临床阶段制药公司，Beller Institute Inc.(“Beller”)，一家全资拥有的临床前癌症代谢研究公司 运营，以及Cornerstone PharmPharmticals，Inc.(前身为Rafael PharmPharmticals)的多数股权 Inc.，一家基于癌症新陈代谢的治疗公司。我们还持有拉斐尔医疗设备有限责任公司的多数股权。(“拉斐尔 医疗设备“)，一家专注于整形外科的医疗设备公司，开发用于推进微创手术的仪器， 以及第三天实验室公司(“第三天”)的多数股权，这是一家允许第三方制造商重新想像的公司 他们现有的大麻产品使他们能够通过利用以下方式向市场推出更好、更清洁、更精确和可预测的大麻版本 第三天是制药级的技术和创新，比如Unlokt™。第三天和拉斐尔医疗设备公司，以及 制药公司，代表我们的“投资组合公司”)。2022年11月，该公司决心削减其 早期开发工作，包括Beller的临床前研究。这一决定是为了减少开支，因为公司专注于 关于探索战略机遇。从那时起，该公司一直在为Farber的专案寻找合作伙伴，并已获得许可 就其一项技术达成协定。该公司的主要重点是通过机会主义和 战略投资，包括治疗，以满足高度未得到满足的医疗需求。在完成与Cyclo的合并计划后， 该公司打算将重点放在制造Trappsol上^®Cyclo™是其领先的临床专案。

从历史上看， 该公司拥有房地产资产。2020年，公司出售了位于新泽西州皮斯卡特韦的一座写字楼，并于8月22日， 2022年，公司出售了新泽西州纽瓦克布罗德街520号的大楼，该大楼是公司的总部，以及几个 租户和一个相关的公共车库(“520财产”)。自.起2024年7月31日， 该公司持有以色列耶路撒冷一座商业建筑的一部分，作为其唯一剩余的房地产资产。

在五月份 2023年，该公司首次投资于Cyclo治疗公司。Cyclo是一家临床阶段的生物技术公司，开发基于环糊精的 潜在治疗神经退行性疾病的产品。Cyclo的主要候选药物是Trappsol®Cyclo™(羟丙基 治疗C1型尼曼-皮克病(“NPC1”)。NPC1是一种罕见的致命性常染色体隐性遗传 遗传病导致胆固醇代谢紊乱的遗传病，影响大脑、肺、肝、脾和其他器官。在一月份 2017年食品和药物管理局批准Trappsol®Cyclo™治疗NPC1的快速通道指定。初始患者登记在 美国第一阶段研究于2017年9月开始，2020年5月，Cyclo公布了显示Trappsol®Cyclo™的顶线数据 在这项研究中耐受性很好。Cyclo目前正在进行一项评估曲普索尔的第三阶段临床试验^® Cyclo™ 在儿童和成人尼曼-皮克病患者中，C1型。 见合并财务报表附注11 和12 欲了解更多有关本公司对Cyclo的投资的资讯。

正如下面更详细讨论的那样，在8月21日， 2024年，公司与Cyclo签订合并协定。在合并完成的情况下，公司打算为 TransportNPC第三阶段临床试验，评估Niemann Pick C中的Trappsol®Cyclo™，到中期分析 并将重点放在特拉普索尔上^®将Cyclo™作为其主要的临床计划。在这点上，公司 将决定是否为Trappsol®Cyclo™提交保密协定。

LipoMedex 是一家临床阶段的以色列公司，专注于开发一种具有创新、安全、 以及基于脂质体输送的有效癌症治疗。截至2024年7月31日，公司在LipoMedex的所有权权益为 大约95%。LipoMedex已经完成了普罗米特®的不同临床阶段，包括 1A期(实体瘤)和10亿(结直肠癌单药联合卡培他滨和/或贝伐单抗)。另一个 普罗米蒂®作为放射增敏剂的10期亿测试正在进行中，接近完成。共有149名患者接受了普罗米特®的治疗 作为单一药物，或与其他抗癌药物或放射治疗联合使用，在1A期和2个10亿临床框架下 研究和未具名的患者同意以同情方式使用。

2019年， 该公司成立了Beller，这是一家临床前癌症新陈代谢研究机构，专注于开发一系列新的治疗方法 化合物，包括旨在调节癌症新陈代谢的化合物，在其他适应症以外可能有更广泛的应用 癌症。巴勒一直由科学家和学术顾问组成，他们是癌症新陈代谢、化学和药物开发方面的专家。 除了自己的内部发现努力外，Beller还寻求与以下公司达成合作研究协定和许可机会 来自顶尖学术机构的顶尖科学家。Beller的控股子公司Farber Partners，LLC(“Farber”)， 是围绕著与普林斯顿大学技术许可办公室(普林斯顿大学)就技术达成的一项协定而形成的 来自普林斯顿大学化学系的Joshua Rabinowitz教授的实验室，申请全球独家许可证 其SHMT(丝氨酸羟甲基转移酵素)抑制剂程式。2022年11月，公司决定 以减少其早期开发努力，包括在巴勒研究所的临床前研究。从那时起，该公司已经 为Farber专案寻找合作伙伴，并已就其一项技术达成许可协定。

公司拥有RP公司37.5%的股权 财务有限责任公司(“RP Finance”)，直到2024年3月13日(如下所述的RP Finance合并日期)， 按权益法核算。RP Finance是一个与霍华德·乔纳斯(执行主席， 董事会主席及本公司控股股东)，持有RP Finance 37.5%的股权。RP Finance持有债务 以及对基石的股权投资。基石石在其针对胰腺Devimisat的复仇者500第三阶段研究中收到了负面结果 癌症以及停止ARMADA 2000第三阶段研究的建议，因为确定该试验不太可能实现 它的主端点(“数据事件”)。由于数据事件，RP Finance完全减值了当时的债务和股权投资 在基石城。

2024年3月13日，基石完成了重组 出售其未偿债务和股权(“基石重组”)。作为基石重组的结果， Rafael成为Cornerstone已发行和已发行普通股(“Cornerstone收购”)的67%所有者，以及Cornerstone 成为拉斐尔的合并子公司。基石收购被视为对可变利益实体的收购 这不是符合美国公认会计准则的业务。本公司被确定为财务报告的会计收购人 目的。有关该交易的其他资讯，请参阅合并财务报表附注3。与 在基石重组和基石收购后，公司重新评估了其与RP Finance的关系，并因此决定 RP Finance仍然是一个可变利益实体，公司成为RP Finance的主要受益人，就像本公司现在 有能力控制RP Finance信用额度的偿还，这直接影响RP Finance的经济表现。 因此，在基石重组和收购基石之后，公司整合了RP Finance(以下简称RP Finance 合并“)。见附注3对合并财务报表的影响f或 有关合并的更多信息。

2021年5月， 该公司成立了Rafael Medical Utilities，这是一家专注于骨科的医疗设备公司，开发推进微创手术的器械 手术。2023年8月，公司从第三方筹集了925，000美金，以换取Rafael Medical 31.6%的所有权 装置.

四月 2023年，该公司首次投资Day Three，该公司授权第三方制造商重新构想其现有大麻 通过利用第三天的制药级产品，他们能够向市场推出更好、更清洁、更精确和可预测的版本 Unlokt™等技术和创新。 2024年1月，公司与Day Three达成了一系列交易 与某些股东，收购Day Three的控股权，该公司现为公司的合并子公司（「Day 三项收购」）。

财务资讯按分部列报 载于本年度报告第8项综合财务报表附注23。

我们的总部设在布罗德街520号， 新泽西州纽瓦克邮编：07102。我们总部的主要电话号码是(212)658-1450，公司网站的主页 是www.rafaelholdings.com。

我们免费提供我们的年度报告 表格10-k、表格10-Q的季度报告、表格8-k的当前报告以及对这些报告的所有修订，以及所有受益所有权 持有本公司超过10%股权的董事、高级管理人员及实益拥有人透过投资者关系提交的表格3、4及5的报告 我们网站的网页(在这些材料以电子方式存档后，在合理可行的情况下尽快https://rafaeholdings.irpass.com) 美国证券交易委员会。我们的网站还包含本年度报告Form 10-K中未包含的资讯 或我们提交给美国证券交易委员会的其他档案。

最近的事态发展

2024年8月21日，本公司签订了 协定和合并计划(“合并协定”)，作者：Rafael；内华达州公司Tandem Treateutics，Inc. 和本公司的全资子公司(“第一合并子公司”)；内华达州有限责任公司Tandem Treeutics，LLC 和Rafael的全资子公司(“第二合并子公司”，与第一合并子公司一起，“合并子公司”)； 以及内华达州的公司Cyclo治疗公司(“Cyclo”)。合并协定需要获得Cyclo股东的批准 和发行公司B类普通股，每股面值0.01美元(“拉斐尔B类普通股”) 合并需要得到拉斐尔股东的批准。在这种批准和满足或免除所设定的所有其他条件时 合并协定中的第四条和S-4表格中登记本公司股份的登记声明的效力 B类普通股将根据交换比率在合并中发行(其图解载于 合并协定)对Cyclo股票的估值为每股0.95美元，对该公司的估值为其现金价值加上其有价证券的价值 及若干其他投资减去流动负债(本公司以非综合基础计算)，合并将告完成。

业务描述

我们致力于推进管道的发展 我们的投资组合公司，包括Cyclo Treeutics、LipoMedex、Beller、Rafael Medical Devices、Cornerstone和Day Three Labs。我们也 进一步寻求通过机会性和战略性投资扩大我们的投资组合，包括解决高度未满足的医疗问题的治疗 需要。从历史上看，该公司拥有房地产资产。2020年，该公司出售了位于新泽西州皮斯卡特韦的一栋办公楼 2022年8月，该公司出售了520号房产。目前，该公司持有以色列耶路撒冷一座商业建筑的部分股权 作为其剩余的房地产资产。

投资组合公司

概述

我们是一家对临床和医疗服务感兴趣的公司 早期制药公司，包括对Cyclo Treeutics的投资，这是一家临床阶段生物技术公司，致力于 开发曲普索尔®环状™，正在进行尼曼-皮克病潜在治疗的临床试验评估 C1型(NPC1)，一种罕见的、致命的进行性遗传性疾病，是LipoMedex的多数股权，是临床阶段 制药公司Beller，一家全资拥有的临床前癌症代谢研究业务，并在Cornerstone拥有多数股权， 一家基于癌症新陈代谢的治疗公司。我们还持有Rafael Medical Devices的多数股权，这是一家专注于整形外科的医疗公司 一家开发设备以推进微创手术的设备公司，以及第三天的多数股权，该公司为 第三方制造商重新设想他们现有的大麻产品，使他们能够将更好、更清洁、更精确的大麻推向市场 和可预测的版本，通过利用第三天的药剂级技术和创新，如Unlokt™。在11月 2022年，该公司决定削减其早期开发努力，包括在Beller的临床前研究。当时的决定是 随著公司专注于探索战略机遇，公司采取了减少支出的措施。该公司的主要重点是扩大我们的 通过机会性和战略性投资组合，包括治疗，以满足高度未得到满足的医疗需求。

周期治疗公司。

Cycle是一家临床阶段的生物技术公司。 开发基于环糊精的产品，用於潜在的神经退行性疾病的治疗。Cyclo提交了一份第二类药物大师 2014年向美国食品和药物管理局提交其主要候选药物曲普索尔®环状™(羟丙基)的档案 用于治疗C1型尼曼-皮克病(“NPC1”)。NPC1是一种罕见的致命性常染色体隐性遗传 遗传病导致胆固醇代谢紊乱的遗传病，影响大脑、肺、肝、脾和其他器官。2015年， Cyclo启动了一项针对Trappsol®Cyclo™的国际临床计划，作为NPC1的潜在治疗方法。2016年，Cyclo提交了 FDA的一项研究新药申请(“IND”)，描述了其随机、 在美国的一个临床地点进行的双盲平行分组研究。I期研究评估了阿斯匹林的安全性和药代动力学 曲普索尔、®、Cyclo、™及胆固醇代谢标志物和NPC1标志物在12周静脉注射治疗中的变化 每两周给18岁及以上的参与者服用曲普索尔®Cyclo™。FDA授权IND将 2016年9月，FDA授予Trappsol®Cyclo™快车道称号，以满足其潜在的 NPC1的治疗。美国第一阶段研究的初始患者登记于2017年9月开始，2020年5月，Cyclo宣布 TOP LINE数据显示，在这项研究中，Trappsol®Cyclo™耐受性良好。

Cyclo还完成了I/II期临床 由欧洲监管机构授权的研究，在英国、瑞典和以色列设有临床试验中心。第一阶段/第二阶段 这项研究通过一系列临床结果评估了曲普索尔®Cyclo™的安全性、耐受性和有效性，包括神经学、 呼吸、胆固醇代谢和NPC1标志物的测量。与为期12周的第一阶段研究(单一美国站点)一致， 欧洲/以色列的这项研究采用双盲随机试验，每两周给NPC1患者静脉注射曲普索尔®Cyclo™ 试验，但不同之处在于研究周期为48周(24剂)。2021年3月，Cyclo宣布100%完成 试验(12项中的9项)改善或保持稳定，%的人至少在以下两个领域达到了改善的疗效结果衡量标准 17个域的NPC1严重程度量表。Cyclo没有在美国进行第二阶段试验，他们依赖于从我们阶段获得的数据 在国外进行I/II试验，以支持我们第三阶段试验的开始。

2020年2月，Cyclo进行了一次面对面的“类型” 与食品和药物管理局就启动基于曲普索尔®Cyclo™的关键的第三阶段临床试验举行会议 根据到目前为止获得的临床数据。在那次会议上，Cyclo还与FDA讨论了提交新药申请(NDA) 根据《联盟食品、药物和化妆品法》第505(B)(1)条，治疗儿童和成人®患者的NPC1 Cycle™。类似的请求也于2020年2月提交给欧洲药品管理局(EMA)，寻求科学的 EMA为在欧洲进行第三阶段临床试验提供建议和方案协助。2020年10月，Cyclo收到了 FDA关于拟议的第三阶段临床试验的“研究可能进行”的通知，并在2021年6月， Cyclo开始参加TransportNPC，这是Trappsol®Cyclo™治疗NPC1的关键第三阶段研究。在五月份 2024年，Cyclo招募了第三阶段研究104名患者中的最后一名。

2010年5月17日，美国食品和药物管理局指定特拉普索尔® Cyclo™作为治疗NPC1的孤儿药物，如果®™被批准用于该孤儿指定 适应症，将为Cyclo提供为期七年的独家销售Trappsol®Cyclo™治疗NPC1的权利 在FDA的药物批准之后。2015年4月，Cyclo还获得了特拉普索尔®Cyclo™在欧洲的孤儿药物名称，这 在监管部门批准后，将为Cyclo提供10年的欧洲市场独家经营权，这一期限将延长至12年 当EMA的儿科委员会接受了Cyclo的儿科调查计划(PIP)时，证明Trappsol® Cyclo™面向儿科人群。2017年1月12日，Cyclo获得FDA的Fast Track称号，并于12月 2017年1月，FDA将NPC1指定为罕见的儿科疾病。

Cyclo还继续运营其遗留罚款 化工业务，包括向制药、营养和其他行业销售环糊精和相关产品， 主要用于诊断和特殊药物。

Cycle的核心业务已经过渡到 一家生物技术公司，主要专注于开发基于环糊精的生物制药，用於潜在的疾病治疗。

全球第三阶段临床研究(TransportNPC)

Cyclo正在进行的第三阶段临床试验 (CTD-TCNPC-301)，TransportNPC是一项针对93名患者的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照治疗研究 确诊为NPC1的三岁及以上儿童。本研究的目的是评价该制剂的安全性、耐受性和有效性。 2000毫克/公斤剂量的曲普索尔^®环状™(羟丙基倍他环糊精)缓慢静脉滴注 与安慰剂相比，每两周一次。患者将随机接受曲普索尔治疗^®2：1的Cyclo™或安慰剂 比率研究持续时间为96周，48周为非盲法中期分析。接下来是长达96周的开放标签延期 干预性研究。在临床总体印象严重程度量表中病情恶化两级的患者 超过12周，从第36周开始，可以转移到开放标签治疗。在第48周和第96周用综合评价法测量疗效 重大疾病特征评分。一项针对12名年龄在0-3岁的患者的子研究正在进行中，并在美国境外进行 他们可能没有任何症状。子研究的结果是安全性、临床和照顾者对疾病的印象。2024年5月，Cyclo注册 第三阶段研究的104名患者中的最后一名。这项研究的中期结果预计将在2025年上半年公布。

欧洲和以色列I/II期临床 研究

Cyclo在#年完成了I/II期临床研究 欧洲、英国和瑞典。这项研究评估了曲普索尔的安全性、耐受性和有效性^®Cyclo™ 通过一系列临床结果，包括神经学和呼吸系统，除了测量胆固醇代谢和 3个剂量组(1500 mg/kg、2000 mg/kg、2500 mg/kg)对NPC1标志物的影响。在这项研究中，第一名患者于2017年7月接受了药物治疗， 2020年2月，Cyclo宣布完成了这项研究中12名患者的招募工作。疗效、结果、测量和结果 这项研究的结论如下：

疗效结果衡量标准1：至少一个 根据Niemann-Pick病C型(“NPC”)测量的17个领域中的两个或更多领域减少(或改善)一分 临床严重程度量表。

结果:

疗效结果衡量标准2：更改自 在48周时，《全球疾病印象》中的基线。

结果:

其他数据:

美国I期临床研究

2016年9月，FDA授权Cyclo 继续执行Cyclo的I期临床计划，在美国进行随机、双盲、平行分组研究。I期研究评估 曲普索尔®Cyclo™与胆固醇代谢标志物和NPC1标志物在14周疗程中的安全性 每两周静脉注射曲普索尔®环化™给18岁及以上的受试者两个剂量组 (1500 mg/kg和2500 mg/kg)。这项研究的登记工作于2019年10月完成，2020年5月，Cyclo公布了Top Line数据，显示 在本研究中，曲普索尔®Cyclo™具有良好的耐受性。这项研究的其他数据包括以下数据：

LipoMedex

LipoMedex是一家临床阶段的以色列公司 专注于开发一种有潜力成为创新、安全和有效的癌症疗法的候选产品 关于脂质体的输送。截至2024年7月31日，该公司在LipoMedex的所有权权益约为95%。根据需要，公司 通过用于支持研发活动的公司间本票向LipoMedex提供资金。

关于Promil®：

LipoMedex的成立是为了推动制药 和临床开发专利的丝裂霉素-C(MMC)前药，并将其有效地通过脂质体输送到癌细胞。这项专有 分子，被称为普罗米特-聚乙二醇化脂质体丝裂霉素-C脂质前药(PL-MLP)-旨在克服毒性 与丝裂霉素-C的临床使用有关，并将其转变为靶向抗癌疗法，有可能成为 治疗多种癌症的首选药物，有很高的未满足需求。LipoMedex的发明者和科学创始人是Alberto Gabizon， 以色列希伯来大学沙雷·泽德克医学中心医学博士。他是doxil®的共同发明者和共同开发者。 (聚乙二醇化多柔比星脂质体)，这是一种基于类似药物开发策略的成功和广泛使用的抗癌产品。教授，教授。 Gabizon是少数几位对脂质体药物的成功开发和商业化过程非常熟悉的科学家之一。

Promitil®专为定向递送而设计 以专有前药形式的MMC。普罗米特®由于渗透性和保留性增强而赋予肿瘤靶向优势 脂质体的作用(EPR)。一旦进入肿瘤细胞，前体药物就会被硫代裂解剂大量转化为活性药物(MMC) 存在于肿瘤组织中，MMC诱导DNA交联，导致肿瘤细胞死亡。在临床前研究中，普罗米特®抑制 癌细胞在动物模型(胰腺、结直肠、胃、乳腺、卵巢、黑色素瘤、膀胱)中的生长，包括多药耐药 肿瘤，作为单一疗法，以及与放射治疗和/或经批准的抗癌药物相结合。在这些研究中，普罗米特®是 发现比MMC更有效，毒性更低，是MMC的3倍。

LipoMedex已经完成了3项临床研究， Promitil®包括：

普罗米特®治疗120多例患者 作为单一药物或与其他抗癌药物或放射治疗联合进行的三项临床研究 评估安全性、PK概况和初步疗效，以及40名接受同情治疗的患者。普罗米特®被给予 每3或4周静脉滴注一次，剂量高达2毫克/公斤似乎耐受性良好。除了轻微的骨髓抑制， 没有其他毒性，如皮肤刺激，口腔溃疡，神经性疼痛，腹泻，或脱发的报告。普罗米特®稳定 在半衰期约为20小时的血浆中(裸MMC为40-50分钟)。

临床的下一步 发展：

同源重组(HR)是一种进化过程 高保真修复DNA双链断裂的保守过程，BRCA1和BRCA2蛋白在 这一过程。BRCA1和/或BRCA2基因发生胚系突变的患者一生中罹患疾病的风险显著增加 乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。BRCA突变的肿瘤对以铂为基础的化疗和 对抑制聚(ADP-核糖)聚合酵素(PARP)的药物过敏。然而，尽管它们最初具有抗肿瘤活性，但许多 耐药机制已被描述，耐药的发展限制了铂类和PARP抑制剂的临床应用 (PARPI)疗法。总体而言，在治疗与有害的HR胚系突变相关的癌症方面，如BRCA1， BRCA2和PALB2(BRCA2的合作伙伴和本地化)。

临床前研究表明，MMC是有效的 在杀死BRCA2突变肿瘤方面。据报道，丝裂霉素C对严重预治疗的卵巢癌患者也有临床疗效。 BRCA1突变与晚期吉西他滨耐药的胰腺癌患者PALB2基因突变有关。胰腺导管腺癌 动脉导管未闭(PDAC)仍然是最致命的恶性肿瘤之一，5年存活率仅为5%。手术被认为是唯一的 潜在的治愈方法；然而，只有20%被诊断为PDAC的患者在诊断时适合手术 而且经常伴随著复发和治疗耐药。尽管在系统组合的发展方面取得了进展 化疗在过去的二十年里，在改善PDAC患者生存结果方面的进展停滞不前。

基于已报道的临床前和临床研究 LipoMedex认为，丝裂霉素C对BRCA突变肿瘤的疗效，以及Promitil®在人类中证明的安全性改善 普罗米特®可能为胰腺癌患者提供一个重要的治疗选择。因此，临床试验正在进行中。 目的评价普罗米特®治疗BRCA1恶性胚系突变癌症患者的安全性、耐受性和疗效。 BRCA2，或PALB2，横跨以色列的六家医院。

基于Promitil®的管道产品：

除了Promil®，LipoMedex还有其他 具有潜在重要应用的Promil基于®的产品：

法伯

Farber是Beller的多数股权子公司， 是围绕著与普林斯顿大学技术许可办公室达成的一项协定而形成的，该技术来自 普林斯顿大学化学系的Joshua Rabinowitz教授，申请其SHMT(丝氨酸)的全球独家许可证 羟甲基转移酵素)抑制剂计划。2022年11月，公司决定削减 的早期开发工作， 包括BARER和FARBER. 的临床前研究，自那以来，该公司一直在为FARBER计划寻找合作伙伴，并已进入 它的一项技术的许可协定。

基石

我们拥有基石石公司90%的股权 非营运附属公司Pharma Holdings，LLC(“Pharma Holdings”)。Pharma Holdings拥有CS Pharma 50%的股份，后者是一家非运营企业 拥有基石公司股权的实体，包括4,400股基石公司普通股的万股票。因此，本公司 持有Pharma Holdings持有的基石权益的有效90%权益，以及基石权益的有效45%权益 CS Pharma持有的权益。

2024年3月，基石完成了一项全面的 重组交易，包括根据信用额度协定转换债务和公司持有的本票， 转换和修改其他基石债务，延长RP Finance持有的基石债务，反向 股票拆分，将基石的所有已发行优先股转换为普通股，并采取某种治理 措施。重组后，公司拥有Cornerstone 67%的股份。

科学与临床前：

基石的领先开发候选者 是CPI-613®(DEVIMISAT)，是一种稳定的类似于正常瞬变的脂肪酸酰化催化中间体。CPI-613型®中间体 旨在扰乱线粒体功能，从而降低三氯乙酸回圈功能；因此，cpi-613®(偏离错误)错误地告知 这些肿瘤系统，触发线粒体应激，关闭癌细胞TCA回圈。CPI-613型®旨在广泛影响 肿瘤新陈代谢，包括破坏线粒体和潜在地嵌入癌细胞细胞膜。代谢和线粒体 已发现应激可触发肿瘤细胞的凋亡和坏死细胞死亡途径(Zachar等人，J Mol Med，2011，：1137-48； 斯图尔特等人，癌症代谢。2014年2月4日：在Bingham等人中进行审查，专家Rev Clin Pharmacol。2014，7：837-46，Hammudi等人，中国 J癌症。2011，；30：508-25)。提示CPI613型®具有潜在的抗癌活性。组合消费物价指数-613® 对于像化疗这样的全身性代谢应激源，即使是最难治愈的人也有可能导致有效的死亡 像胰腺癌这样的肿瘤。到目前为止，在Cornerstone的1/2期试验中观察到了这些效果(Alistar等人，2017年；Pardee等人 Al.，2018年)。动物实验发现，®在肿瘤中有选择性地蓄积。CPI-613是一种硫辛酸类似物 一种能够利用脂肪酸转运蛋白的脂肪酸尾巴。研究表明，癌细胞可以上调脂肪酸代谢。 以支持肿瘤的发生。

CPI-613®可能有潜在的优势 关于替代的抗新陈代谢和抗癌药物。据信，它被癌细胞选择性地摄取。结果, Cpi-613®对健康细胞的毒性最小(即，安全，耐受性好)，可能允许 延长疗程。此外，它的毒性特征可能允许cpi-613®与其他药物联合使用。 对于年长的患者也是如此。这些潜在的联合疗法包括建立的主要恶性肿瘤的护理标准，允许潜在的 无法手术切除的癌症的治疗。此外，这种毒性特征可以支持抗癌鸡尾酒的使用。 可能与CPI613型®有协同作用的药物。

几种临床前药理学和毒理学 进行研究(包括良好实验室操作规范毒理学(GLP Tox)研究)以研究药物的药代动力学(PK)。 ®的代谢、安全性和抗癌活性。在体外和体外研究中，CPI-613®(DEVIMISAT)显示 对肿瘤细胞系和细胞的抗癌活性。®在非恶性细胞中的摄取较少。活体内 采用不同肿瘤类型的动物模型，评价®的量效关系、pK和代谢。这种药 在所研究的动物模型中耐受性良好。在这些动物模型中，与未经处理的对照组相比，观察到存活时间延长。 普洛斯毒理学研究表明，任何与cpi-613®有关的不良事件都被认为是暂时的，大多数情况下都是观察到的。 在急性给药期间；动物在给药后恢复正常(即毒性是可逆的或可恢复的)。毒动力(TK)暴露 在大鼠和小型猪的GLP Tox研究中，CPI-613®的Cmax(峰浓度)和曲线下面积(AUC) 显示的安全边际，预计涵盖胰腺癌患者在剂量下CPI-613Cmax和AUC的Cmax和AUC暴露(®)。 学习。

临床要点：

超过1,024名患者服用了CPI-613®(DEVERMISAT) 到目前为止，有24项正在进行或已完成的临床试验。

目前，有两项临床试验正在登记。 参加以下计划的人员：

2023年3月，Cornerstone收购了telaglenastat的所有资产和权利 来自卡利瑟拉生物科学公司的谷氨醯胺酵素抑制剂(CB-839)，基石公司目前正在探索开发telaglenastat的选择 在不同的适应症中。

拉斐尔医疗设备公司

拉斐尔医疗器械公司是一家医疗器械公司 目前专注于开发外科和程式性设备，旨在为患者和医疗保健提供有意义的优势 整形外科市场的供应商。该公司目前的主导产品之一是治疗腕管综合征的骨科关节镜设备。

拉斐尔医疗设备公司已经组装了一套内部 在工程、设备开发质量控制和设计发现方面具有专业知识的团队，他们曾参与创建 过去成功的商业医疗设备。它已经开始扩大由经验丰富的设备创建者组成的专家网路，Key Options 领导者，并正在努力开始产生商业存在。

整形外科构成了一个巨大的潜在市场。 拉斐尔医疗设备公司正在寻求组装I、II和III类设备的组合，以降低设备组合中的风险 有重叠的需求和市场。这一战略旨在最大限度地减少供应链需求，同时最大限度地发挥市场潜力。

第三天的实验

第三天实验室是一家专注于 为提高其他第三方制造商的疏水化合物的生物利用度创造解决方案，并特别关注 关于在药品和食品补充剂产品中用作活性成分的化合物。第三天实验室维持其制造、销售 在美国的营销活动，以及在以色列的研发活动。第三天实验室的多数股权 子公司第三天实验室制造公司致力于大麻和大麻行业的技术商业化和 已经开发出专门为提高大麻素的生物利用度而设计的技术解决方案，第三天实验室提供 将这些技术作为加工服务提供给其他第三方制造商。

第三天实验室团队以及其 子公司第三天实验室制造，在药物开发、消费品制造和分销以及产品方面拥有专业知识 工程学，包括制药和食品技术开发。第三天实验室作为一个集团正在定位自己的目标是大型 食品补充剂和制药领域的潜在市场，专注于有效成分的研究和开发 最大可寻址范围。

研究与开发

Spade Treeutics是第三天实验室制造公司的全资子公司， 负责领导所有第三天实验室专案的研发。目前，斯派德治疗公司正在调查潜在的 利用该技术改进其他第三方FDA批准的以大麻为基础的药物。斯佩德也在调查 该技术可能用于其他非疏水分子的分子。

我们的战略

我们是一家对临床和医疗服务感兴趣的公司 早期投资组合公司，通过我们在Cyclo Treeutics的权益，我们在LipoMedex的多数股权，全资拥有 持有者、拉斐尔医疗设备公司和第三天实验室的多数股权，以及基石石的多数股权。从历史上看，我们的重点是 投资和资助实体以发现和开发新的癌症疗法。最近，我们将重点扩大到 制药业的机会不仅仅集中在癌症治疗、其他与医疗保健相关的投资和机会上 在生物制药之外。

我们努力的重点可能会发生变化。 考虑到市场状况、内部开发努力的成果、以可接受的条件获得投资机会、 我们可能寻求的投资和收购机会，以及在这些目标上的发展。

我们在生物制药领域的目标是扩大我们的产品组合 开发和推向市场的疗法，以解决高度未得到满足的医疗需求、机会性投资、收购和许可内 资产的价值。

我们计划继续有选择地投资于临床前 和临床阶段的医疗保健机会，包括那些我们已经感兴趣的机会，当确定与 我们的目标，并根据研究和开发结果的保证转向临床阶段计划，同时准备好利用其他机会 这可能会出现。

我们的内部和外部投资决策 将基于我们的开发和临床前活动以及其他运营开发的进度和结果，以及可用性 投资、收购或许可的目标。

政府监管和合规

我们的运营、产品、服务和潜力 未来的客户和我们投资组合公司的客户受到fda和其他联盟和 美国的州当局，以及外国司法管辖区的类似当局。全球监管环境 变得越来越严格、不可预测和复杂。全球趋势是加强监管和执法活动 所有的医疗产品。

在美国，我们的候选产品和设备 根据联盟食品、药物和化妆品法案(FFDCA)，候选人被监管为药物或生物制品，以及公众 卫生服务法或其实施条例，或作为FFDCA及其实施条例下的医疗器械， 每一项都由FDA修订和执行。这些法律规定了我们的候选产品和候选设备的流程 推向市场。FDA已经颁布了广泛的法规，控制著非临床的开发、设计、性能的所有方面 以及临床研究、制造、安全性、有效性、标签、包装、储存、安装、服务、记录保存、上市前 批准或批准、不良事件报告、广告、促销、营销和分销、上市后监督和进口 以及药品、生物制品和医疗器械的出口。此外，FDA通过以下方式控制产品进入市场的机会 旨在确保只有对其预期用途是安全和有效的产品(S)，并以其他方式满足适用的 FFDCA和/或PHSA的要求在向公众提供之前。

美国的药品审查和审批 州政府

在美国，FDA批准并监管 FFDCA及其实施条例下的药品。未能遵守FFDCA和其他适用条款下的要求 法律在产品开发过程、审批过程中或批准后的任何时候都可能使申请人和/或赞助商受到 各种行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、 实施临床扣押、发出警告信和其他类型的遵从信、产品召回、产品扣押、总计 或部分暂停生产或分销，禁令，罚款，拒绝政府合同，恢复原状，归还 利润，或由FDA和司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。

每一家Cyclo治疗公司，LipoMedex公司， Beller‘s和Cornerstone’s(统称为“制药公司”)目前的候选产品 必须通过新药申请或NDA获得FDA的批准。寻求批准销售和分销新药的申请人 美国的产品通常必须承担以下任务：

在申请人开始测试化合物之前 该候选药物具有潜在的人类治疗价值，进入临床前测试阶段。临床前研究包括实验室 评价产品化学、毒性和配方，以及药物物质的纯度和稳定性，以及体外和 动物研究，以评估该药物在人体上进行初步试验的潜在安全性和活性，并建立 治疗用途。临床前试验的进行必须符合联盟法规和要求，包括良好的实验室。 实践，或GLP，要求。赞助商必须提交临床前试验的结果，以及生产资讯， 分析数据，任何可用的临床数据或文献和拟议的临床方案，作为IND的一部分提交给FDA。一个Ind是 FFDCA的一项豁免，允许未经批准的药物在州际商业中运输用于研究临床 试验和FDA授权对人类使用研究药物的请求。此类授权必须在以下日期之前获得 跨州运输和管理任何不属于批准的保密协定标的的新药。IND自动生效 FDA收到30天后，除非FDA在30天内将临床试验搁置。在这样的情况下 在一个案例中，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可能会强制 在临床试验之前或期间，出于安全考虑或不遵守规定，临床可随时持有候选药物。

赞助商可以选择，但不是必需的 在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，FDA的所有IND要求必须 除非被放弃，否则将被满足。如果国外的临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合 FDA的某些监管要求将该研究用作IND或随后的监管批准申请的支持。这类研究 必须按照GCP进行，包括由独立的道德委员会或IEC进行审查和批准，以及知情同意 从受试者身上。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。美国食品和药物管理局的规定 旨在帮助确保保护参加非IND外国临床研究的人类受试者，以及质量和 结果数据的完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以可与所要求的方式相媲美的方式进行 用于印第安纳大学的研究。

临床试验涉及给药 根据GCP要求，在合格调查人员的监督下向人类受试者提供的调查产品， 除其他外，包括要求所有研究对象在参加之前以书面形式提供知情同意 在任何临床试验中。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了 研究、纳入和排除标准、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。 每个方案都必须作为IND的一部分提交给FDA，然后才能在美国开始临床试验。此外，IRB代表 参与临床试验的每个研究地点必须在每个临床试验开始之前审查和批准临床试验的计划 网站，IRB必须至少每年进行持续审查和重新批准该研究。IRB必须审查和批准，以及其他 向研究对象提供的事项、研究方案和知情同意资讯。

人体临床试验通常会进行 分四个连续阶段，在FDA事先授权的情况下，在某些有限的情况下可能会重叠或合并：

阶段1。候选药物最初是 感染到少数健康的人体受试者，或在某些适应症，如癌症，目标疾病患者或 情况(如癌症)，并测试安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢、分布、排泄，如果可能， 获得其有效性的早期迹象，并确定最佳剂量。

第二阶段。候选药物被注射了 对目标患者人群中有限数量的患者，以确定可能的不良反应和安全风险，以初步 评估该产品对特定靶向疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。

3期..。这些临床试验是 通常指的是一项或多项研究，提供关键数据(但不是唯一 数据)，FDA或其他相关监管机构将使用该数据来确定是否批准候选药物。调查性的 药物被给予目标患者群体中更多的患者，通常是在地理上分散的临床 试验地点，在控制良好的临床试验中生成足够的数据，以统计评估产品的有效性和安全性 为获得批准，建立产品的总体风险-收益概况，并为产品标签提供足够的资讯 产品。

阶段4..。审批后研究可能 被要求进行，或者赞助商可以自行决定进行，以便在最初的监管之后收集额外的数据 批准。这些研究被用来从患者的治疗中获得额外的经验和额外的安全性和/或有效性数据 在预期的治疗适应症中。在FDA审查之后，来自4期研究的数据可能会导致暂停上市和/或 因安全或者有效原因撤销对该药品的批准。

进度报告，详细说明所有 临床试验必须至少每年向FDA提交一次，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，IND安全 下列情况之一必须向FDA提交报告：严重和意想不到的可疑不良反应；其他 研究或动物或体外试验表明，接触该药物对人类有重大风险；以及任何临床上重要的增加 对于调查员手册中所列的严重可疑不良反应的情况。

在进行临床试验的同时，公司往往 完成更多的动物研究，还必须开发关于动物的化学和物理特征的额外资讯 并根据cGMP的要求，最终确定按商业批量生产和包装该产品的工艺。 制造工艺必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，其中 赞助商必须制定测试最终药物的身分、强度、质量、纯度和效力的方法。此外，适当的 必须选择和测试包装，并且必须进行稳定性研究，以证明候选药物没有经过 该包装在保质期内的变质程度令人无法接受。

如果临床试验成功，下一步 在药物开发过程中，准备并向FDA提交NDA或BLA，生物制品许可证申请，如下所示 根据PDUFA《处方药使用费法案》支付适用的使用费(如果有)。保密协定或BLA是通过 申请者正式建议FDA批准一种新药或生物在美国上市和销售，用于一个或多个适应症。 产品开发、临床前研究和临床试验的结果，以及制造工艺的详细说明， 对药物的化学成分、建议的标签和其他相关资讯进行的分析测试提交给FDA 申请批准销售该产品的保密协定或BLA的一部分。提交保密协定或BLA需要支付大量的 用户费用；在某些有限的情况下，可以获得此类费用的豁免。例如，具有孤儿药物名称的产品 不收取使用费。

FDA最初审查了所有提交的NDA和BLAS 在正式接受深入审查申请之前，确定是否存在任何不足，也称为“备案” NDA或BLA的。FDA在决定是否接受NDA或BLA申请之前，可以要求提供更多资讯，申请人 一般情况下，必须在FDA继续进行之前提交所要求的资讯。根据FDA要求的任何其他资讯，这通常是 60天的申请期。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA或BLA进行深入审查。

在接受NDA或BLA提交后 在提交申请时，FDA审查NDA或BLA，以确定除其他外，拟议的产品是否对其预期的安全和有效 使用，无论产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、 质量和纯度，以及产品是否有适当的标签以满足其建议的预期用途。通常有一个两层的系统 审查时间-标准审查和优先审查-根据FDA的规定和PDUFA绩效目标 程式。优先审查指定意味著FDA目前的PDUFA目标是审查90%的此类申请并采取行动 在60天申请期之外的6个月内(标准审查下为10个月)。在审批过程中， FDA还将决定是否需要风险评估和缓解策略，或REMS，以确保药物的安全使用 或在其批准后的生物学上。如果FDA得出结论认为需要REMS，则NDA的赞助商必须提交建议的REMS； 如果认为需要REMS，FDA将不会批准没有REMS的NDA。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常会 检查生产该产品的设施。这些审批前检查可能涵盖与以下各项相关的所有设施 NDA或BLA提交，包括药物成分制造(如活性药物成分)、成品制造、 标签和包装操作，并控制检测实验室。FDA不会批准申请，除非它确定 制造过程和所有设施符合cGMP要求，并足以确保持续的生产 产品符合要求的规格。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床 试验地点，以确保符合GCP。

FDA被要求将申请提交给 将一种新药提交给咨询委员会，或解释为什么没有进行这种转介。通常，咨询委员会是由独立的 包括临床医生和其他科学专家在内的专家，他们审查、评估并提供关于应用程式是否 应该得到批准，在什么条件下。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它认为 在作出有关药物批准的决定时，请仔细考虑建议。

根据FDA对 NDA或BLA及其附带资讯，包括对制造设施和临床试验的检查结果 对于网站，FDA可以出具批准信或完整的回复信。批准信授权对产品进行商业营销 根据批准的标签，为特定的一个或多个适应症提供具体的处方资讯。一个完整的回应 信函通常列出申请中的不足之处，并可能要求赞助商进行大量的额外测试 或者收集重要的额外数据和资讯，以便FDA重新考虑该申请。如果一封完整的回复信 发出后，申请人可以重新提交申请，解决完整回复函中发现的所有不足之处， 或撤回申请。如果这些不足之处已在FDA满意的情况下重新提交 NDA或BLA，FDA将出具批准信。在目前的PDUFA绩效目标和程式中，FDA承诺审查 根据所包含的资讯类型和FDA的分类，在两到六个月内对90%的重新提交采取行动 重新提交的档案。即使提交了这一补充资讯，FDA最终也可能决定该申请不 满足审批的监管标准。

如果产品获得监管部门的批准， 批准可能仅限于特定的疾病(S)和剂量(S)或适应症(S)或其他产品标签可能以其他方式 有限，这可能会限制产品的商业价值。此外，FDA可能会要求某些禁忌症、警告 或在产品标签中包含预防措施。此外，FDA可能要求第四阶段测试，这涉及到批准后的临床试验 为进一步评估产品的安全性和/或有效性而设计的试验，也可能需要测试和监控计划 监督已商业化的经批准产品的安全性。

快速通道、突破性治疗和优先事项 审核资格认证

FDA有权指定某些产品 如果他们打算解决严重或危及生命的疾病的治疗中未得到满足的医疗需求，则应接受快速审查 疾病或状况。这些计划是快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。收据 这样的指定并不一定意味著产品候选将获得快速批准。

加速审批路径

FDA可能会加速批准一种产品 对于严重或危及生命的情况，为患者提供有意义的治疗优势，而不是现有的基于 一旦确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。这个 当该产品对中间临床终点有影响时，FDA也可以批准加速批准这种情况 可以在对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响之前进行测量，这是合理地可能预测的效果。 根据IMM或其他临床益处，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可获得性或缺乏 可供选择的疗法。获得加速批准的产品必须符合相同的法定安全和有效性标准 那些获得非加速批准的。如果上市后的临床研究未能证实预期的临床益处，FDA可能会退出 批准。

批准后要求

任何获得FDA批准的药物都必须 FDA的持续监管，其中包括与记录保存有关的要求，继续遵守cGMP， 定期报告、产品抽样和分销、广告和促销，以及产品不良经历的报告。 批准后，对批准的产品的大多数更改，如添加新的适应症或其他标签声明，通过提交补充 NDA，须事先接受FDA的审查和批准。对于任何上市的产品，也有持续的年度使用费要求 以及制造该等产品的机构，以及以下补充申请的新申请费： 临床数据。

此外，药品制造商和其他实体 参与批准药品的制造和分销的企业必须在FDA和州政府机构注册， 并接受FDA和这些州机构对cGMP要求的定期突击检查。变化 对生产过程有严格的监管，在实施之前往往需要FDA的审查和批准。FDA的规定 还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对赞助商提出报告和文件要求 以及赞助商可能决定使用的任何第三方制造商、包装商或分销商。因此，制造商必须继续 在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力来保持cGMP的合规性。

一旦批准，FDA可能会撤回 如果没有保持对法规要求和标准的遵守，或者如果在产品达到 市场。后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件， 或制造工艺，或未能遵守法规要求，可能导致对批准的标签进行修订，以 添加新的安全资讯；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或实施制造 或分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管市场营销、标签、 对投放市场的产品进行广告宣传和促销。药品只能在批准的适应症(S)和 按照经批准的标签的规定。FDA等机构积极执行法律法规，禁止 虚假或误导性宣传和宣传标签外使用，这要求宣传是真实的，而不是误导性的，相当平衡的 并提供了充分的使用说明，所有声称都是有事实根据的，这也禁止促销产品用于 未经批准的或“标签外”使用，并根据FDA关于标签外传播的指南，对标签施加其他限制 提供资讯，并对主动提供资讯的请求作出回应。一家被发现以不正当方式推广非标签用途的公司 或从事任何其他虚假或误导性的宣传活动，可能会受到重大责任和执法行动的影响。

此外，处方的分发 药品受《处方药营销法》(PDMA)及其实施条例以及《药品 供应链安全法案，或DSCA，及其实施条例，除其他外，共同规范分销和 在联盟一级跟踪和追踪处方药和处方药样本，并为监管设定最低标准 州政府对药品分销商的制裁。PDMA及其实施条例和州法律限制处方药的分销 产品样品，《DSCA》及其实施条例要求确保分销过程中的问责制，并确定， 追踪并从市场上清除假冒和其他非法或有害的药品。

仿制药的缩写新药申请 毒品

1984年，随著哈奇-瓦克斯曼修正案的通过 根据FFDCA，国会建立了一项简化的监管计划，授权FDA批准被证明含有 与FDA先前根据NDAS批准的药物具有相同的有效成分，并具有生物等效性。获得批准 对于仿制药，申请人必须向该机构提交一份简短的新药申请，或ANDA。ANDA是一份全面的提交书 其中包括与有效药物成分、生物等效性、药物产品 仿制药的配方、规格和稳定性，以及分析方法、制造工艺验证数据、 和质量控制程式。ANDA是“缩写的”，因为它们通常不包括临床前和临床数据 以证明其安全性和有效性。取而代之的是，为了支持这种应用，仿制药制造商可以依赖FDA的 根据先前对药物产品进行的临床前和临床试验预先确定安全性和有效性 之前根据NDA批准的药物，称为参考上市药物，或RLD。

505(B)(2)个新发展区

作为FDA批准修改的替代途径 对于FDA根据保密协定先前批准的产品的配方或用途，申请人可以根据第505(B)(2)条提交保密协定。 FFDCA的成员。第505(B)(2)条是作为哈奇-瓦克斯曼修正案的一部分制定的，它允许在至少有一些 批准所需的资讯来自不是由兆.E申请者进行的研究，也不是为申请者进行的研究。如果505(B)(2)申请人能够证明 依赖FDA之前对RLD安全性和有效性的发现在科学和法律上是合适的，它可能 消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司履行 其他研究或测量，包括临床试验，以支持对先前批准的RLD的改变。然后，FDA可能会 对所有或部分标签指示(S)批准的新产品候选，和/或任何新产品 第505(B)(2)项申请人申请批准的标明(S)。

儿科研究和排他性

根据儿科研究公平法案，NDA 或其补充物必须包含足以评估建议的候选药物的安全性和有效性的数据 所有相关儿科亚群的适应症(S)，并支持每个儿科亚群的剂量和给药 该产品被确定为安全有效的。随著2012年《食品和药物管理局安全与创新》的颁布 ACT，或FDASIA，赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含 申请人拟进行的一项或多项儿科研究，包括研究目标和设计、任何延期或豁免请求、 以及法规要求的任何其他资讯。申请者、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查 提交的资讯，彼此协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可请求修改 任何时候都可以制定计划。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或 所有儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。 载有与放弃请求、延期请求和延期请求有关的额外要求和程式 在FDASIA。除非FDA颁布法规另有说明，否则儿科数据要求一般不适用于 具有孤儿称号的产品。然而，根据2017年FDA重新授权法案，或FDARA，某些孤儿被指定为 抗癌药物不再免除进行儿科研究的义务。FDARA要求提交的任何NDA或BLA正本 2020年8月18日之后，对于新的活性成分，必须包含针对儿童癌症的分子靶向研究，除非推迟 或者，如果作为申请标的的药物是用于治疗成人癌症并定向的，则给予豁免 在FDA确定与儿科癌症的生长或进展实质上相关的分子靶点。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以指定 用于治疗一种罕见疾病或疾病的药物产品，通常指的是它会影响 在美国少于200,000人，或者更多，在没有合理预期的情况下，开发成本 而在美国提供用于治疗疾病或状况的药物产品将从销售 产品。在提交治疗这种罕见疾病或疾病的药物的NDA或BLA之前，公司必须申请孤儿药物指定。 如果申请获得批准，FDA将披露治疗剂的身分及其潜在用途(S)。孤儿药物名称 不会缩短监管审查和批准过程的PDUFA目标日期，尽管它确实传达了某些优势，如 作为税收优惠和免除PDUFA申请费。第一个获得孤儿药物批准的申请者有资格 一种药物的排他性为7年，或一种生物的排他性为12年，在此期间，FDA可能不会批准同一药物用于 同样的被批准的孤儿适应症，除非随后的产品被证明是临床上优越的或如果FDA撤回独家 批准或撤销孤儿药物指定，或者如果孤儿药物的上市申请(NDA或BLA)因任何原因被撤回， 或者孤儿独家批准的持有人不能保证足够数量的孤儿药物。

专利期限的恢复和延长

专利要求一种新药产品或其方法的专利 使用或其制造方法可能有资格获得有限的专利期延长，也称为专利期恢复，根据 哈奇-瓦克斯曼法案，该法案允许在产品开发和FDA期间丢失的专利期恢复长达五年的专利 监管审查流程。专利期延长通常只适用于其有效成分以前没有 已经得到了FDA的批准。批准的恢复期通常是IND生效日期和提交日期之间的一半时间 NDA或BLA的日期，加上提交NDA或BLA日期到最终批准日期之间的时间，最多五个 好几年了。专利期限的延长不能用于将专利的剩余期限从产品的 批准日期。只有一项适用于经批准的药品的专利有资格延期，并且延期申请 必须在有关专利到期前提交。专利涉及寻求批准的多种药物的专利 只能在与其中一个批准相关的情况下延期。美国专利商标局(PTO)负责审查和批准 在与FDA协商后，在PTO确定对 延期已得到满足。

FDA对伴随诊断的批准和监管

如果安全有效 治疗药物的使用依赖于诊断，一种通常是体外 诊断性 或IVD，那么FDA通常会要求同时批准或批准该诊断，称为伴随诊断 FDA批准了该治疗产品。2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用的要求 治疗产品的批准和体外 伴随诊断。根据指导意见， 对于新药，候选的IVD伴随诊断及其相应的治疗方法应共同开发并获得批准或批准 同时由FDA用于治疗产品标签中指示的用途。2016年7月，FDA发布了一份指导草案 详细说明指导体外伴随诊断设备与治疗产品共同开发的一般原则。2020年4月， FDA发布了最终指南，旨在促进肿瘤学治疗产品诊断测试的分类标签，其中科学地 恰如其分。

审查和批准或批准医疗服务 美国的电子设备

除非适用豁免，否则每件医疗器械 在美国进行商业分发需要FDA批准上市前通知，或510(K)，FDA批准 回应De Novo请求的上市前批准或PMA、应用程式或FDA营销授权。根据FFDCA，医疗器械 根据风险程度分为三类--I类、II类或III类-- 每个医疗设备以及制造商和监管机构需要控制的程度，以确保设备的安全和有效性。 FDA认为构成最大风险的设备，如生命维持、生命支持或一些植入式设备或设备 具有新的预期用途，或使用与合法销售的设备实质上不等同的先进技术， 一般被归入第III类。

虽然大多数第I类设备都不受 510(K)上市前通知要求，大多数第二类设备的制造商被要求向FDA提交上市前通知 根据FFDCA第510(K)条，请求允许以商业方式分发提议的设备。美国食品和药物管理局允许 按照510(K)上市前通知进行商业分发的设备通常称为510(K)许可。III类设备 需要获得PMA的批准，以证明设备的安全性和有效性。某些低到中等风险的新设备，对于 FDA可以基于风险将该设备分类为I类或II类，可以获得营销授权以回应De Novo请求。

获得510(K) 许可后，制造商必须支付适当的设备使用费，除非有资格获得豁免或豁免，并提交510(K)售前 通知，使FDA满意地证明，拟议的设备至少与，也就是 相当于，另一种合法销售的本身不需要PMA批准的设备，或谓词设备。一种谓词装置 是一种合法销售的设备，不需要经过上市前的批准，即，一种可以 在1976年5月28日之前合法上市(修改前的设备)，不需要PMA，已重新分类的设备 从III类到II类或I类，或通过510(K)过程发现基本等效的设备。赞助商必须提交 支持其实质等价性主张的数据和资讯。FDA的510(K)批准过程通常需要三个 到12个月，但通常需要更长的时间。FDA可能需要更多资讯，包括临床数据，以做出关于 实质等价性。此外，FDA还收取某些医疗器械提交的使用费和医疗器械的年费 机构。

在赞助商可以销售提议的设备之前 这是510(K)上市前通知的主题，赞助商必须收到FDA的订单，发现实质上等同 并允许这款新设备在美国进行商业分销。如果FDA同意该设备实质上相当于 合法上市的断言设备，它将授予510(K)许可，授权该设备商业化。如果FDA认定 该装置“不是实质上等价的”，则该装置自动被指定为III类装置。该设备 然后，赞助商必须满足更严格的PMA要求，或者赞助商可以提交De Novo请求，寻求基于风险的 根据FDA的De Novo分类程式对设备进行分类确定，这是进入市场的途径 适用于低风险到中等风险且实质上不等同于谓词设备的新型医疗设备。赞助商也可以 如果赞助商确定没有合法的De Novo分类请求，则直接提交De Novo分类请求，而无需首先提交510(K) 市场上的谓词手段，以此为基础确定实质上的等价性。

在设备获得510(K)许可后，任何 可能严重影响其安全性或有效性的修改，或将构成对其 预期用途，将需要新的510(K)许可，或根据修改，PMA批准或De Novo分类。FDA要求 每个制造商首先确定拟议的变更是否需要提交510(K)，即de Novo分类 申请或PMA，但FDA可以审查任何此类决定，并不同意赞助商的决定。如果FDA不同意 制造商决定不为修改510(K)寻求新的510(K)或其他形式的营销授权-批准 产品，FDA可以要求制造商停止销售和/或要求召回修改后的设备，直到510(K)批准 或获得PMA批准或授予De Novo分类。

PMA过程比任何一个都要求更高 510(K)上市前通知流程或De Novo分类流程，包括严格的临床调查和其他 要求。在PMA中，制造商必须证明该设备是安全有效的，并且PMA必须得到广泛的支持 数据，包括临床前研究和人体临床试验的数据。对设备进行的所有临床研究，以确定安全性和 有效性必须根据FDA的调查设备豁免或IDE规定进行，该规定 检查设备标签，禁止推广检查设备，并指定记录保存、报告和 监督研究发起人和研究调查者的责任。如果该装置对人类构成“重大危险” 根据FDA的定义，FDA要求设备赞助商向FDA提交IDE申请，该申请必须生效 在开始人体临床试验之前。重大风险设备是指可能对健康造成严重风险的设备， 患者的安全或福利，并且植入、用于支持或维持人类生命，在诊断中非常重要， 治愈、减轻或治疗疾病或以其他方式防止损害人类健康，或以其他方式出现严重的 对受试者的风险。此外，这项研究必须事先得到机构审查的批准，并在其监督下进行 董事会，或IRB，为每个临床站点。IRB负责IDE的初始和持续审查，IRB可以强制 进行临床试验的额外要求。如果该设备对患者没有重大风险，赞助商 可在获得一个或多个IRBs对试验的批准后开始临床试验，而无需FDA的单独授权，但必须 仍然遵循简化的IDE要求，如监督调查、确保调查人员获得知情同意、 以及遵守标签和记录保存要求。

除了临床和临床前数据， PMA必须包含设备及其元件的完整描述、方法、设施和控制的完整描述 用于制造，并建议贴标签。在收到PMA后，FDA确定申请是否足够 完成，以便进行实质性审查。如果FDA接受PMA进行审查，根据FFDCA，FDA有180天的时间完成对 PMA，尽管在实践中，FDA的审查通常需要更长的时间，可能需要几年的时间。顾问团 可召集FDA以外的专家审查和评估申请，并向FDA提供关于 设备的可审批性。FDA可能会接受专家小组的建议，也可能不会。此外，FDA一般会进行 对申请人和/或其第三方制造商或供应商的设施进行审批前检查，以确保合规 FDA的质量体系法规被编纂在21 CFR第820部分，或QSR中。

FDA将批准这种新设备投入商业使用 如果FDA确定PMA中的数据和资讯构成有效的科学证据，并且有合理的 确保设备对于其预期用途是安全有效的(S)FDA可能会批准具有批准后条件的PMA 为确保该装置的安全和有效性，除其他外，包括对标签、宣传、销售和分销的限制， 以及收集临床研究中支持PMA批准或要求进行的患者的长期随访数据 批准后的其他临床研究。FDA可能会在认为必要时，以某种形式的上市后监督为条件批准PMA 保护公众健康，或在更大的人群中或更长时间内为该设备提供额外的安全性和有效性数据 有什么用。在这种情况下，制造商可能被要求对某些患者群体进行多年的跟踪调查，并定期 向FDA报告这些患者的临床状况。不遵守批准条件可能会导致材料 不利的执行行动，包括撤回批准。对批准的设备进行的某些更改，例如制造方面的更改 影响安全或有效性的设施、方法或质量控制程式，或设计性能规范的变化 对于设备，需要提交PMA补充材料，或在某些情况下提交新的PMA。

无论是在医疗设备商业化之前还是之后 在获释后，赞助商根据FFDCA和FDA的规定承担持续的责任。FDA审查设计和制造实践， 标签和记录保存，以及制造商要求的不良经历报告和其他资讯，以确定潜在的 市场上销售的医疗器械的问题。赞助商也要接受FDA的定期检查，以确保其遵守FDA的 QSR，以及FDA的其他要求，如医疗器械的广告和促销要求。赞助商的制造 运营和任何第三方制造商的运营都必须遵守QSR，这要求制造商，包括第三方 制造商和供应商，要严格遵循设计、测试、控制、维护记录和文件等质量 在获得设备许可或批准之前和之后，在设计和制造过程的所有方面的保证程式。 QSR要求每个制造商建立一个质量体系，制造商通过该体系来监控和维护制造过程 显示符合FDA法规和制造商的书面规范和程式的记录 设备。QSR合规是获得和保持FDA批准或批准销售新的和现有的医疗设备所必需的，以及 在美国分销某些免除FDA批准和批准要求的设备也是必要的。美国食品和药物管理局 对医疗器械制造商(包括第三方制造商)进行已宣布和未宣布的定期和持续检查 和供应商，以确定是否符合QSR。如果FDA认为制造商在这些检查中不合格 为了遵守适用的法规和/或程式，FDA可以在FDA-483表或483表上发布检查意见， 将需要立即采取纠正行动。如果FDA的检查意见没有得到解决和/或没有采取纠正措施 FDA可以及时并令FDA满意地发出警告信(这同样需要立即纠正 行动)和/或直接采取其他形式的强制执行行动，包括施加经营限制，包括 停止在一个或多个设施上的运营，禁止和限制与产品有关的某些违反适用法律的行为， 强制召回产品，扣押产品，并评估对制造商及其管理人员的民事或刑事处罚 和员工。FDA还可以发出企业警告信或累犯者警告信，或就进入同意进行谈判 制造商的永久禁制令。FDA还可能建议向美国司法部(DoJ)提起诉讼。 任何不利的监管行动，取决于其规模，可能会限制制造商有效地制造、营销和 销售任何医疗器械(S)，并可能对制造商的业务、财务状况和 手术的结果。

在设备被清除后，接受营销 授权，或被批准上市，许多普遍的监管要求继续适用，除非明确 免除他们的责任。除其他外，这些措施包括：

欧洲和欧洲对药品的审查和批准 其他外国司法管辖区

除了美国的法规外，一家制造商 在外国司法管辖区，只要他们选择在这些地区销售任何药品，他们就会受到各种法规的约束。 外国。即使制造商的产品获得了fda的批准，它仍然必须从监管部门获得必要的批准。 在该产品开始临床试验或在这些国家进行销售之前，在这些国家的主管部门。为了获得 研究药物或生物制品在欧盟或欧盟的监管批准，制造商必须提交营销 向欧洲药品管理局或EMA提出授权申请或MAA。对于欧盟以外的其他国家，如 东欧、拉丁美洲或亚洲，管理进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求 各国的情况各不相同。在所有情况下，临床试验应根据GCP和适用的法规要求进行 以及起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则。获得外国批准所需的时间 可能比FDA批准的要求长或短，要求可能有很大差异。

年医疗器械的审查和批准 欧洲和其他外国司法管辖区

除了美国的法规外，一家制造商 医疗器械的使用受到外国司法管辖区的各种法规的约束，这些法规因国家而异， 只要制造商选择在这些国家销售任何医疗器械。在这些国家，制造商可以是 遵守超国家、国家、地区和地方法规，除其他事项外，影响开发、设计、制造、 医疗器械的产品标准、包装、广告、促销、标签、营销和售后监督。为了 在其他国家销售医疗器械，赞助商必须获得监管部门的批准或认证，并遵守广泛的安全性 以及在这些国家执行的质量法规。获得外国批准或认证所需的时间可能是 比FDA批准或批准所需的时间更长或更短，要求可能会有很大差异。

欧盟通过了具体的指令和条例。 规范医疗器械的设计、制造、临床调查、符合性评估、标签和不良事件报告。 在2021年5月25日之前，医疗器械受议会指令93/42/EEC、欧盟医疗器械指令或MDD监管，该指令具有 为在所有欧盟成员国销售的医疗器械制定了一套单一的医疗器械法规。符合MDD和认证 质量体系(例如，国际标准化组织13485认证)使制造商能够在其产品上贴上CE标志。获得授权 要在产品上贴上CE标志，一个公认的欧洲通知机构必须评估制造商的质量体系和产品的 符合MDD的要求。

MDD已被废除，并由法规取代 (欧盟)2017/745号，欧盟医疗器械条例，或MDR，它规定了大量额外的售前和售后要求 在医疗器械上。MDR于2021年5月26日开始应用。根据2019年12月定稿的千年发展报告更正，一些 由于MDR而被提升等级的低风险医疗器械，包括低风险器械，可能有资格获得 在某些条件下，在2024年5月之前遵守的过渡期。欧盟委员会最近延长了执行期 到2027年底，对于高风险设备，到2028年底，对于中低风险设备。

MDR建立了一个统一、透明、可预测、 整个欧盟的医疗器械和可持续监管框架，并确保高水平的安全和健康，同时支持 创新。与MDD不同，MDR直接适用于欧盟成员国，而不需要成员国实施MDR 纳入国家法律，目的是在整个欧盟范围内加强协调。除其他外，MDR：

合法投放市场的设备 在2021年5月26日之前或之后，如果符合MDR过渡条款的资格，一般可以继续提供 在市场上或通过适用的延长过渡期投入使用，前提是MDR的要求 过渡性条款得到履行。在其他要求中，根据设备的类别，有问题的证书必须 有效且不得撤回，必须实施符合MDR的质量管理体系，并申请合格评估 必须在2024年5月26日之前提交，合格评估协定必须在9月26日之前与通知机构签署， 2024年。然而，即使在这些情况下，制造商也必须遵守MDR中提出的一些新的或强化的要求 特别是下文所述的义务。

MDR要求在放置设备之前， 除定制设备外，在市场上，制造商(以及授权代表等其他经济运营商 和进口商)必须通过向电子系统(EUDAMED)提交身分资讯进行登记，除非他们已经登记。 制造商(和授权代表)提交的资讯还包括名称、地址和联系方式 负责监管合规的一个或多个人的名称。MDR还要求，在放置设备之前，除定制的 在市场上，制造商必须为设备分配唯一的识别字，并将其与其他核心数据一起提供给唯一的 设备识别字或UDI资料库。这些新要求旨在确保更好地识别和跟踪医疗器械。 每个设备以及适用的每个包都将有一个由两部分组成的UDI：特定的设备识别字或UDI-DI 和生产识别字或UDI-PI，以标识生产该设备的单元。制造商也要对此负责 在EUDAMED上输入必要的数据，包括UDI资料库，并使其保持最新。登记义务 在EUDAMED和其他强制性使用系统将在整个EUDAMED系统(包括所有六个模块)完成后六个月开始使用 在独立审计和欧盟委员会将在官方期刊上发布的通知后宣布完全发挥作用 根据《千年发展报告》规定的过渡性规定。在EUDAMED完全发挥作用之前， 《千年发展目标》继续适用，以履行《资讯交流条款》规定的义务，包括： 尤其是关于设备和经济运营商的注册的资讯。

所有制造商将医疗器械放入 欧盟市场必须遵守欧盟医疗器械警戒制度。在这一制度下，重大事件和现场安全矫正 行动，或FSCA，必须向欧盟成员国的相关当局报告。制造商被要求接受FSCA，这是 被定义为出于技术或医疗原因而采取的任何纠正措施，以防止或降低与以下各项相关的严重事故的风险 使用在市场上可以买到的医疗器械。FSCA可包括召回、修改、交换、销毁 或对设备进行改装。

医疗器械的广告和促销 在欧盟，受欧盟立法规定的一些一般原则制约。根据MDR，只有标有CE标志的设备才能上市 并根据其预期目的在欧盟进行广告宣传。关于误导性和比较性广告的指令2006/114/EC 和关于不公平商业行为的指令2005/29/EC，虽然不是专门针对医疗器械的广告，但也适用于广告 例如，包含一般规则，要求广告具有证据、平衡且不具有误导性。 具体要求是在国家一级确定的。欧盟成员国与医疗广告和促销有关的法律 不同司法管辖区的设备可能会限制或限制对公众的产品广告和促销，并可能 对医疗保健专业人员的促销活动施加限制。

许多欧盟成员国已经采取了具体的反礼物措施 进一步限制医疗器械商业行为的法规，特别是针对医疗保健专业人员和组织的。 此外，最近有一种趋势是加强对向保健专业人员提供的付款和价值转移的监管 或实体，许多欧盟成员国通过了国家“阳光法案”，规定了报告和透明度要求 (通常每年一次)，类似于美国对医疗器械制造商的要求。某些国家还强制执行 商业合规专案。

上述欧盟要求一般是 适用于欧洲经济区，或EEA，由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。

许多其他国家都有具体的要求 适用于独立于上述国家的分类、注册和上市后监督。这幅风景画 不断发展，遵守法规要求可能需要对各种系统进行修改，增加资源 在某些功能上，以及对技术参数的更新，以及其他变化。如果出现以下情况，拉斐尔医疗设备公司可能会被发现违规 它对法律的解释不正确或未能跟上法律法规的变化。在这些事件中的任何一个发生的情况下， 可以指示拉斐尔医疗设备公司召回其正在营销的任何产品，停止制造和/或分销，和/或 受到民事或刑事处罚。

药品覆盖范围、定价和报销

在美国和其他国家的市场， 根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方 支付人偿还全部或部分相关的医疗费用。除非提供保险，否则患者不太可能使用我们的产品 而且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。覆盖范围存在很大的不确定性 以及FDA和其他政府机构批准的产品的报销状况。即使其中一家制药公司的 如果候选产品获得批准，制药公司产品的销售将在一定程度上取决于第三方 付款人，包括美国的政府医疗计划，如Medicare和Medicaid，商业健康保险公司，以及 护理组织，为此类产品提供保险，并建立适当的报销水准。确定是否 付款人将为产品提供保险可以与设定付款人的价格或偿还率的过程分开 一旦承保范围获得批准，将支付产品费用。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查 医疗必要性，以及审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方 付款人可以将承保范围限制在批准的清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括所有批准的 特定适应症的产品。

曾经有过，而且很可能会继续存在， 外国、联盟和州各级的立法和监管建议，旨在扩大医疗保健和 控制或降低医疗费用。这样的改革可能会对候选产品的预期收入产生不利影响 制药公司或拉斐尔医疗设备公司可能成功开发并获得监管部门批准 并可能影响他们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

医疗保健法律法规

除了FDA对营销的限制外， 药品和医疗器械，其他超国家、国家、地区、联盟、州和地方有关医疗欺诈的法律 和滥用，包括虚假声明和反回扣法，医疗保健专业人员支付透明度法，以及隐私法限制 制药和医疗器械行业的商业实践。这些法律受到了越来越多的执法活动的影响 关于医疗产品制造商和分销商在最近几年。违反这些法律的行为将受到刑事和/或 民事制裁，在某些情况下，包括罚款、监禁和在美国境内被排除在参与政府医疗保健之外 计划，包括医疗保险、医疗补助、国防部和退伍军人管理局的健康计划。适用的限制 联盟和州以及类似的外国医疗保健法律和法规包括：

此外，我们在国外的业务 受美国《反海外腐败法》或《反海外腐败法》的域外适用。我们的全球业务是 也受外国反腐败法的约束，如英国《反贿赂法》等。作为我们全球合规计划的一部分， 我们寻求积极应对反腐败风险。

竞争

我们和我们的投资组合公司在高度 竞争性细分市场。我们和投资组合公司面临著来自许多不同来源的竞争，包括商业药品 以及生物技术和医疗器械企业、学术机构、政府机构以及私营和公共研究机构。 我们和投资组合公司的许多竞争对手在财务、产品开发、制造和 比我们和投资组合公司拥有的营销资源更多。大型制药公司和医疗器械公司拥有广泛的 具有药物和设备的开发、临床测试和获得监管部门批准的经验。此外，许多大学和 私营和公共研究机构在与我们和投资组合公司的直接竞争中活跃在研究领域。我们和产品组合 公司还可能与这些组织在招聘科学家和临床开发人员方面展开竞争。规模较小或处于早期阶段的公司 也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。

我们和投资组合公司的竞争对手 正在开发和/或收购药品、医疗器械和非处方药(OTC)产品 这些目标与我们和投资组合公司瞄准的疾病、疾病和未得到满足的需求相同。如果竞争对手引入 具有治疗或成本优势的新产品、输送系统或工艺，我们和投资组合公司的产品可以 受到逐步降价或销售量下降的影响，或两者兼而有之。我们和投资组合公司将推出的大多数新产品 引入必须与市场上已有的其他产品或竞争对手后来开发的产品竞争。主要方法 对我们和投资组合公司产品的竞争包括质量、功效、市场接受度、价格和营销 以及促销努力、患者准入计划以及产品保险覆盖和报销。

我们面临来自其他实体的竞争，包括 制药和生物技术公司以及致力于支持孤儿药物指定和临床的政府机构 鼻咽癌神经表现的试验。 其中一些实体资金充足，拥有更多的资金、技术和人员 在设计和实施临床试验方面，我们拥有比我们更多的资源，也比我们拥有更多的经验。我们的两个竞争对手是 于2024年9月20日和2024年9月24日获得美国食品和药物管理局批准的鼻咽癌联合疗法，预计每种疗法都将 在2025年第二季度的市场上。如果我们不能有效地与当前或未来的竞争对手竞争，销售 我们的Trappsol®Cyclo™产品可能不会增长，我们的财务状况可能会受到影响。

知识产权

许可证

LipoMedex维护独家许可协定 与耶路撒冷希伯来大学的技术转让部门Yissm研发公司合作，授予LipoMedex 制造、使用和销售与丝裂霉素亲脂前药及其脂质体相关的特定专利所涵盖的产品的独家权利 配方(Promitil^®)有权授予再许可。LipoMedex还维护著独家许可协定， Shaare Zedek科学公司，Shaare Zedek医疗中心(SZMC)的技术转移部门，授予LipoMedex 独家许可SZMC开发的与丝裂霉素亲脂前药及其脂质体有关的任何新知识产权 配方(Promitil^®)有权授予再许可。

波勒氏病 子公司，Farber Partners，LLC(“Farber”)，已经达成了协定普林斯顿大学 大学技术许可办公室从系的Joshua Rabinowitz教授的实验室获得技术 普林斯顿大学化学学院申请其SHMT(丝氨酸羟甲基转移酵素)抑制剂计划的全球独家许可 和在治疗中使用甲醇和前药。

基石维护独家许可协定 与纽约州立大学石溪分校研究基金会(RF)合作，授予Cornerstone制作 使用和销售与硫辛酸衍生物相关的特定技术所涵盖的产品，并有权授予再许可。这 许可协定在2004年、2007年和2017年进行了修改。基石与Altira Capital保持较低的个位数特许权使用费协定，并 咨询有限责任公司(Altira)，根据该协定，Cornerstone被授予针对硫辛酸的某些专利的独家所有权 衍生品和其他技术。拉斐尔拥有Altira三分之二的所有权权益。

专利

特拉普索尔的命名^®Cyclo™ 作为一种治疗NPC1的孤儿药物，FDA和欧洲监管机构将向Cyclo提供7年和10至12年的监禁， 如果它被指定为孤儿，它将分别获得监管机构的批准，获得市场排他性。Cyclo也受到保护 其Trappsol^® 和Aquaplex^®通过向美国专利商标局注册商标。2024年7月，Cyclo收到了 欧洲专利局决定批准治疗阿尔茨海默氏症方法的专利申请的通知， 生效日期为2024年8月21日。

LipoMedex拥有或许可了几个家族 美国专利的数量。随著研究的继续，可能会提交更多的专利申请。LipoMedex已经获得的专利和 可能在未来发布基于LipoMedex的目前正在等待的其平台技术专利申请计划 在2032年到2040年之间到期。这些日期不包括潜在的专利期延长。

四项专利申请，涵盖普罗米特®的使用， 与其他化疗和放射治疗相结合，靶向普罗米特^®带有叶酸配基和重新配方 普罗米蒂斯^®与丝裂霉素前药和阿霉素共包裹的药物已于2018-2020年获得美国专利商标局或欧洲专利局的批准。 专利组合目前包括四个已授权的专利系列和两个正在审查的申请。

Beller已经为其创新发明申请了专利， 并签订了其他知识产权的许可协定。专利申请是以Farber Partners的名义提交的， LLC(Beller‘s子公司)在t细胞营养素领域，以增强检查点抑制和一碳代谢，以及丝氨酸 羟甲基转移酵素(SHMT)抑制剂，用于治疗癌症、自身免疫性疾病和纤维化疾病。在……里面 在t细胞营养方面，专利合作条约申请(PCT)于2022年7月15日提交，要求优先于两个美国临时 在2021年7月和12月提交的申请。PCT申请进入美国国家阶段和欧洲地区阶段 阶段在2024年1月。在SHMT抑制剂领域，美国于2024年5月21日提交了临时申请。根据一项合作 和路德维希癌症研究所有限公司(“路德维希”)之间的转让协定，法伯转让了它的权利 把这些专利转给路德维希。

基石为其技术、发明、 以及它认为对其业务发展重要的改进。专利赋予专利持有者排除 在授予专利的管辖区内对专利标的的任何未经授权的使用。基石拥有或许可内 数十项美国和外国专利和专利申请，到期日从2028年到2042年，不包括潜在的 专利期限延长。基石还获得了用于治疗胰腺疾病的CPI613®(DEVIMIAT)的美国孤儿药物名称 癌症、AML、MDS、Burkitt淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、软组织肉瘤和胆道癌。

基石维护美国和国际商标 涵盖其主要发展化合物(CPI613型®(德利米特)和Telaglenastat(CB-839型))。美国和国际商标是 还保留了如果获得允许商业化的监管批准，可以使用的DEVERMISAT的潜在品牌名称。

拉斐尔医疗设备公司为其技术申请专利， 它认为对其业务发展很重要的发明和改进，并寻求扩大其知识产权 公事包。截至2023年9月16日，拉斐尔医疗设备公司已向 美国专利商标局和PCT：《压缩锚定系统、设备、仪器、植入物和组装和使用方法》专利申请； 和题为视频关节镜仪器、设备和系统以及使用和组装方法的专利申请。

第三天实验室制造，多数股权 第三天实验室的子公司，拥有多项美国和国际专利以及与其提供的服务相关的专利申请 向其他第三方制造商提供技术援助，以提高大麻的生物利用度。第三天实验室制造公司也申请了商标 防止使用UNLOKT一词，它将该术语用作其他第三方制造商的大麻类药物的商标名称 用它的技术加工的。

其他专利申请可按以下方式提交 投资组合公司的发展进展被认为是最符合其利益的。

制造

这些投资组合公司既不拥有也不运营， 目前没有建立任何制造设施或填充和完成设施的计划。当前的制药公司 依赖，并预计将继续依赖第三方生产其临床前和临床试验候选产品， 以及他们可能商业化的任何产品的商业化制造。制药公司从这些公司获得供应 建立在采购订单基础上的合同制造商，没有长期的供应安排。《药学》 公司目前没有安排大量供应原料药或药品，然而，他们可能 如果他们走向特定候选人的商业化，就寻求增加这种能力。对于所有候选产品，制药 公司打算确定并确认更多的制造商来提供活性药物成分和配方 和填充物和抛光。

Cycle正在开发其领先的候选产品， 特拉普索尔^®Cyclo™，用于建议治疗C1型尼曼-皮克病。该公司拥有所有的制造业 以及使用经验证的商业规模的过程的产品和制造商的商业权利，使用合同制造团队 服务提供商。

LipoMedex质子化^®和 其他流水线候选药物是基于一种活性药物成分(API)，称为MLP(丝裂霉素-C脂类的缩写 前药物)，被配制成定制的纳米颗粒。这些纳米颗粒由脂类和聚乙二醇型聚合物组成。 被称为聚乙二醇化脂质体。LipoMedex从现有的合同制造商那里获得原料药和药品供应 在采购订单的基础上，没有长期的供应安排。LipoMedex目前没有在 原料药、药品商业性供应或者多头供应场所。

拉斐尔医疗设备公司优化供应链 并以每个设备为基础进行制造，重点是质量、兆、Me和成本。目前，拉斐尔医疗设备公司并不拥有或 运营生产设施。拉斐尔医疗设备管理层与顶级制造商建立了关系，并利用这些关系 在需要的基础上。

第三天实验室制造，多数股权 第三天的子公司，为其他第三方制造商提供加工服务，为这些制造商共同加工大麻 使用商业上可用的过滤设备对蛋白质进行分离。第三天实验室制造使用的蛋白质是从ESTABLISH获得的 商业制造商。大麻类药物由其他第三方制造商收购、拥有、管理和持有，第三天 Labs制造提供加工服务，这些制造商专门管理和控制获取和获取的过程 保管来自国家许可的种植者和采摘者的原料，以及控制制造、营销、 并分发他们的最终产品。所有加工服务都是在其他第三方制造商的国家许可的大麻上进行的 工厂，第三天实验室制造公司不管理或拥有、保管或控制正在加工的大麻类化合物， 而是将他们的技术作为一种加工服务提供给其他第三方制造商。

房地产

我们目前持有的商业地产包括 以色列一栋建筑的一部分。在2022年8月出售之前，我们也拥有520号房产。

2022年8月22日，公司完成了 以4,940美元万的购买价格出售520套房产。

520号房产以抵押贷款为抵押 获得了1,500美元的万贷款，这笔贷款在这笔交易中得到了偿还。在偿还贷款并支付佣金、税款和其他费用后， 除成本外，公司在成交时收到约3,300美元的万净额。

520号物业作为 本公司及其附属实体IDT Corporation(“IDT”)和Genie Energy，Ltd.(“Genie”)占据第二 穿过四楼。

我们在以色列的股份是公寓的一部分 2004年在以色列耶路撒冷Har Hotzvim地区建造的一座办公楼。这套公寓是一层，大约包括 总面积12,400平方米英尺，包括24个室内停车位。Har Hotzvim是一个位于耶路撒冷西北部的高科技工业园。 它是该市以科学和技术为基础的公司的主要聚集区，其中包括英特尔、Teva和Mobileye。截至7月31日， 2024年，该空间全部租给了两个租户；其中一个是IDT的子公司。

折旧 不动产、厂房和设备费用为#美元。137 1,0007.8美元万，截至7月31日， 二零二四年和 2023，分别为。的折旧费用 截至年底的年度2024年7月31日包括从第三天起收购资产的折旧 收购和基石收购。

竞争

关于我们的房地产业务，我们竞争 针对以色列耶路撒冷的商业(写字楼和零售)租户。商业地产市场竞争激烈。无数的商业广告 酒店在位置、租金、租户津贴、运营费用以及质量和设计方面与我们竞争租户 财产的所有权。租户考虑的其他因素包括：提供的租户服务的质量和广度、现场便利设施和声誉 业主和物业经理的。

我们的战略

我们的战略与我们的房地产业务有关 是继续运营并最大化我们在以色列持有的房地产的价值。

员工

AS 截至2024年11月5日，拉斐尔控股及其子公司拥有28名全职员工和3名兼职员工。

项目1A.危险因素

危险因素

我们的业务、经营业绩或财务状况 任何与我们的任何一项业务相关的下列风险，以及 本文档中其他地方强调的其他风险。由于任何这些风险，我们普通股的交易价格都可能下降。注意事项 在以下每个风险因素中使用的“我们”、“公司”等 指提供此类风险因素的业务。

与我们的财务状况有关的风险 和资本需求

我们的资源有限，可以找到 很难筹集到额外的资本。

我们可能需要为运营筹集额外的资金 为了让股东实现我们证券的增值。在与Cyclo完成合并的情况下(“合并”) 如果洋流曲普索尔的第三阶段试验^® Cyclo™如果成功，我们可能需要为 制造、分销和商业化特拉普索尔^® Cyclo™。鉴于当前的全球经济和 其他因素，如果我们需要筹集更多的资金，不能保证我们将能够获得必要的资金 在商业上合理的条件下，及时或根本不这样做。如果不能获得资金，可能会对 我们的业务、前景和财务状况。

我们有限的运营历史使我们很难 评估我们的业务和前景，并可能增加您的投资风险。

我们只有有限的运营历史 可以对我们的业务和前景进行评估。我们预计会遇到早期经常遇到的风险和困难 我们所在行业的公司。

我们还没有证明我们有能力成功地 完成任何临床试验，包括大规模、关键的临床试验，获得监管批准，制造商业规模 或安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所必需的销售和营销活动。 通常情况下，一种新药从发现到上市需要10到15年的时间。 治疗病人。因此，对我们未来的成功或生存能力所作的任何预测，都可能不像在以下情况下那样准确 我们有更长的运营历史。

此外，我们可能会遇到不可预见的费用， 临床阶段生物制药经常遇到的困难、并发症、延误等已知和未知的因素和风险 快速发展的领域中的公司。我们还需要从一个专注于研究的公司过渡到一个有能力支持的公司 商业活动。如果我们不能充分应对这些风险和困难，或成功实现这样的转型，我们的业务 ，我们未来的收入潜力可能会受到影响，我们追求增长战略和实现盈利的能力可能会受到影响 会妥协的。

我们持有大量现金，现金等价物， 以及存在各种市场风险的投资。

截至2024年7月31日，我们持有约2.7美元 百万美元的现金和现金等价物，约6330美元的短期可供出售证券万，40美元的第三方万 和关联方应收账款，约50万的应收利息，以及250万的对冲基金投资。投资 对冲基金带有一定程度的风险，因为我们不能保证我们能够随时赎回任何对冲基金投资 或者我们的投资经理将能够准确预测证券和其他工具的价格走势， 总体而言，近年来证券市场的特点是波动性和不可预测性很大。我们的消极利益 其他实体的资产目前不是流动的，我们不能保证我们将能够在我们希望的时候或永远清算它们。作为一个 由于这些不同的市场风险，我们持有的现金、现金等价物和投资可能会受到实质性的不利影响。

我们可能无法完成任何投资， 企业合并或其他交易。

在我们积极寻求企业发展的同时 机会，我们可能无法找到任何合适的目标业务，完成一项投资、业务合并或其他交易。 我们完成任何此类交易的能力可能会受到一般市场状况、债务和股权波动的负面影响 市场、市场流动性下降，以及第三方融资无法以我们可以接受的条款或根本无法获得。

与我们的制药业务相关的风险

我们未来的成功可能在很大程度上取决于 Cyclo Treateutics公司曲普索尔的III期试验结果^® Cycle™。如果Cyclo无法成功 开发、获得监管机构对其候选产品的批准或将其商业化，或在此过程中遇到重大延误，我们的业务 将会受到物质上的伤害。

我们在Cyclo上投入了大量资本。我们的依赖 关于Trappsol®Cyclo™的成功，如果合并完成，额外资本的需求将会增加相位 曲普索尔III试验^® Cyclo™是成功的。

Trappsol®Cyclo™的成功是超越的 我们和Cyclo的控制，以及药物开发和监管审批过程可能会导致显著延迟或阻止Cyclo 获得监管部门的批准或将Trappsol®、Cyclo、™或任何其他候选产品商业化。如果Cyclo不能 开发、获得监管机构批准，或者如果获得批准，成功地将其候选产品商业化，我们可能无法生成 有足够的收入来继续我们的业务。

制药公司可能不会 成功地发现或发现了潜在的候选产品。

我们的业务战略包括我们的 我们投资的子公司和实体，以识别、创建和测试化合物，并推进这些和其他化合物的临床测试 化合物。制药公司正在进行的研究中有很大一部分涉及新化合物和药物发现 方法和合适的药物输送系统，包括制药公司的专有技术。这一药物发现 制药公司正在进行的使用制药公司的专有技术可能不会成功 识别对治疗癌症或其他疾病有用的化合物。制药公司的研究计划可能 最初在确定潜在候选产品方面表现出希望，但未能产生用于临床开发的候选产品 原因有很多，包括：

确定新产品候选产品的研究计划 需要大量的技术、财政和人力资源。制药公司可能会选择专注于制药公司的 在潜在产品候选上的努力和资源，但最终被证明是不成功的。

如果制药公司无法 确定适用于临床前和临床开发的化合物，和/或无法成功获得监管部门的批准 任何此类化合物，制药公司将无法在未来期间获得产品收入，这可能会导致 对医药企业财务状况造成重大损害，对医药企业财务状况产生不利影响 估值和我们的业务。

我们和我们持有权益的公司 可能会花费我们和他们有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，但未能利用产品 可能更有利可图或更有可能成功的候选人或适应症。

因为制药公司的有限 财务和管理资源，他们对研究计划和产品候选的关注，他们可能或将为特定的 迹象可能不是详尽的。因此，制药公司可能会放弃或推迟对其他产品的机会追求 候选人或其他后来被证明具有更大商业潜力的迹象。医药公司的资源 分配决定可能导致它们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。《药学》 公司在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能 不生产任何商业上可行的药物。如果制药公司没有准确评估商业潜力或目标 对于特定候选产品的市场，他们可以通过协作、许可 或其他特许权使用费安排，在这种情况下，保留独家开发和商业化会更有利 这样的候选产品的权利。

临床前和临床药物开发 这是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们和制药公司的临床前和临床计划 可能会遇到延迟或永远不会推进，这将对获得监管批准或将产品商业化的能力产生不利影响 这可能会对我们的业务产生不利影响。

为了获得FDA的批准才能上市一种新的 产品赞助商必须证明新药在人体上的安全性和有效性，使FDA满意。为了满足这些要求 要求，制药公司将必须进行广泛的研究，包括临床前研究和充分和良好的控制 临床试验。临床测试非常昂贵、耗时，而且存在不确定性。

在制药公司可以开始之前 对于候选产品的临床试验，他们必须完成广泛的非临床和临床前研究，以支持其计划和 美国未来的IND。我们不能确定制药公司的非临床试验是否及时完成或结果 和临床前研究，无法预测FDA是否会允许他们提出的临床计划继续进行，或者他们的 非临床和临床前研究最终将支持他们专案的进一步发展。我们也不能确定药业 公司将能够在我们预期的时间表上提交关于其候选产品的IND或类似申请，如果 我们不能确定提交IND或类似的申请会导致FDA或其他监管机构允许 临床试验即将开始。

进行非临床和临床前测试 临床试验是一个漫长、耗时和昂贵的过程。时间长度可以根据具体情况而有很大不同 专案的类型、复杂性和新颖性，每个开发专案通常需要数年或更长时间。与以下各项相关的延迟 制药公司正在进行非临床和临床前研究的专案可能会导致他们产生额外的 运营费用。候选产品的非临床和临床前研究和临床试验的开始和完成率 可能会因许多因素而延迟，例如：

此外，新冠肺炎造成的中断 大流行和随后的变种可能会增加制药公司在启动时遇到困难或延迟的可能性， 登记、进行或完成任何计划和正在进行的非临床和临床前研究和临床试验。任何不能通过 制药公司成功启动或完成非临床和临床前研究或临床试验可能会导致 增加成本或削弱我们从未来产品销售中获得收入的能力，这些产品被认为是 有望获得监管部门的批准。此外，如果制药公司对生产或配方进行更改 已经或正在接受临床评价的产品候选，可以要求或选择进行 其他研究，将修改后的候选产品与较早版本联系起来。临床试验的延迟也可以缩短 任何上市的产品都有专利保护，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能 损害我们成功地将制药公司的候选产品商业化的能力，并可能严重损害我们的业务。

此外，在国外进行临床试验 国家/地区，就像制药公司可能对其候选产品所做的那样，带来了可能推迟完成的额外风险 临床试验。这些风险包括在国外参加临床试验的患者未能遵守临床方案。 由于医疗服务或文化习俗的差异，外国对替代护理标准的利用 以及未能根据FDA认为可与护理标准相媲美的护理标准进行国外临床试验 在美国，制药公司未能说服FDA相信该药物的科学稳健性和临床可接受性 来自任何此类外国临床试验的数据，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，如 以及与这些外国有关的政治、经济和公共卫生风险。

此外，制药公司的首席调查人员 公司的临床试验可不时担任制药公司的科学顾问或顾问，并 获得与此类服务有关的补偿。在某些情况下，制药公司可能被要求报告 其中一些与FDA或州当局或类似的外国监管当局的关系。FDA或州当局 或类似的外国监管机构可以得出结论，制药公司与委托人之间的财务关系 调查员造成利益冲突或以其他方式影响研究的进行或对研究结果的解释。The the the 因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验中产生的数据的完整性 网站，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致批准或拒绝营销的延迟 FDA或类似的外国监管机构的申请，视情况而定，并可能最终导致拒绝监管 批准一个或多个候选产品。

延迟完成任何临床前研究 或者对制药公司的候选产品进行临床试验将增加我们的成本，减缓候选产品的开发 和审批流程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和从任何 可能获得监管部门批准的候选产品。此外，导致或导致启动延迟的许多因素 或完成临床试验也可能最终导致拒绝监管部门对候选产品的批准。如果出现任何延误， 因此，制药公司进行的临床前研究或临床试验可以缩短他们 可能拥有将这些候选产品商业化的独家权利，他们的竞争对手可能会在此之前将产品推向市场 它们确实是这样的，任何候选产品的商业可行性都可能显著降低。这些事件中的任何一种都可能损害我们的 业务、财务状况和前景显著。

如果制药公司经历了 临床试验患者招募延迟或困难，制药公司收到必要的监管 审批可能会被推迟或阻止。

制药公司或其合作者 可能无法启动或继续对制药公司的候选产品进行临床试验 公司或此类合作者无法找到并招募足够数量的符合条件的患者参与这些试验 按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求。

注册可能特别具有挑战性，因为 制药公司在制药公司的计划中瞄准的一些孤儿疾病。此外，还可能存在 临床研究中可供选择的病人有限。除了一些罕见的疾病外，符合条件(包括 和排除)制药公司临床研究的标准将进一步限制可用的研究参与者池 因为他们可能要求患者具有他们可以测量的特定特征，或者确保他们的疾病足够严重 或者不是太高级，不能把它们纳入研究。此外，一些制药公司的竞争对手可能正在进行 正在开发中的候选产品的临床试验，以治疗与制药公司的产品相同的适应症 候选人和本来有资格参加制药公司临床试验的患者可以转而登记参加 制药公司的竞争对手的候选产品的临床试验，因此不符合条件或不符合条件 不愿参加制药公司的临床试验。

患者入选还受到其他因素的影响，包括：

这些因素可能会给药业带来困难 公司招募足够的患者，以及时和具有成本效益的方式完成临床试验。制药公司的 无法招募足够数量的患者参加临床试验将导致重大延误，或者可能要求他们 完全放弃一项或多项临床试验。临床试验中的登记延迟可能会导致开发成本增加 这可能会影响制药公司的候选产品，并危及它们获得监管部门批准的能力。此外，即使 制药公司能够为他们的临床试验招募足够数量的患者，他们可能难以维持 通过治疗和任何随访期参与他们的临床试验。

制药公司的产品 当单独使用或与其他药物联合使用时，候选药物可能会导致严重的不良事件、毒性或其他不良副作用 批准的产品或研究中的新药可能会导致安全状况，可能会阻止进一步的开发，阻止监管 批准、阻碍市场接受、限制其商业潜力或造成重大负面后果。

如果制药公司的产品 在临床前研究或临床试验中，候选人会出现不良副作用或具有意想不到的特征 单独使用或与其他批准的产品或研究新药联合使用，制药公司可能需要中断， 推迟或放弃开发，或将开发限制在更狭隘的用途或子群中，其中不良的副作用或 从风险-收益的角度来看，其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。治疗相关副作用 也可能影响患者招募或登记患者完成试验的能力或导致潜在的产品责任 索赔。这些事件中的任何一种都可能阻止制药公司实现或保持对受影响的市场的接受 产品候选，并可能对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

此外，许多最初显示出 治疗癌症的早期试验或其他适应症的承诺后来被发现会引起副作用，从而阻止进一步的 化合物的开发。此外，我们预计某些候选产品将用于免疫系统减弱的患者， 这可能会加剧与使用它们相关的任何潜在副作用。接受肿瘤学产品候选治疗的患者也可能 正在接受手术、放射和/或化疗，这些治疗可能会导致副作用或不良事件，这些副作用或不良事件与 候选产品，但仍可能影响候选产品的风险-收益概况和临床试验的成功。包含性 临床试验中的危重病人可能会因其他疗法或药物而导致死亡或其他不良医疗事件 这些患者可能正在使用或由于这些患者的疾病的严重性。这可能非常具有挑战性，甚至是不可能的， 对于制药公司来说，证明任何此类死亡或其他不良事件都可追溯到其他疗法或药物 这些患者可能正在使用这些患者的疾病，或者这些患者的病情严重，在这种情况下，FDA或类似的监管机构 可能将任何此类死亡或其他不良事件归因于正在进行临床研究的制药公司的候选产品 审判。

如果发生重大不良事件或其他副作用 在制药公司目前或未来的任何临床试验中都被观察到，制药公司可能会遇到困难 招募患者参加临床试验，患者可能会退出此类试验，或者他们可能被要求放弃试验或他们的 所有候选产品的开发工作。制药公司、FDA、其他类似的监管机构 或IRB可以出于各种原因随时暂停或暂停候选产品的临床试验，包括相信受试者 在这类试验中暴露于临床益处不足和/或不可接受的健康风险或不良副作用。

此外，如果任何一家制药公司的 候选产品获得监管批准，与此类候选产品相关的毒性以前在临床上从未见过 检测也可能在这种批准之后发展，并导致一些潜在的重大负面后果，包括但不是 仅限于：

这些事件中的任何一个都可能阻止制药公司 如果获得批准，公司将无法实现或保持对特定候选产品的市场接受度，并可能造成重大损害 制药公司在医疗保健提供者和患者中的地位和声誉，并可能严重损害我们的业务。

临时的、“顶线的”和初步的 我们不时宣布或公布的临床试验数据可能具有有限的临床意义(如果有的话)，并且可能会发生变化。 随著更多的患者数据变得可用并受到审计和核实程式的影响，可能会导致 最终数据。

不时地，我们和/或制药公司 公司可以公开披露临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这是基于初步的 对当时可用数据的分析以及结果和相关的发现和结论可能会在研究完成后发生变化 以及对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查。我们和/或制药公司也可能 将假设、估计、计算和结论作为我们数据分析的一部分，我们或他们可能没有收到或没有收到 有机会全面而仔细地评估所有数据。因此，报告的主要结果或初步结果可能有很大不同 根据相同研究的未来结果，或不同的结论或考虑因素可能使此类结果合格和/或限制临床 一旦收到更多的数据并进行充分的评估，就可以从中得出意义和临床结论。营收 数据仍须接受审计和核查程式，这可能导致最终数据与初步数据大不相同。 我们之前公布的数据。即使是来自单个研究或临床试验的完整数据也可能被不同地评估，从而导致不同的结果 结论基于随后完成的一项研究的后续数据。此外，所有临床试验的完整研究结果 要接受FDA的审查，FDA可能会得出与我们或制药公司得出的结论大不相同的结论。 因此，应谨慎查看顶线数据，直到最终数据可用，然后，直到完整的研究结果 已经过FDA的全面评估。

不时地，我们和/或制药公司 公司还可能披露临床前研究和临床试验的中期数据。临床前和临床试验的中期数据 都面临这样的风险，即随著患者登记的继续，一个或多个临床前或临床结果可能发生实质性变化 随著更多的患者数据变得可用，或者随著来自此类临床试验的患者继续进行其他治疗，他们的疾病。不利差异 初步或中期数据与最终数据之间的差异可能对我们的业务前景产生重大不利影响。

此外，包括监管机构在内的其他机构， 可能不接受或同意我们或制药公司的假设、估计、计算、结论或分析 或者可以不同地解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、可批准性 或将特定候选产品或产品以及我们公司整体商业化。此外，我们或他们的资讯 选择公开披露关于特定研究或临床试验的资讯是基于通常广泛的资讯，并且您 或者其他人可能不同意我们确定的重要或其他适当的资讯包括在我们的披露。如果过渡时期， 我们或制药公司报告的顶线或初步数据与实际结果不同，或者如果其他数据，包括监管部门 当局不同意得出的结论，制药公司获得批准并将其商业化的能力， 他们的候选产品可能会受到不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况和业绩产生实质性的不利影响 行动计划。

临床前研究的结果和早期 临床试验可能不能预测未来临床前研究或临床试验的结果。

临床前研究和早期临床研究的结果 试验可能不能预测后来的临床前研究或临床试验的成败，以及临床前的中期结果。 研究或临床试验不一定能预测未来临床试验的成功。生物制药行业的许多公司， 包括Cornerstone在内，在早期开发取得积极结果后，在后期临床试验中遭遇重大挫折， 制药公司也可能面临类似的挫折。临床试验的设计可以确定其结果是否将支持 产品的批准，以及临床试验设计中的缺陷可能不会变得明显，直到临床试验进展良好或 甚至完工了。我们和制药公司在设计临床试验方面经验有限，可能无法设计和 执行临床试验以支持监管部门的批准。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释的影响。 和分析。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意 尽管如此，仍未能获得监管部门对候选产品的批准。即使我们或制药公司，或未来 合作者认为，制药公司候选产品的临床试验结果值得监管 批准，FDA或类似的外国监管机构可能会不同意，也可能不会授予监管部门对该制药的批准 公司的候选产品。

在某些情况下，可能存在显著的可变性 由于许多因素，包括变化，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果 在方案中规定的试验程式中，不同地理位置的护理标准的差异，规模的差异 和患者群体的类型，剂量方案和其他临床试验方案的变化和依从性，以及 临床试验参与者中的辍学情况。如果制药公司在临床试验中没有收到积极的结果 制药公司的候选产品、开发时间表以及监管批准和商业化前景 制药公司最先进的候选产品，相应地，我们或制药公司的 商业和金融前景将受到负面影响。

监管部门的审批流程 FDA和类似的外国监管机构冗长、耗时且本质上不可预测，如果制药公司 公司最终无法获得监管机构对其候选产品的批准，我们或他们的业务将大量 受到了伤害。

获得FDA批准所需的时间 可与之媲美的外国当局是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于 基于许多因素，包括监管当局的重大自由裁量权。此外，审批政策，法规， 或者，获得批准所需的临床数据的类型和数量可能在产品候选的临床过程中发生变化 发展，并可能因司法管辖区不同而不同。我们和制药公司尚未获得监管部门对任何产品的批准 他们未来可能寻求开发的任何产品候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。 我们、制药公司或任何未来的合作伙伴都不被允许在美国或国外销售任何新药 直到他们从FDA或外国监管机构获得NDA或其他类似提交的监管批准。

在获得商业化许可之前 在美国或国外的候选产品，制药公司或其合作者必须以实质性的 证据来自受控良好的临床试验，并令FDA或外国监管机构满意， 这些候选产品对于其预期用途是安全和有效的(S)。来自非临床和临床前研究和临床的结果 审判可以用不同的方式来解释。即使我们相信制药公司的非临床和临床前或临床数据 公司的候选产品前景看好，这样的数据可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准 当局。FDA或外国监管机构也可能要求制药公司进行额外的临床前研究 或在批准之前或之后对他们的候选产品进行临床试验，或者他们可能会反对拟议的临床试验的要素 发展计划。

FDA或任何外国监管机构 可以推迟、限制或拒绝批准制药公司的候选产品，或要求他们进行额外的非临床 以及临床前或临床试验，或因多种原因自行决定放弃计划，包括：

在大量正在开发的药物中，只有 一小部分人成功地完成了FDA或外国监管机构的批准程式，并已商业化。冗长的批准 过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致制药公司无法获得 监管机构批准销售他们的候选产品，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。 此外，即使制药公司获得批准，监管部门也可以批准其任何候选产品 对于比要求的更少或更多的有限适应症或不太有利的标签，可根据执行情况给予批准 昂贵的上市后临床试验，包括第四阶段临床试验，和/或实施REMS，这可能需要 确保药品在批准后的安全使用。FDA或适用的外国监管机构也可以批准候选产品 对于比最初要求的更有限的适应症或患者群体，或者可能批准具有以下功能的标签的候选产品 不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。即使监管部门 要获得批准，美国的付款人负责保险和补偿决定，外国当局负责 对于药品价格的确定，可能不能提供足够的保险或报销或批准制药公司的价格 打算对任何经批准的产品收费。上述任何情况都可能对该制药公司的商业前景造成实质性损害 各公司的候选产品。

如果FDA不能得出这样的结论 制药公司的候选产品满足第505(B)(2)条监管审批途径的要求， 或者，如果根据第505(B)(2)条对这些候选产品的要求与他们预期的不同，则这些产品的审批途径 与其他候选人相比，候选人可能会花费更长的时间，花费更多的钱，并带来更大的复杂性和风险 在任何一种情况下，都可能不会成功。

制药公司可能会开发产品 他们计划根据美国的505(B)(2)监管途径寻求批准的候选人。例如，LipoMedex可以 最终通过505(B)(2)途径寻求FDA对普罗米蒂的批准。

药品价格竞争与专利期恢复 1984年法案，也被称为哈奇-瓦克斯曼法案，在FFDCA中增加了第505(B)(2)条。FFDCA第505(B)(2)条允许提交 获得批准所需的至少部分资讯来自不是由申请人或为申请人进行的研究 而申请人并未取得转介的权利。第505(B)(2)条，当根据FFDCA适用时，将允许 NDA提交给FDA，部分依赖于公共领域的数据和FDA之前关于安全性和有效性的结论 之前批准的产品，这可能会加快制药公司某些产品的开发计划 潜在地减少候选人需要生成的非临床、临床前和/或临床数据量 以获得FDA的批准。

如果FDA不允许任何药物 如预期的那样，公司的候选产品将根据第505(B)(2)条监管途径寻求批准，制药 公司可能需要进行额外的非临床和临床前研究和/或临床试验，提供额外的数据和资讯， 并符合监管部门批准的其他标准。如果发生这种情况，获得FDA所需的时间和财政资源 对这些候选产品的批准，以及与这些候选产品相关的复杂和风险，很可能会在很大程度上 增加。此外，无法根据第505(B)(2)条监管途径获得批准，可能会导致新的竞争产品 比制药公司正在开发的任何候选产品更快地进入市场，这可能会产生不利影响 我们和他们的竞争地位和前景。即使制药公司被允许根据该部分寻求批准 505(B)(2)监管途径，我们不能向您保证制药公司开发的任何候选产品将获得必要的 批准商业化。

此外，尽管获得了 FDA根据第505(B)(2)条规定的产品数量，某些制药公司和其他公司反对FDA的解释 第505(B)(2)条。如果FDA对第505(B)(2)条的解释受到普遍或相关的成功质疑 通过制药公司提交的第505(B)(2)条，FDA可以改变其505(B)(2)政策和做法，这可能 推迟甚至阻止FDA批准制药公司根据第505(B)(2)条提交的任何保密协定。此外， 制药行业竞争激烈，第505(B)(2)条规定的NDA必须遵守某些旨在保护 在505(B)(2)保密协定中引用的先前批准的药物的发起人的专利权。这些要求可能会引起 专利诉讼和强制推迟批准制药公司NDA长达30个月或更长时间，具体取决于 任何诉讼的结果。以前获得批准的产品的制造商向公民提交请愿书并不少见 FDA寻求推迟对待定竞争产品的批准，或对其施加额外的批准要求。如果成功，这样的 请愿书可能会大大推迟甚至阻止新产品的批准。即使FDA最终否认了这样的请愿书， FDA在考虑和回应请愿书时可能会大幅推迟批准。此外，即使制药公司 都能够利用第505(B)(2)条监管途径，但不能保证这最终会导致简化产品 开发或更早的批准。

制药公司可能不会 能够获得孤儿药物指定，或获得或维持与孤儿药物指定相关的福利，如孤儿药物 排他性，即使他们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA或其他类似的外国监管机构批准 相互竞争的产品。

作为他们商业战略的一部分，制药公司 公司可能会为他们开发的任何符合条件的候选产品寻求孤儿药物称号或ODD，但他们可能不会成功 获得或维持此类指定的利益。

在一些司法管辖区的监管当局， 包括美国在内，可能会将相对较少的患者群体的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿毒品法》， FDA可以将一种产品指定为孤儿药物，如果该产品是用于治疗通常定义的罕见疾病或疾病的药物 在美国，每年患者人数不到200,000人，或患者人数超过200,000人 在美国，没有合理的预期可以收回开发和提供药物的成本 来自美国的销售收入。基石石已收到奇数CPI-613(Devimisat)用于治疗胰腺癌、急性髓性白血病 白血病、骨髓增生异常综合征、伯基特淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、软组织肉瘤和胆道癌。气旋 FDA因其Trappsol获得治疗NPC1的孤儿药物^®产品。

在美国，ODD使当事人有权 财政激励措施，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免持供赠款资金的机会。此外, 如果一种含有奇数的产品随后获得了FDA对这种罕见疾病的特定活性成分的第一次批准， 它有这样的称号，该产品有权获得治疗这种罕见疾病的有效成分的孤儿药物独家经营权。孤儿药 在美国的排他性规定，FDA不得批准任何其他申请，包括完整的保密协定或其他类似申请 提交，在七年内以相同的适应症销售相同的药物，除非在有限的情况下，如展示临床 优先于具有孤儿产品排他性的产品，或者如果FDA撤回独家批准或撤销孤儿药物指定， 或者如果孤儿药物的上市申请(NDA或BLA)因任何原因被撤回，或者如果FDA发现 孤儿排他性并没有表明它可以确保有足够数量的孤儿产品来满足需求 患有指定产品所针对的疾病或状况的患者。

即使制药公司获得了零头 对于候选产品，他们可能无法获得或保持该候选产品的孤立药物排他性。《药学》 公司可能不是第一个获得监管部门批准的产品候选产品，因为它们已经获得了孤儿指定的ODD 由于与开发医药产品相关的不确定因素，这是一种适应症。如果一个或多个第三方赞助商是第一个 获得与制药公司产品相同的孤儿指定适应症的替代产品(S)的批准 候选药物，即使FDA得出结论认为这些制药公司的候选产品不是“同一种药物” 作为替代产品(S)，该替代产品(S)的事先批准(S)可能会导致监管审查的延迟 制药公司的候选产品和/或进行可能进一步推迟的额外临床试验的请求 制药公司的产品候选产品获得批准的前景。此外，独家营销权在 如果制药公司寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，美国可能会受到限制 或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果他们不能确保 他们将能够生产足够数量的产品，以满足这种罕见疾病或疾病患者的需求。

此外，即使制药公司 获得产品的孤立药物排他性，该排他性可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为不同的 含有不同有效成分的药物可能会被批准用于相同的条件，竞争对手也可能获得批准 对不同的非孤儿情况使用相同的药物。即使在孤儿药物获得批准后，FDA也可以随后批准相同的药物 同样情况下的药物如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更好，因为它被证明是更安全、更有效的 或者对患者护理做出重大贡献，或者具有孤儿排他性的产品的制造商无法维持足够的 产品数量。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会给出产品 应聘者在监管审查或审批过程中有任何优势。

FDA和其他政府的中断 由于资金短缺或全球健康担忧导致的机构可能会阻碍它们招聘、保留或部署关键领导层和 其他人员，或以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时开发、批准或商业化，或 这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA有能力审查和批准新的 产品可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水准、法律、法规和政策的变化， FDA雇用和留住关键人员并接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响 FDA履行常规职能的能力，包括关闭联邦政府。FDA的平均审查时间 在最近几年有所波动。此外，政府对资助研究和开发活动的其他政府机构的资助 受制于政治进程，这一进程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能放缓 新药或对已批准药物的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间， 会对我们的业务造成不利影响。例如，在过去几年中，包括从2018年12月22日开始的35天内， 美国联邦政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不休假批评 FDA员工并停止关键活动。

另外，为了应对新冠肺炎疫情， 2020年3月10日，FDA宣布打算推迟对外国制造设施和产品的大部分检查， 2020年3月18日，FDA暂时推迟了对国内制造设施的例行监督检查。后来， 2020年7月10日，FDA宣布打算恢复对国内制造设施的某些现场检查，条件是 基于风险的优先排序系统。FDA使用这种基于风险的评估系统来确定以下监管活动的类别 可能发生在特定地理区域内，范围从关键任务检查到恢复所有监管活动。另外， 2021年4月15日，FDA发布了一份指导档案，其中描述了其进行自愿远端互动评估的计划 某些药品生产设施和临床研究场所。根据指导意见，FDA打算要求这种远端 在不优先、被视为关键任务或直接进行面对面检查的情况下进行互动式评估 检查在其他方面受到旅行限制的限制，但FDA确定远端评估是合适的。作为回应 针对新冠肺炎大流行、后续变种或未来类似的突发公共卫生事件，美国食品药品监督管理局和外国监管机构 可能采取类似的限制或其他政策措施。这些措施可能会造成更多的制造业检查积压 设施。此外，为应对新冠肺炎大流行、后续变种或可比突发公共卫生事件，临床试验 包括医院和医疗中心在内的网站可能会显著限制甚至停止临床试验，这可能会显著 在这种公共卫生紧急情况下，阻碍招募或甚至进行临床试验的能力，这可能会产生实质性的不利影响 对我们和/或制药公司业务的影响。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题 防止FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，它 可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理制药公司 监管提交，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

即使制药公司收到 任何候选产品的监管批准，都将受制于持续的监管义务和持续的监管审查， 这可能会导致显著的额外费用。

该制药公司的任何监管批准 公司可能收到的针对其产品的候选人将要求定期向监管机构提交报告和监督 为了监测产品的安全性和有效性，可能包含与特定年龄段的使用限制相关的重大限制 或患者群体、警告、预防或禁忌症，并可能包括繁重的批准后研究或风险管理 要求。例如，FDA可能要求将REMS作为批准候选产品的条件，这可能包括要求 对于药物指南、医生沟通计划或确保全全使用的附加要素，如限制分配方法， 患者登记簿和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准 产品候选、制造工艺、标签、包装、配送、不良事件报告、储存、广告、促销、 制药公司产品的进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管 所需经费及相关人员和财政承诺。这些要求包括提交安全性和其他上市后要求。 资讯和报告，维护cGMP合规性和所有制造设施的注册，以及持续合规性 对于任何在批准后进行的临床试验，都有GCP要求。经批准的产品制造商及其设施 要接受fda和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保符合 CGMP法规和标准。后来发现上市产品存在以前未知的问题，包括未预料到的不良事件 严重程度或频率，或与第三方制造商或制造工艺合作，或未能遵守法规要求； 除其他事项外，可能导致：

所述任何事件或处罚的发生 以上可能会抑制我们或制药公司将其候选产品商业化并创造收入的能力 可能需要制药公司花费大量的时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

FDA和其他监管机构的 政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟监管部门对 制药公司的候选产品。我们也无法预测政府监管的可能性、性质或程度 可能源于未来的立法或行政行动，无论是在美国还是国外。例如，2020年的结果 美国总统选举对我们的商业和工业产生了影响。也就是说，特朗普政府采取了几项行政行动， 包括发布一些行政命令，这些命令对FDA的 能够参与日常监督活动，如通过制定规则、发布指导意见和审查来实施法规 以及营销申请的批准。很难预测这些命令是否或如何根据 现任或未来的政府。任何政府和美国国会的政策和优先事项都是未知的，可能会在很大程度上 影响管理制药公司候选产品的法规。如果我们或制药公司行动迟缓 或无法适应现有需求的变化或采用新的需求或策略，或者我们或他们不能 为了保持合规，我们或他们可能会受到执法行动的影响，我们或他们可能无法实现或维持盈利。

FDA和其他监管机构积极 执行禁止推广标签外使用的法律法规。

如果任何一家制药公司的 候选产品已获批准，如果发现它们因未经批准使用这些产品而被不当宣传，我们和/或 制药公司可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管 可能对处方药产品提出的促销声明，例如制药公司的候选产品，如果获得批准。 特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途或其他标签条件 反映在产品经批准的标签上的机构。如果制药公司获得了产品的监管批准 尽管如此，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开这种药。如果我们 或者制药公司被发现推广了这种未经批准的或标签外的用途，我们或他们可能会受到重大影响 责任。美国联邦政府对涉嫌不当宣传标签外的公司处以巨额民事和刑事罚款 使用，并已禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求各公司同意 改变或限制特定促销行为的法令或永久禁令。如果我们或制药公司 无法成功管理其候选产品的促销，如果获得批准，我们和/或他们可能会受到重大影响 负债，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

即使任何一家制药公司的 产品候选获得监管部门的批准，他们可能无法达到医生、患者、医疗保健等方面的市场接受度 付款人和医疗界的其他人是商业成功所必需的。

如果任何一家制药公司的 尽管候选产品获得了监管部门的批准，但它们可能无法获得医生、患者、 医疗保健支付者和医疗界的其他人。例如，目前的癌症治疗方法，如化疗和放射治疗 在医学界已经确立了很好的地位，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果制药公司的 候选产品没有达到足够的接受度，制药公司可能不会产生显著的产品收入 而且可能不会盈利。制药公司候选产品的市场接受度(如果获得批准) 对于商业销售，将取决于许多因素，包括：

如果任何一家制药公司的 候选产品获得批准，但没有达到医生、医院、医疗保健支付者和患者足够接受的水准， 他们可能无法从该候选产品中产生或获得足够的收入，我们和他们的财务结果可能是负面的 受到了影响。

我们和制药公司 依赖于第三方的各种功能。这些安排可能不会为我们提供我们预期的好处。

我们和制药公司依赖于第三方 当事人履行各种职能。我们是许多协定的缔约方，这些协定对临床研究负有重大责任 组织或CRO、合同制造组织或CMO、顾问和其他服务提供商，用于开发 制药公司的候选产品。我们还依靠医疗和学术机构来履行制药方面的职责 公司对候选产品的临床试验。此外，我们研发战略的一个要素是获得许可 来自学术和政府机构的技术和产品候选人，以最大限度地减少或消除对早期研究的投资。 我们可能无法在没有不当延误或支出或以优惠条件(如果有的话)的情况下达成新的安排，而这些安排 可能不会让我们成功竞争。此外，如果第三方没有成功地履行其合同职责，应达到预期目标 或根据法规要求或适用方案进行临床试验，制药公司的 候选产品可能不会被批准上市，或者这种批准和商业化可能会被推迟。如果发生这种情况，我们的合作者 将不能或可能会推迟努力，以寻求监管部门对制药公司的批准或将其商业化 候选产品。

如果，在未来，制药公司 无法建立销售和营销能力，或与第三方签订协定来销售和营销该药品 对于公司的候选产品，制药公司可能不会成功地将其候选产品商业化，如果 当他们被批准的时候。

我们和制药公司没有 有销售或营销基础设施，在医药产品的销售、营销或分销方面几乎没有经验。要实现 对于制药公司保留销售和营销责任的任何经批准的药物的商业成功，他们 必须建立一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给其他第三方。未来，药业 公司可以选择建立集中的销售和营销基础设施来销售，或与我们或他们的合作参与销售活动 如果他们的一些产品获得批准，他们的一些候选产品的合作者。

建立这两个专案都有风险 制药公司自身的销售和营销能力，并与第三方达成协定，履行 这些服务。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。 如果一种已获得监管部门批准的候选产品的商业推出，而制药公司为该产品招募了 销售队伍和营销能力的建立因任何原因而延误或没有发生，他们就会过早或不必要地 产生了这些商业化费用。这可能是昂贵的，如果制药公司不能，我们的投资将会损失 保留或重新定位他们的销售和营销人员。

可能抑制制药公司发展的因素 我们或他们自己将其药品商业化的努力包括：

如果制药公司达成协定 与第三方进行销售、营销、报销和分销服务，其产品收入或 他们的产品收入可能会低于制药公司营销和销售他们开发的任何药物的情况 他们自己。此外，制药公司可能无法成功地与第三方达成销售和 推销他们的候选产品，或者可能无法以优惠的条款这样做。我们和制药公司很可能会 对这些第三方的资源分配几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源 注意有效地销售和营销制药公司的药品。如果制药公司不建立 成功的销售和营销能力，无论是自己还是与第三方合作，制药公司 将不会成功地将他们的候选产品商业化。

我们持有权益的公司 面临激烈的竞争，如果竞争对手开发和销售技术或产品的速度比这些公司或 比这些公司开发的候选产品更有效、更安全或更便宜，我们的商业机会将 受到负面影响。

生物制药行业的特点是 通过快速进步的技术，激烈的竞争，以及对专有和创新产品和候选产品的高度重视。 新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们和制药公司面临竞争 对于目前的候选产品，我们和制药公司以及我们和他们的合作者将面临竞争 对于他们或他们的合作者未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品，从主要 世界各地的制药公司和专业生物制药公司。有许多大型生物制药公司 目前营销和销售产品，或正在开发用于治疗以下疾病的适应症的产品 制药公司正在开发他们的候选产品，如胰腺癌和急性髓系白血病等。 其中一些有竞争力的产品和疗法是基于科学方法，类似于我们或制药公司的 接近。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织 进行研究，寻求专利保护，并在研究、开发、制造和商业化方面建立合作安排。

正在开发的制药公司 他们的癌症治疗候选产品可能会与市场上销售的各种癌症药物疗法竞争。在……里面 在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效，而医疗保健经常在标签外开出抗癌药物 专业人员以其独立的医学判断和专业知识为基础。目前批准的一些药物疗法被贴上了品牌 并受专利保护，其他可在仿制或生物相似的基础上获得。这些被批准的药物中有许多都是老牌的。 治疗方法，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励 仿制药的使用。制药公司预计，如果他们的候选产品获得批准，它们的定价将为 与竞争对手的仿制药或生物相似产品相比有显著溢价。这可能会让制药公司很难 实现将其候选产品与现有疗法结合使用或替换现有疗法的业务战略 他们的产品候选经过了任何监管部门的批准。

基石基金专注于一种被称为癌症的领域 新陈代谢，还有一些第三方治疗癌症的临床前或临床开发中的候选产品 通过靶向癌症新陈代谢。这些公司包括大型制药公司，包括但不限于阿斯利康， 礼来公司、罗氏控股公司及其子公司基因泰克公司、葛兰素史克、默克公司、诺华公司、辉瑞公司、 Inc.、诺和诺德和赛诺菲旗下的Genzyme。也有不同规模的生物技术公司正在开发疗法 针对癌症新陈代谢，包括但不限于Sagiment Biosciences、Eleison PharmPharmticals、BioMarin Pharmtics Inc.、 还有武田。

Cyclo专注于治疗NPC1和Face 来自丹麦上市公司强生Orphazyme的子公司Actelion、Zevra治疗公司的竞争， Mandos Health、Azafaros和IntraBio等公司。

LipoMedex面临著来自其他公司的竞争， (I)实体肿瘤中的其他脂质体和纳米药物产品(例如，多西西(Janssen)、奥尼维德(Ipsen)和阿布拉克生(Celgene))； (Ii)最近开发或正在开发的用于胃肠道恶性肿瘤的其他非脂质体化疗药物(例如， TAS-102(对结直肠癌的治疗)；(Iii)新近或正在开发的生物疗法(包括小分子激酵素抑制剂) 结肠癌的开发(例如，瑞可非尼(拜耳))；(Iv)胃肠道恶性肿瘤的免疫治疗方法(例如， 默克美国)、抗体和/或疫苗；以及(V)罗氏等其他公司。

制药公司的竞争对手 可能会开发比制药公司正在开发的任何产品更有效、更安全、更方便或成本更低的产品 或者，这将使他们的候选产品过时或缺乏竞争力。此外，我们或制药公司的竞争对手 可以发现比制药公司的方法更有效和/或更有效地测量代谢途径的生物标记物， 这可能使他们在开发潜在产品方面具有竞争优势。制药公司的竞争对手也可能 比制药公司更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的监管批准 可能获得批准，这可能导致制药公司的竞争对手在之前建立强大的市场地位 他们能够进入市场。

制药公司的许多竞争对手 在研发、制造、临床前试验、开展 临床试验、获得监管批准和营销批准的产品比制药公司做的更多。兼并与收购 可能导致更多的资源集中在少数几家制药公司 竞争对手。规模较小的和其他临床阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过合作 与大型和成熟的公司和研究机构的安排。这些第三方与我们和制药公司竞争 公司在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和患者登记方面 用于临床试验，以及获取与制药公司的计划互补或必要的技术。

即使制药公司或 他们的合作者能够将任何候选产品商业化，这样的产品可能会受到不利的定价法规的约束， 第三方保险或报销做法或医疗改革倡议，这将损害我们和制药公司的 公事。

制药公司的商业成功 候选产品将在很大程度上取决于国内外制药公司的成本在多大程度上 在监管部门批准后，候选产品将由包括政府医疗保健在内的第三方付款人承保和支付 行政当局和私营健康保险公司。如果保险和报销不可用，或报销可用 只有在有限的水准上，制药公司或任何未来的合作者可能无法成功地将药品商业化 如果公司的产品获得监管部门的批准，它们将成为候选产品。即使提供了保险，已批准的报销 金额可能不足以让我们、制药公司或任何未来的合作伙伴建立或维持定价 足以使我们或制药公司的投资获得足够的回报。在美国，没有制服 第三方付款人之间存在产品的承保和报销政策，产品的承保和报销可以不同 显著地从付款人到付款人。因此，覆盖范围确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，这将 要求我们或制药公司分别向每个付款人提供使用其产品的科学和临床支持， 不能保证承保范围和适当的补偿将始终如一地适用或首先获得。

存在与第三方相关的重大不确定性 新批准药品的付款人覆盖范围和报销。新药产品的监管审批、定价和报销各不相同 广泛地从一个国家到另一个国家。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家， 定价审查期从市场或监管部门批准后开始。在一些国外市场，处方药 即使在获得初步批准后，定价仍受到政府的持续控制。因此，制药公司， 或任何未来的合作伙伴，可能会在特定国家获得产品的监管批准，但随后受到价格监管的约束 这可能会推迟该产品的商业发布，这可能会对该制药公司的收入产生负面影响 公司能够从产品在那个国家的销售中获利。不利的定价限制可能会阻碍我们或制药公司 公司或任何未来合作伙伴收回我们或制药公司或其投资的能力 在一个或多个候选产品中，即使制药公司的候选产品获得了监管部门的批准。

被提供医疗服务的患者 他们的病情通常取决于第三方付款人来偿还与他们的治疗相关的全部或部分费用。因此， 制药公司以及任何未来合作伙伴将任何制药公司的 候选产品将在一定程度上取决于这些产品和相关治疗的覆盖范围和报销范围 可从第三方付款人处获得。第三方支付者决定他们将覆盖哪些药物并建立报销水准。 医疗保健行业非常关注成本控制，无论是在美国还是在其他地方。政府当局和其他 第三方付款人试图通过限制特定药物的承保范围和报销金额来控制成本，这 可能会影响我们或制药公司或任何未来合作伙伴出售制药公司 在获得监管部门批准后，候选产品将会盈利。在下列情况下，这些付款人不得查看制药公司的产品 我们或制药公司的客户可能无法获得任何具有成本效益的保险和报销，或者 任何未来合作者的，或可能不足以允许制药公司的产品(如果有)上市的 在竞争的基础上。成本控制举措可能会导致我们或任何未来的合作伙伴降低制药公司的价格 公司或他们可能会为产品建立业务，这可能会导致产品收入低于预期。如果该产品的价格 制药公司的产品(如果有)减少，或者如果政府和其他第三方付款人不提供保险或 如果得到足够的补偿，我们和制药公司的收入和盈利前景将受到影响。

在获得保险方面也可能会有延误 和新批准的药物的报销，覆盖范围可能比该药物被批准的适应症更有限 FDA或类似的外国监管机构。此外，有资格获得报销并不意味著任何药物都会得到支付 在所有情况下或以支付我们或制药公司的成本的速度，包括研究、开发、制造、 销售和分销。例如，报销率可以根据产品的使用和临床环境而有所不同 它被用在其中。报销率也可以基于已经为成本较低的药品设定的报销水准，或者可以纳入 用于其他服务的现有付款。

此外，越来越多的第三方付款人 需要更高水平的证据来证明新技术的好处和临床结果，并对所收取的价格提出挑战。 我们和制药公司不能确保他们或任何未来的任何候选产品都可以获得保险 合作者，商业化，如果有的话，报销率将是足够的。此外，药品的净报销 如果管理从各国进口药品的联盟和/或州法律发生变化，产品可能会受到额外的削减 比如加拿大，在那里它们的售价可能比美国低。不能迅速获得保险和足够的 政府资助和私人支付者对制药公司的任何候选产品的报销率 他们或任何未来的合作者获得监管部门的批准，可能会严重损害我们和制药公司的 经营业绩，我们和制药公司筹集产品商业化所需资金的能力，以及我们和 制药公司的整体财务状况。

针对我们的产品责任诉讼或 制药公司或我们或他们的合作者可能会造成巨大的责任，并可能限制任何 制药公司或我们或他们的合作者可能开发的药物。

我们和制药公司以及他们的 合作者面临与制药公司的产品测试相关的产品责任暴露的固有风险 如果制药公司商业化销售任何药物，将面临更大的风险 制药公司可能会开发这种产品，获得监管部门的批准。如果制药公司或我们或他们或我们的合作者 无法成功地为自己或自己辩护，因为有人声称制药公司的候选产品或药物 造成伤害，制药公司和我们可能会招致重大责任。不论功过或最终结果，责任 索赔可能会导致：

尽管我们和制药公司计划 为了维持产品责任保险范围，可能不足以涵盖制药公司和 我们可能会招致。我们预计，我们和制药公司将需要增加我们和他们的保险范围，因为他们继续 进行临床试验，以及他们是否成功地将任何获得监管部门批准的药物商业化。这项保险承保范围 布景的成本越来越高。我们和/或制药公司可能无法将保险范围维持在合理的 费用或金额足以偿还可能出现的任何债务。此外，如果我们或制药公司中的一家 协作合作伙伴将受到产品责任索赔的影响，或者无法成功地为自己辩护 索赔，任何此类合作伙伴都更有可能终止此类关系，并可能寻求赔偿 来自我们和/或制药公司的，因此大大限制了我们和/或制药公司的商业潜力 公司的产品。

如果我们或制药公司倒闭 为了遵守环境、健康和安全法律和法规，我们或他们可能会受到罚款或处罚或产生费用 这可能会对我们或他们的业务的成功产生实质性的不利影响。

我们和制药公司都是 符合众多环境、健康和安全法律法规，包括那些管理实验室程式和处理的法律法规， 危险材料和废物的使用、储存、处理和处置。制药公司的运营涉及到使用 危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。制药公司的 运营还会产生危险废物产品。制药公司一般与其他第三方签订处置合同 这些材料和废物。制药公司无法消除这些材料造成的污染或伤害的风险。 如果制药公司因使用危险材料而造成污染或伤害，可能会被追究责任 任何由此造成的损害，任何责任都可能超出他们的资源范围。制药公司也可能产生巨大的成本 与民事或刑事罚款和处罚相关。

尽管制药公司坚持认为 工人补偿保险，以支付他们因员工受伤而可能产生的费用和开支 由于危险材料的使用，该保险可能不会为潜在的责任提供足够的保险。《药学》 公司可能没有为环境责任或有毒侵权索赔维持足够的保险，这些索赔可能与以下方面有关 储存或处置生物、危险或放射性物质。

此外，制药公司还可以 为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，将产生巨大的成本。这些电流 或者，未来的法律法规可能会损害制药公司的研究、开发或生产努力。未能做到 遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

当前和未来的立法可能会增加 我们和制药公司以及任何未来的合作者获得监管部门批准的困难和成本 公司的产品候选和影响获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区， 有关医疗保健系统的一些立法和监管方面的变化和拟议的变化可能会 其他事项，阻止或推迟制药公司候选产品的开发和/或监管批准，限制 或规范审批后活动，影响制药公司的能力，或未来任何合作者的能力， 有利可图地销售制药公司或他们获得监管部门批准的任何产品。我们和药业 公司预计，目前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更多 严格的承保和报销标准以及对制药公司或任何未来价格的额外下行压力 合作者，可以收到任何批准的产品。

例如，在2010年3月，患者保护局 经《医疗保健和教育负担能力协调法案》或统称《ACA》修订的《平价医疗法案》签署 变成法律。在ACA的条款中，对制药公司的业务和制药行业具有潜在重要性 这些公司的候选产品如下：

自ACA颁布以来，已经有无数 行政和法律挑战以及国会废除和取代法律规定的行动。2021年6月17日，美国最高法院 法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决该法案是否符合宪法 ACA的成员。在最高法院判决之前，总裁·拜登发布了启动特殊招生期限的行政命令 从2021年2月15日到2021年8月15日，目的是通过ACA市场获得医疗保险。高管们 该命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则， 包括重新审查医疗补助示范专案和豁免计划，其中包括工作要求和政策 这给通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成了不必要的障碍。目前还不清楚其他因素 拜登政府或未来政府的医疗改革措施或其他挑战、废除或取代的努力 ACA，将影响制药公司的业务。目前也不清楚是否会通过其他立法改革， 如果有的话，或者如果制药公司的产品受到监管，这样的变化将如何影响对它们的需求 批准。

此外，其他立法变化还包括 自《ACA》颁布以来提出并通过的。2011年8月2日，美国2011年预算控制法案，其中包括 每一财年向提供者支付的医疗保险费用减少2%。这些减税措施于2013年4月1日生效，由于以下原因 对该法规的立法修正案将一直有效到2030年，但从2020年5月1日起暂时停止 直到2021年12月31日，除非国会采取额外行动。此外，还增加了立法和执法。 在药品定价实践方面对美国的兴趣。具体地说，政府加强了对 在处方药和生物制品成本上升的情况下，药品定价做法。这样的审查导致了几个 最近的国会调查，以及提出和颁布的联盟和州立法，旨在带来更多的透明度 对于产品定价，审查定价与制造商患者援助计划的关系，并改革政府计划 药品报销方法学。除其他事项外，这种审查导致了一项预算协调措施的颁布 2022年8月16日，总裁·拜登签署了被称为2022年通胀削减法案或爱尔兰共和军的法案，这使得 改变联盟医疗保险处方药覆盖范围和更有针对性地改变联盟医疗补助计划，国家儿童健康保险覆盖范围 计划，或晶片，和私人健康保险，其中包括几个条款，以降低处方药成本的人 医疗保险和减少联邦政府的药品支出。爱尔兰共和军包括的处方药条款将包括：

根据爱尔兰共和军，医疗保险中心 &Medicaid Services(CMS)选择了Medicare Part D涵盖的10种药物进行第一轮初始价格适用性谈判 2026年，并与制药公司就选定的药物进行自愿谈判。CMS为10种药物谈判价格 根据联盟医疗保险D部分，将根据CMS和CMS之间达成的谈判和协议，从2026年1月1日起生效 参与的制药公司。2024年8月，CMS根据协商的价格差异宣布了从38%到79%的折扣 从药品2023年的价目表价格。目前，CMS打算宣布下一套被选中进行谈判的15种D部分药物 2025年2月1日：目前尚不清楚2024年大选将如何影响现任政府的医疗改革措施 或者新政府是否可以实施其他改革努力，包括这些改革将对我们的业务产生什么影响(如果有的话)。

在州一级，各个州越来越多地 积极通过立法和实施旨在控制药品、医疗器械和生物制品的法规 定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露 和透明度措施，在某些情况下，鼓励从其他国家进口药品和大宗采购。此外, 地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程式来确定哪些药品 哪些供应商将被包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施可能会降低最终的 对制药公司产品的需求，如果获得批准，或对其产品定价构成压力。我们预计会有额外的 未来将采取州、联盟和外国的医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联盟、 州政府和外国政府将为医疗产品和服务买单，这可能会导致需求减少或定价降低 制药公司的候选产品，或额外的定价压力。

我们预计，医疗改革措施将 可能在未来采用，可能对我们和制药公司的行业产生实质性的不利影响 关于我们或他们维持或增加制药公司任何成功的候选产品的销售的能力 开发，获得监管部门批准，并已商业化。

立法和监管建议一直是 扩大审批后要求，限制医药产品的销售和促销活动。我们和药业 公司不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的规定、指导或解释 是否会发生变化，或者这些变化对我们的候选产品的监管审批(如果有的话)的影响可能是什么。此外, 美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止监管审批，因为 并要求我们接受更严格的产品标签和上市后测试等要求。

与我们的医疗保健相关的其他风险 设备业务

拉斐尔医疗设备公司的候选设备 单独使用或与批准的其他药物联合使用时，可能会导致严重的不良事件、毒性或其他不良副作用 或批准的设备或研究或批准的药物，可能会导致安全概况，可能会阻止监管批准，防止 市场接受度，限制其商业潜力，导致重大负面后果，或潜在的产品责任索赔。

如果拉斐尔医疗设备公司的候选设备 在临床试验中单独使用或联合使用时会产生不良副作用或具有意想不到的特征 其他批准或批准的设备或与研究或批准的药物相结合，拉斐尔医疗设备公司可能需要中断， 推迟或放弃开发，或将开发限制在更狭隘的用途或子群中，其中不良的副作用或 从风险-收益的角度来看，其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。治疗相关副作用 也可能影响患者招募或登记患者完成试验的能力或导致潜在的产品责任 索赔。这些事件中的任何一种都可能阻止拉斐尔医疗设备公司达到或维持市场对受影响设备的接受程度 这可能会对拉斐尔医疗设备公司以及我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

此外，许多候选设备最初 在早期测试中表现出的希望后来被发现会导致副作用，阻止候选设备的进一步开发。 如果在Rafael Medical Devices当前或未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用， 拉斐尔医疗设备公司可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出此类试验，或者他们可能 被要求完全放弃对候选设备的试验或开发工作。拉斐尔医疗设备公司，FDA，其他 类似的监管机构或IRB或伦理委员会可以随时暂停候选设备的临床试验 原因，包括认为此类试验的受试者面临临床益处不足和/或不可接受的健康风险 或不良副作用。

此外，如果任何拉斐尔医疗设备公司的 候选设备获得监管批准、上市授权或许可、毒性或其他相关的严重不良事件 对于以前在临床测试期间未见的这种设备，候选设备也可以在这样的批准、市场授权 或放行，并导致一些潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一件都可能阻止拉斐尔医疗 设备获得或保持对特定候选设备的市场接受度，如果获得批准、市场授权或批准， 以及未来设备候选人的安全，并可能严重损害他们和我们的业务。

中期、“顶线”和初步 拉斐尔医疗设备公司不时宣布或公布的临床前研究和临床试验的数据可能会发生以下变化 更多的患者数据变得可用，并受到审计和核实程式的约束，这些程式可能会导致最终的重大变化 数据。

我们和/或拉斐尔医疗设备公司时不时地 可能会公开披露基于初步分析的临床前研究和临床试验的初步或主要数据 研究结果及相关发现和结论可能会在研究完成后发生变化，以及更多 对与特定研究或试验相关的数据进行全面审查。我们和/或拉斐尔医疗设备公司也可能会做出假设， 作为我们数据分析的一部分的估计、计算和结论，我们或他们可能没有收到或没有机会 对所有数据进行全面仔细的评估。因此，报告的营收或初步结果可能与未来有很大不同 相同或未来研究的结果，或不同的结论或考虑因素可能使这些结果合格和/或限制临床意义。 一旦收到了额外的数据并进行了充分的评估，就可以从中得出临床结论。顶线数据还包括 仍须遵守审计和核查程式，这些程式可能导致最终数据与初步数据大不相同 我们和/或拉斐尔医疗设备公司之前发布的数据。即使是来自个别研究或临床试验的完整数据也可以进行评估 根据随后完成的一项研究的后续数据，不同的结果得出不同的结论。此外，完整的研究 所有临床试验的结果都要接受FDA的审查，FDA可能会得出与以下结论截然不同的结论 美国或拉斐尔医疗设备公司。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看顶线数据，然后，直到 FDA已经对完整的研究结果进行了全面评估。

我们和/或拉斐尔医疗设备公司时不时地 还可能披露临床前研究或临床试验的中期数据。临床前研究和临床试验的中期数据 都面临这样的风险，即随著患者登记的继续，一个或多个临床前或临床结果可能发生实质性变化 随著更多的患者数据变得可用，或者随著这些临床试验的患者继续进行其他治疗，他们的病情。不利的 初步或中期数据与最终数据之间的差异可能会对我们和拉斐尔医疗设备公司的 商业前景。

此外，包括监管机构在内的其他机构， 可能不接受或同意我们或拉斐尔医疗设备公司的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能 以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定设备开发计划的价值 特定候选设备或设备的批准或商业化，我们和拉斐尔医疗设备公司在 将军。此外，我们或他们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的资讯是基于 通常是广泛的资讯，您或其他人可能不同意我们确定为重要或其他适当资讯的内容 包括在我们的披露中。如果我们或拉斐尔医疗设备公司报告的中期、主要或初步数据与实际情况不同 结果，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，拉斐尔医疗设备公司的能力 要获得其候选设备的批准、营销授权或许可并将其商业化，可能会受到不利影响，这 可能会对我们和拉斐尔医疗设备公司的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

临床前研究的结果和早期 临床试验可能不能预测未来临床前研究和临床试验的结果。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不会 预测后来的临床前研究和临床试验的成败，以及临床前研究和临床试验的中期结果 临床试验不一定能预测未来临床前研究和临床试验的成功。医疗器械领域的许多公司 该行业在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇重大挫折，以及 拉斐尔医疗设备公司也可能面临类似的挫折。临床试验的设计可以确定其结果是否支持批准， 候选设备的市场授权或许可，以及临床试验设计中的缺陷可能直到 临床试验进展良好，甚至已经完成。拉斐尔医疗设备公司在设计临床试验和 可能无法设计和执行临床试验以支持监管批准、营销授权或批准。此外, 临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多医疗设备公司相信他们的设备 尽管如此，在临床试验中表现令人满意的候选人仍未能获得监管部门的批准，营销授权 或候选装置的许可。即使拉斐尔医疗设备公司，或未来的合作者，相信临床的结果 FDA称，Rafael Medical Devices候选设备的试验需要监管部门的批准、营销授权或许可 或类似的外国监管机构可能不同意，并可能不给予监管批准、营销授权或许可 拉斐尔医疗设备公司的候选设备。

在某些情况下，可能存在显著的可变性 由于许多因素，包括变化，同一候选设备的不同临床试验之间的安全性或有效性结果 在方案中规定的试验程式中，不同地理位置的护理标准的差异，规模的差异 患者群体的类型，不同地理位置的护理标准的差异，变化和依从性 治疗方案和临床试验方案的其他要素，以及临床试验参与者的辍学率。 如果拉斐尔医疗设备公司在拉斐尔医疗设备候选设备的临床试验中未能收到阳性结果， Rafael Medical的开发时间表和监管批准、营销授权或许可和商业化前景 设备最先进的候选设备，以及相应的我们和拉斐尔医疗设备公司的业务和财务前景， 会受到负面影响。

监管部门的批准、上市授权 FDA和类似的外国监管机构的审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的， 如果拉斐尔医疗设备公司最终无法获得监管部门对其候选设备的批准或许可，他们的业务 会受到很大的伤害。

在拉斐尔医疗设备可以上市或销售之前 已获得批准或许可的新医疗器械或任何医疗器械的新用途、权利要求或重大改装， 如果有的话，在美国，Rafael Medical Devices必须根据510(K)途径获得FDA的批准，营销授权 回应De Novo请求或PMA的批准，除非适用豁免。在510(K)审批过程中，FDA必须确定 提议的装置与合法市场上销售的谓词装置“基本等同”。“实质上等同”， 建议的装置必须具有与谓词装置相同的预期用途，并且具有与 谓词装置或具有不同技术特征，且不会引起不同的安全性或有效性问题 谓词装置。如果FDA确定该装置“实质上不等同”，该装置将被自动指定 作为III类设备。然后，设备赞助商必须满足更严格的PMA要求，或者赞助商可以提交 Novo请求根据FDA的De Novo分类为设备寻求基于风险的分类确定 这是低风险到中等风险的新型医疗器械进入市场的途径，基本上不等同于 谓词装置。赞助商也可以直接提交De Novo分类请求，而不需要首先提交510(K)，如果赞助商 确定没有合法销售的谓词手段可作为确定实质等价性的基础。在PMA中 在这一过程中，FDA必须部分基于大量数据来确定提议的设备对于其预期用途是安全和有效的，包括， 但不限于技术、临床前、临床试验、制造和标签数据。PMA流程通常需要满足以下条件 被认为构成最大风险的产品，如维持生命的、维持生命的或可植入的设备。

PMA批准，De Novo分类， 而510(K)的审批过程可能是昂贵、漫长和不确定的。FDA的510(K)审批流程通常需要 三到十二个月，但可以持续更长时间，和德诺沃的分类过程一般可以相媲美。获取资讯的过程 PMA比510(K)清关和De Novo分类流程成本高得多，也不确定得多，通常需要6到 自向FDA提交申请之日起18个月，甚至更长时间。此外，PMA通常要求性能 一项或多项临床试验。尽管有时间、精力和成本，我们和拉斐尔医疗设备公司不能向您保证任何特定的 候选设备将得到FDA的批准或批准。任何延误或未能获得必要的监管批准、营销授权、 否则，许可可能会损害我们和拉斐尔医疗设备公司的业务。

对任何510(K)批准的产品的任何修改， 如果有，这将构成其预期用途的重大变化，或任何可能显著影响安全性或有效性的变化 将要求拉斐尔医疗设备公司获得新的510(K)营销许可，甚至在某些情况下， 如果变更引起复杂或新颖的科学问题或产品，则要求提交De Novo申请或PMA申请 有了新的预期用途。FDA要求每个制造商在#年确定是否需要提交新的510(K) 首先，但FDA可能会审查任何制造商的决定。拉斐尔医疗设备公司可能对510(K)计划进行更改-获得批准 拉斐尔医疗设备公司未来可能确定的产品(如果有)不需要新的510(K)许可、德诺营销授权、 或PMA批准。如果FDA不同意拉斐尔医疗设备公司不寻求新的510(K)许可的决定，德诺沃营销 对任何现有设备的更改或修改进行授权或PMA批准，并需要新的许可、营销授权、 或批准，拉斐尔医疗设备公司可能被要求召回并停止销售任何修改过的产品，如果有的话，这可能需要 拉斐尔医疗设备公司将重新设计其产品，进行临床试验以支持任何修改，并支付巨额监管费用 罚款或处罚。如果在获得所需的许可或批准方面有任何延误或失败，或者如果FDA要求Rafael Medical 设备对未来的设备候选或对现有设备的修改(如果有)进行更长、更严格的检查， 超出拉斐尔医疗设备公司的预期，拉斐尔医疗设备公司能够及时推出新的或增强的设备 将受到不利影响，这反过来将导致延迟或无法实现此类设备增强或新设备的收入 还可能导致大量额外成本，从而降低拉斐尔医疗设备公司的盈利能力。

FDA可以推迟、限制或拒绝批准、上市 出于多种原因对设备进行授权或许可，包括：

此外，FDA可能会改变其批准， 营销许可和许可政策，采取额外的法规或修改现有法规，或采取其他行动， 可能会阻止或推迟批准、营销授权或批准拉斐尔医疗设备公司未来的候选设备或影响 Rafael Medical Devices能够及时修改批准、营销授权或批准的设备(如果有)。即使在那之后 Rafael Medical Devices的产品获得批准、营销授权或许可，它们和产品受 FDA广泛的上市后监管，包括广告、营销、标签、制造、分销、 进口、出口和临床评估。

拉斐尔医疗器械公司也被要求及时 向监管机构提交已获得批准、营销授权或许可的任何设备的各种报告。如果这些 报告不及时提交，监管机构可能会实施制裁，拉斐尔医疗设备公司的产品销售可能会受到影响，他们 我们可能会受到产品责任或监管执法行动的影响，所有这些都可能损害他们和我们的业务。此外, 如果Rafael Medical Devices开始对获得批准、营销授权或许可的设备进行更正或移除， 如果有，发布安全警报，或进行现场行动或召回，以减少任何此类设备对健康构成的风险，Rafael Medical 设备可能被要求向FDA提交报告，在许多情况下，还需要向其他监管机构提交报告。这样的报告可能会导致 FDA、其他类似的监管机构和拉斐尔医疗设备公司的客户对质量和安全的审查 以及负面宣传，包括FDA的警报、新闻稿或行政或司法行动。此外， 提交这些报告的竞争对手已经并可能在竞争情况下使用这些报告对抗拉斐尔医疗设备公司和 导致客户推迟购买决定或取消订单，这将损害他们和我们的声誉和业务。

FDA、州和外国监管机构 拥有广泛的执法权力。拉斐尔医疗设备公司未能遵守适用的监管要求可能导致 FDA、州或外国监管机构的执法行动，其中可能包括以下任何一项制裁：

这些制裁中的任何一个都可能导致更高的 获得批准、营销的任何拉斐尔医疗器械(S)的成本低于预期或销售额低于预期 授权或许可，并对他们和我们的业务、经营结果和财务状况产生不利影响。

即使拉斐尔医疗设备公司收到 任何候选设备的监管批准、营销授权或许可，都将受到持续监管义务的约束 以及持续的监管审查，这可能会导致显著的额外费用。

任何监管批准、营销授权、 或者，拉斐尔医疗设备公司可能获得的候选设备许可将要求定期向监管机构提交报告 当局和监督机构对医疗器械的安全性和有效性进行监测，可能会包含重大限制相关 对特定年龄段或患者群体使用限制、警告、预防或禁忌症，并可能包括繁重的负担 审批后研究要求。如果FDA或类似的外国监管机构批准，颁发上市授权， 或清除候选设备、制造过程、标签、包装、分发、不良事件报告、存储、广告、 拉斐尔医疗设备的推广、进口、出口和记录保存，如果有的话，将受到广泛和持续的 监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后资讯和报告、维护 所有制造设施的cGMP合规性和注册，以及对任何 审批后进行的临床试验。经批准的设备的制造商及其设施将受到持续审查 以及FDA和其他监管机构对cGMP法规和标准的定期突击检查。 后来发现市场上的设备存在以前未知的问题，包括预料不到的严重或频率的不良事件， 或与第三方制造商或制造工艺合作，或未能遵守监管要求，可能会导致 其他事情：

所述任何事件或处罚的发生 以上可能会抑制Rafael Medical Devices将其候选设备商业化并产生收入的能力，并可能需要 拉斐尔医疗设备公司在回应上花费了大量的时间和资源，并可能产生负面宣传。

此外，FDA和其他监管机构 当局的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以防止、限制或推迟监管 批准、营销授权或批准Rafael Medical Devices的候选设备。我们也无法预测这种可能性， 未来立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的性质或范围， 美国或国外。例如，2020年美国总统选举的结果影响了我们的商业和工业。 也就是说，特朗普政府采取了几项行政行动，包括发布了一些行政命令， 对FDA从事日常监督活动的能力造成重大负担，或以其他方式严重延迟，如执行 通过制定规则、发布指南以及审查和批准寻求批准的申请、营销授权、 或清除候选装置。很难预测这些命令是否或如何在拜登的领导下被撤销和取代 政府或未来的政府。任何政府和美国国会的政策和优先事项都是未知的，可能 对管理拉斐尔医疗设备候选设备的法规产生重大影响。如果我们或拉斐尔医疗设备发展缓慢 或无法适应现有需求的变化或采用新的需求或策略，或者我们或他们不能 为了在监管格局变化或其他情况下保持监管合规性，我们或他们可能会受到强制执行 行动，可能会失去我们或他们获得的任何监管批准(S)、营销授权(S)或许可(S)，或者无法获得 新的监管批准、营销授权或许可，而我们和他们可能无法实现或维持盈利， 这将对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生不利影响。

拉斐尔医疗设备公司依赖于 第三方提供各种功能。这些安排可能不会为拉斐尔医疗设备公司提供他们预期的好处。

拉斐尔医疗设备公司依赖第三方 以执行各种功能。拉斐尔医疗设备公司是众多协定的一方，这些协定将实质性责任放在临床 研究组织、合同制造组织、顾问和其他服务提供商，为拉斐尔医疗的发展 设备的候选设备。拉斐尔医疗设备公司还依赖医疗和学术机构来执行其临床方面的工作 对候选设备的试验。此外，拉斐尔医疗设备公司研发战略的一个要素是获得许可 来自学术和政府机构的技术和设备候选人，以便最大限度地减少或消除对早期研究的投资。 拉斐尔医疗设备公司可能无法在没有不适当的延迟或支出或优惠条款的情况下进入新的安排，而这些 安排可能不会让拉斐尔医疗设备公司成功竞争。此外，如果第三方没有成功地执行其 履行合同职责，按照法规要求或适用方案完成预期的最后期限或进行临床试验； Rafael Medical Devices的候选设备可能无法获得批准、获得营销授权或获得营销许可， 商业化或此类批准、上市授权或审批可能会被推迟。如果发生这种情况，拉斐尔医疗设备公司或其 合作者将无法将Rafael Medical Devices的候选设备商业化，或者可能会推迟努力。

针对拉斐尔的产品责任诉讼 医疗器械或其合作者或我们可能造成重大责任，并可能限制任何医疗器械的商业化 拉斐尔医疗设备公司或他们的合作者可能会开发。

拉斐尔医疗设备公司及其合作者 我们还面临著与Rafael Medical Devices设备的测试和制造相关的产品责任风险 并将面临更大的风险，如果拉斐尔医疗设备公司或他们商业化销售任何 Rafael Medical Devices或他们可能开发的设备，可获得监管部门的批准、营销授权或许可。拉斐尔 医疗设备的候选设备旨在影响重要的身体功能，任何未来的设备都将被设计为影响重要的身体功能 和流程。任何与Rafael Medical Devices候选设备相关的副作用、制造缺陷、误用或滥用 或设备可能导致患者受伤或死亡。医疗器械行业历来受到广泛的诉讼 对于产品责任索赔，我们不能向您保证我们和拉斐尔医疗器械公司不会面临产品责任索赔。我们 如果拉斐尔医疗设备公司的候选设备或设备导致， 或仅仅看起来造成了病人的伤害或死亡，即使这种伤害或死亡是由于下列用品或部件造成的 是由第三方供应商生产的。消费者、医疗保健提供者或其他人可能会对我们提出产品责任索赔 销售或以其他方式接触拉斐尔医疗设备公司的产品等。如果拉斐尔医疗设备公司或他们的 合作者或我们无法成功地为自己或我们自己辩护，因为拉斐尔医疗设备公司的产品责任索赔 如果候选设备或设备造成伤害，拉斐尔医疗设备公司和我们可能会招致重大责任和声誉损害。 无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

尽管拉斐尔医疗设备公司和我们坚持 产品责任和/或临床研究责任保险承保他们和我们认为是适当的，该保险受 由于免赔额和承保范围的限制，这可能不足以覆盖拉斐尔医疗器械公司可能产生的所有责任。拉斐尔 医疗器械和我们目前的产品责任保险可能不会以可接受的条款继续向他们或我们提供， 如果真的有的话。如果拉斐尔医疗设备公司或我们不能以可接受的费用或可接受的条款或以其他方式获得保险 对於潜在的产品责任索赔，他们或我们可能面临重大责任。我们预计拉斐尔医疗公司 随著设备继续进行临床试验，如果它们成功商业化，将需要增加它们的保险覆盖范围 任何获得监管部门批准、营销授权或许可的设备。在这种情况下，保险覆盖面越来越大 很贵的。Rafael Medical Devices或我们可能无法以合理的费用(如果有的话)或金额维持保险范围 足以保护他们或我们免受可能出现的任何产品责任索赔。此外，如果拉斐尔医疗设备公司的其中一个 协作合作伙伴将受到产品责任索赔的影响，或者无法成功地为自己辩护 索赔，任何此类合作伙伴都更有可能终止此类关系，并可能寻求赔偿 这大大限制了拉斐尔医疗设备公司候选设备的商业潜力。 产品责任索赔、召回或其他关于未保险责任或超出保险责任的金额的索赔 可能会对我们和拉斐尔医疗设备公司的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

如果拉斐尔医疗设备公司未能遵守 根据环境、健康和安全法律法规，他们可能会被罚款或罚款，或者产生可能 对他们的生意的成功有实质性的不利影响。

拉斐尔医疗器械公司受到众多 环境、健康和安全法律法规，包括管理实验室程式和处理、使用、储存、 危险材料和废物的处理和处置。拉斐尔医疗设备公司的运营涉及使用危险材料， 包括化学材料。拉斐尔医疗设备公司的业务还会产生危险废物产品。拉斐尔医疗器械公司一般 与第三方签订处置这些材料和废物的合同。拉斐尔医疗设备不能消除污染风险 或这些材料造成的伤害。如果因使用危险材料而造成污染或伤害，Rafael Medical 设备可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出其资源范围。拉斐尔医疗设备公司也可以 产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

尽管拉斐尔医疗设备公司维护工人的 赔偿保险，以补偿他们因使用 对于危险材料，这种保险可能不会为潜在的责任提供足够的保险。拉斐尔医疗设备公司可能不会维护 为与其储存有关的环境责任或有毒侵权索赔提供足够的保险 或处置危险材料。

此外，拉斐尔医疗设备公司可能会招致 为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，需要支付巨额费用。这些现在或未来 法律法规可能会损害拉斐尔医疗设备公司的研究、开发或生产努力。未能遵守这些规定 法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与依赖第三方相关的风险

投资组合公司目前依赖的是， 并计划在未来依靠第三方进行和支持他们的临床前研究和临床试验。如果这三分之一 各方没有正确和成功地履行其合同职责或在预期的最后期限内完成，投资组合公司可能 无法获得监管机构对其候选产品的批准或将其商业化。

投资组合公司已经利用并计划 继续利用和依赖独立的调查人员和合作者，如医疗机构、CRO、CMO和战略 合作伙伴根据书面协定开展和支持他们的临床前研究和临床试验。投资组合公司通常会 必须与CRO、试验站点和CMO谈判预算和合同，如果处于有利条件，他们可能无法做到这一点 这可能会导致预期开发时间表的延迟和成本的增加。

我们预计投资组合公司将依赖于 在他们的临床前研究和临床试验过程中严重依赖这些第三方，他们将只控制某些方面 他们的活动。其结果是，投资组合公司对资源分配的直接控制权将减少，从而减少了行为， 这些临床前研究和临床试验的时间安排和完成，以及通过临床前研究开发的数据的管理 和临床试验相比，如果他们完全依靠自己的工作人员。然而，投资组合中的公司是 负责确保他们的每一项研究都按照适用的议定书、法律和法规要求进行， 和科学标准，我们对第三方的依赖并不能免除我们的监管责任。投资组合中的公司 这些第三方被要求遵守GLP和GCP要求，这些要求是由FDA执行的法规和指南 和可比的国外监管机构对临床开发中的候选产品进行监管。监管部门执行这些GLP 和GCP要求，通过对试验赞助商、主要调查员、试验地点进行定期检查(已宣布和未宣布)， 和制造地点，以及此类各方的相应账簿和记录。

如果制药公司或拉斐尔医疗公司 设备或这些第三方中的任何一方不符合适用的GLP或GCP法规，在其临床前生成的临床前数据 临床试验中产生的研究和/或临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构 当局可要求他们重复临床试验和/或进行额外的临床前研究和/或临床试验 批准任何营销申请。我们不能向您保证，在检查后，这些监管机构将确定任何 制药公司或拉斐尔医疗设备公司的临床前研究和/或临床试验符合GLP 或GCP规定。此外，此类临床试验必须使用符合以下条件的药品或医疗器械进行 适用cGMP和QSR法规，并将需要大量的测试患者。制药公司或拉斐尔医疗公司 设备或这些第三方未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者 可能需要他们重复临床试验和/或进行额外的临床研究，这将延误监管批准过程。 此外，如果这些第三方中的任何一方违反了联盟或州的欺诈和滥用或虚假声明，他们和我们的业务可能会受到影响 法律法规或医疗保健隐私和安全法。

任何第三方进行制药 公司或拉斐尔医疗设备公司的临床前研究和临床试验将不是他们的员工，除了 根据与此类第三方达成的协定，投资组合公司无法控制是否有任何第三方 人员将在制药公司的候选产品或拉斐尔医疗器械公司的产品上投入足够的时间和资源 候选设备。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括他们为之服务的竞争对手 可能还在进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果 如果需要，这些第三方不能成功地履行其合同职责或义务，也不能在预期的最后期限内完成工作 被替换，或如果他们获得的临床前和/或临床数据的质量或准确性因未能遵守而受到损害 根据临床前或临床方案或法规要求或其他原因，制药公司和Rafael Medical 设备的临床前研究和临床试验可能会延长、推迟或终止，并且可能无法完成开发 获得监管机构的批准，或成功地将他们的候选产品或设备商业化。因此，他们的和 我们的财务业绩和商业前景将受到不利影响，他们和我们的成本可能会增加，他们和我们的能力 产生收入可能会被推迟。

投资组合公司目前依赖于 预计未来将依赖于在第三方工厂中使用制造套件或依赖第三方来制造产品组合 公司的候选产品和候选设备，并且他们可能依赖第三方来生产和加工其产品，如果 批准了。如果无法使用第三方制造套件，投资组合公司的业务可能会受到不利影响 或者如果第三方制造商未能向他们提供足够数量的我们的候选产品或候选设备，或者 未能以符合cGMP的方式、以可接受的质量水准或以可接受的价格做到这一点。

这些投资组合的公司目前并不拥有 可用作临床规模制造和加工设施的设施，目前必须依赖外部供应商进行制造 制药公司的候选产品和拉斐尔医疗设备的候选设备。投资组合公司拥有 还没有使他们的候选产品或候选设备进行商业规模制造，并且可能无法做到这一点。我们 预计投资组合公司将需要与这些外部供应商谈判并维护供应合同安排 他们的候选产品和候选设备，他们可能无法以优惠的条款做到这一点。

合同制造商使用的设施 要生产候选产品或批准的产品，还必须获得FDA或其他类似的外国监管机构的批准 在对任何此类批准的产品进行检查后，通常将在制药公司或拉斐尔医疗公司 设备向FDA或其他类似的外国监管机构提交申请。这种检查也可能发生，对于其他 在制药公司或拉斐尔医疗设备公司提交申请之前，由合同制造商制造的产品 向FDA或其他类似的外国监管机构报告，此类检查得出的任何不利的监管结果都可能对 影响代工企业成为投资组合公司代工企业的能力。投资组合公司可能 不直接控制合同制造伙伴的制造过程，并且可能完全依赖合同制造伙伴的合规性 符合cGMP要求和FDA或其他监管机构对产品制造的任何其他监管要求 候选和候选设备以及任何获得监管部门批准或许可的产品。除了定期审计，投资组合 公司无法直接控制其合同制造商保持足够的质量控制、品质保证、 和合格的人员。尽管如此，投资组合公司有责任确保所有的制造都是按照 具有适用的cGMP或QSR和其他法律法规要求和科学标准，以及投资组合公司的 依赖第三方并不能解除他们的监管责任。如果FDA或类似的外国监管机构 不批准这些设施用于生产任何经批准或批准的产品，或者如果它们在未来撤回任何批准， 投资组合中的公司可能需要寻找替代的制造设施，这将需要大量的额外 时间和成本，并对任何产品的开发、获得监管批准或许可或营销的能力产生实质性的不利影响 候选人或设备候选人，如果获得批准或通过。同样，如果任何第三方制造商上的制药公司 或者拉斐尔医疗设备公司未能在必要的质量水准上大量生产他们的候选产品或候选设备 为了满足监管要求，并以足以满足预期需求的规模，以使它们能够实现盈利的成本， 他们和我们的业务、财务状况和前景可能会受到实质性和不利的影响。

预计依赖于有限数量的 第三方制造商使投资组合公司和我们面临许多风险，包括以下风险：

投资组合公司的业务可能 受到第三方提供商造成的业务中断的实质性不利影响，这些中断可能会对其 以及我们未来的潜在收入和财务状况，并增加他们和我们的成本和支出。这些风险中的每一个都可能延迟 或阻止完成制药公司和拉斐尔医疗设备公司的临床试验或批准 制药公司的任何候选产品或拉斐尔医疗设备公司的候选设备，由FDA或类似机构提供 外国监管机构，导致更高的成本，或在以下情况下对任何候选产品的商业化产生不利影响 它们将获得监管部门的批准或批准。

未来，投资组合公司可能会， 形成或寻求合作或战略联盟或达成许可安排，投资组合公司可能不会意识到 此类合作、联盟或许可安排的好处。

未来，投资组合公司可能会形成 或寻求战略联盟、创建合资企业或合作，或与符合以下条件的第三方达成许可协定 Believe将补充或加强他们在制药公司方面的开发和商业化努力 候选产品，我们或他们可能开发的任何未来产品候选，拉斐尔医疗设备的候选设备，以及任何 我们或他们可能开发的未来设备候选者。这些关系中的任何一种都可能要求投资组合的公司或我们招致非经常性 和其他费用，增加短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们或 他们的管理和业务。

此外，我们和投资组合公司面临 在寻找适当的战略合作伙伴方面存在著激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外， 我们和投资组合公司建立战略合作伙伴关系或其他替代方案的努力可能不会成功 任何候选产品的安排，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早， 第三方不得认为这些候选产品具有证明安全性和有效性的必要潜力并获得 监管部门的批准或批准。

此外，涉及投资组合的协作 公司的候选产品和候选设备面临许多风险，其中可能包括以下风险：

因此，如果我们或投资组合中的公司 签订未来的合作协定和战略合作伙伴关系，或比制药公司的候选产品获得许可 或者拉斐尔医疗设备公司的候选设备，如果我们不能 成功地将他们与我们或他们现有的运营和公司文化相结合，这可能会推迟我们或他们的时间表或其他方面 对我们或他们的业务造成不利影响。我们和投资组合公司也不能确定，在战略交易之后 或许可，我们或他们将获得证明此类交易合理的收入或特定净收入。此外，如果出现冲突， 在我们或他们未来的企业或学术合作伙伴或战略合作伙伴与我们或他们之间，另一方可能会采取某种方式 对我们或他们不利，并可能限制我们或他们实施我们或他们的战略的能力。在进入未来合作方面的任何延误 或与我们或他们的候选产品或候选设备相关的战略合作伙伴协定可能会推迟开发和商业化 我们或他们的产品候选产品和设备候选设备在特定地理位置的特定指示，这将损害我们和他们的 业务前景、财务状况和经营业绩。

制药公司的和 拉斐尔医疗设备公司与客户、医生和第三方付款人的关系可能直接或间接受到 联盟和州医疗欺诈和滥用法、虚假申报法、健康资讯隐私和安全法以及其他医疗保健 法律法规。如果制药公司或拉斐尔医疗设备公司或其各自的员工、独立承包商、 顾问、商业合作伙伴或供应商违反了这些法律，他们可能面临巨额处罚。

制药公司和拉斐尔 医疗器械公司与客户、医生和第三方付款人的关系可能直接或间接受到联盟 和州医疗欺诈和滥用法、虚假申报法、健康资讯隐私和安全法以及其他医疗保健法 和规定。这些法律可能会影响他们的临床研究计划，以及他们拟议和未来的销售， 市场营销和教育专案。特别是，保健专案和服务的促销、销售和营销受到广泛的 旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的法律和法规。这些法律法规可能会限制 或禁止广泛的定价、折扣、营销促销、销售提成、客户奖励等业务安排。 投资组合公司还可能受到联盟、州和外国法律的约束，这些法律管辖著可识别患者的隐私和安全 资讯。可能影响他们运营能力的美国医疗法律法规包括但不限于：

投资组合公司也可能受到 除其他外，上述每项医保法的州和外国对等法律，其中一些法律的范围可能更广， 与联盟法律有很大不同。例如，它们可能受到以下条款的约束：国家反回扣和虚假申报法 这可能适用于涉及非政府第三方报销的医疗保健专案或服务的销售或营销安排和索赔 政党付款人，包括私营保险公司，或无论付款人如何适用；要求制药公司遵守的州法律 符合制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南 政府；要求药品和器械制造商报告与付款和其他价值转移有关的资讯的州法律 对医生和其他医疗保健提供者、营销支出或药品定价；州和地方法律要求注册 药品和器械销售和医疗代表；以及州和外国法律，如GDPR，管理隐私和 在某些情况下确保健康资讯的安全，其中许多情况在很大程度上彼此不同，而且往往不会被抢占 HIPAA，从而使遵约工作复杂化。此外，它们可能受到联盟消费者保护和不公平竞争的影响。 法律，对市场活动和可能损害消费者的活动进行广泛监管。

因为这些法律的广度和狭隘 在现有的法定例外和监管避风港中，有可能投资组合公司的一些业务 根据一项或多项此类法律，活动或其与医生的安排可能受到挑战。这并不总是可能的 识别和阻止员工不当行为或业务违规行为，以及我们和投资组合公司采取的预防措施 和防止不当行为可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们或他们 因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。 确保我们和他们的业务安排符合适用的医保法的努力可能会涉及巨额成本。 政府和执法当局可能会得出结论，我们或他们的业务实践可能不符合当前 或解释适用的欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的未来法规、法规或判例法。如果药业 公司或拉斐尔医疗设备公司或其各自的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商 违反这些法律，他们和我们可能会受到调查、执法行动和/或重大处罚，包括施加 重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、监禁、可能的排除 参加联盟医疗保险、医疗补助和其他联盟医疗保健计划，造成合同损害、声誉损害、利润减少 和未来收益、额外的报告要求和/或监督，如果他们或我们受到公司诚信协定的约束 或类似的协定，以解决有关不遵守这些法律的指控，并削减制药公司的 和拉斐尔医疗设备公司的运营，其中任何一项都可能对他们的业务运营能力和他们的 我们的行动结果。此外，任何制药公司的批准或许可(如果有)和商业化 候选产品或拉斐尔医疗设备公司在美国以外的候选设备也可能使他们和我们受到 在其他外国法律中，上述医疗保健法的外国等价物。

与我国商业地产业务相关的风险

我们可能无法续订租约或转租 租约到期时的空间。

如果租户决定在以下时间不续签租约 到期后，我们可能无法再出租该空间。即使租户续签，或者我们可以重新出租空间，续签或新租约的条款， 考虑到其他因素，改善财产和租赁佣金的费用可能不如 到期租约中的条款。此外，租户空间利用率的变化可能会影响我们续订或出租空间的能力，而不会 需要在翻新或重新设计相关物业的内部配置时产生大量费用。如果我们不能 及时续签租约或以类似的费率重新出租空间，或者如果我们在续订或重新出租空间时产生巨额成本， 我们的现金流和偿还债务以及向证券持有人支付股息和分配的能力可能会受到不利影响。

我们面临著争夺租户的竞争。

房地产租赁竞争激烈。 主要的竞争因素是租金、地点、提供的服务以及要出租的物业的性质和条件。我们 在我们物业所在的地区，与所有拥有类似空间的业主、开发商和运营商直接竞争。确实有 竞争性写字楼物业的数量我们的物业所在的区域，可能比我们的物业更新或更好 并可能对我们租赁物业办公空间的能力以及我们能够支付的有效租金产生实质性的不利影响 冲锋陷阵。

智慧财产权相关风险

如果我们或我们持有的公司 利益无法充分维护或保护我们的专有技术和产品候选以及设备候选和服务， 取得的专利保护范围不够广泛，或者专利条款不足以保护产品的 候选设备、候选设备、服务或技术在足够的时间内，竞争对手可以开发技术并将其商业化 以及与该技术相似或相同的产品或候选产品、候选设备和服务，以及我们成功 商业化技术或候选产品、候选设备或服务可能会受到严重损害。

我们和我们持有权益的公司 主要依靠专利、商标、商业秘密保护和其他知识产权以及保密的组合， 保密和其他合同协定，以保护我们与我们的品牌、候选产品和设备相关的知识产权 候选、服务和其他专有技术。我们的成功取决于我们的开发、制造、营销和销售能力 我们的候选产品和候选设备，如果获得批准，以及我们提供的服务和专有技术的使用 或者实际侵犯、挪用或者以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权的。那里 在生物制药行业，已经出现了许多主张专利和其他知识产权的诉讼和其他程式。 我们不能向您保证我们的候选产品和候选设备、服务或技术不会侵犯现有的或未来的 第三方专利。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间， 可能有一些我们不知道的正在处理中的申请，这些申请可能会导致我们通过商业化来侵犯已颁发的专利。 我们的候选产品或设备候选，如果他们获得批准或许可或我们的服务或技术。也可能会发布 我们知道的专利或未决的专利申请，但我们认为这些专利或专利申请与我们的候选产品或候选设备无关， 最终可能被发现因制造、销售或使用我们的候选产品或候选设备、服务而受到侵犯 或者是技术。此外，我们可能面临非执业实体的索赔，这些实体没有相关的产品收入，并且我们的 因此，专利组合可能不会产生威慑作用。此外，我们的许多候选产品都具有复杂的结构，这使得 很难对所有可能相关的第三方专利进行彻底的搜索和审查。因为我们还没有进行一次 正式自由操作分析与我们的候选产品或设备候选相关的专利，我们可能不知道已颁发的专利 第三方可能声称被我们当前或未来的候选产品或设备之一侵犯，这可能会对 如果我们的候选产品或候选设备获得监管部门的批准或许可，则会削弱我们将其商业化的能力。连 如果我们勤奋地搜索第三方专利，以寻找我们的产品或候选产品、设备或候选设备的潜在侵权行为， 我们可能无法成功找到我们的产品或候选产品、设备或候选设备可能侵犯的专利。如果我们不能 为了确保和保持运营自由，其他公司可能会阻止我们将候选产品或候选设备商业化。

获得专利保护的过程是 昂贵和耗时，我们可能无法以合理的成本起诉所有必要或可取的专利申请 或以及时的方式。我们可以选择不为某些创新或产品寻求专利保护，也可以选择不寻求专利 某些司法管辖区的保护，根据某些司法管辖区的法律，专利或其他知识产权可能是 在任何情况下，我们获得的任何专利保护都可能是有限的。因此，在某些司法管辖区， 我们现在或未来的一些产品可能不受专利保护。我们一般在以下国家申请专利 我们打算制造、已经制造、使用、提供销售或销售产品，并且我们评估侵权风险以证明 寻求专利保护。然而，我们可能无法准确预测最终需要专利保护的所有国家。 如果我们未能在任何这样的国家或主要市场及时提交专利申请，我们可能会被禁止在以后这样做。 竞争对手可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发竞争产品， 此外，可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但可能不足以终止 侵权行为。此外，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异， 并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的延期的可用性、 特定国家的法律补救措施的可获得性，以及专利的有效性和可执行性。

此外，我们不能保证任何专利 将从任何未决的或未来拥有或许可的专利申请中颁发，或者任何当前或未来的专利将是有效的或 可强制执行或为我们或他们提供任何有意义的保护或竞争优势。即使颁发，现有的或未来的专利 可被质疑，包括关于所有权的质疑、缩小、无效、不可强制执行或规避，其中任何一项都可能 限制我们阻止竞争对手和其他第三方开发和营销类似产品的能力，或限制 我们可能对我们的候选产品或候选设备拥有的专利保护条款。此外，如果我们不能获得有意义的 在拥有重要商业市场的司法管辖区，临床相关输液速率的专利覆盖范围，我们扩展和 在这些司法管辖区加强对这些候选产品的专利保护可能会受到不利影响，这可能会限制我们的能力 防止竞争对手和其他第三方开发和销售类似产品或限制专利保护期限 我们可能有这些产品的候选产品。其他公司也可能围绕我们获得专利、许可或开发的技术进行设计。 此外，专利的颁发并不赋予我们或他们实践专利发明的权利。第三方可能会阻止 可能会阻止我们营销我们的产品或实践我们的专利技术的专利。

生物制药公司的专利地位 可能是高度不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题，其重要的法律原则仍未解决。 因此，我们专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值可能不确定。标准 美国专利商标局或USPTO及其外国同行用来授予专利的做法并不总是适用的 可预测的或一致的。专利法、实施条例或专利法解释的变化可能会减少 我们权利的价值以及我们持有权益的公司的权利。某些国家的法律制度不保护 知识产权的程度与美国的法律一样，如果有的话，许多公司都遇到了重大的 在外国司法管辖区保护和捍卫这类权利的问题。例如，不同司法管辖区的专利法，包括 重要的商业市场，如欧洲，比美国更限制人体治疗方法的专利性 法律就是这样。此外，许多国家，包括欧洲的某些国家，都有强制许可法，根据这些法律，专利权人 可能会被迫向第三方授予许可(例如，专利所有人未能在这一点上“实施”发明 国家，或第三方拥有专利的改进)。此外，许多国家限制专利针对政府的可执行性。 机构或政府承包商。在这些国家，专利所有人可能拥有有限的补救措施，这可能会大大减少 专利的价值。此外，某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持侵略性 专利等知识产权保护的强制执行，使侵权行为难以制止。

因为美国的专利申请， 欧洲和许多其他司法管辖区通常在申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布，而且因为 科学文献中发现的出版物落后于实际发现，我们不能确定我们是第一个构思的人 或简化为实践我们已发布的专利或未决的专利申请中要求的发明，或我们最先申请的发明 保护我们的专利或未决专利申请中所列的发明。我们不能保证所有潜在的 与我们的专利和专利申请有关的相关技术已经找到；被忽视的先前技术可能被第三方利用来挑战 我们的专利的有效性、可执行性和范围，或阻止专利从未决的专利申请中颁发。结果, 我们可能无法获得或维持对某些发明的保护。因此，我们的法律的有效性、可执行性和范围 美国、欧洲和其他国家/地区的专利无法肯定地预测，因此，我们 拥有或许可可能不能针对我们的竞争对手提供足够的保护。

第三方可以挑战任何现有的专利 或未来的专利，由我们通过在发证机构的对抗式诉讼或在法庭诉讼中拥有或许可，包括 作为对我们专利针对他们的任何主张的回应。在任何此类诉讼中，有管辖权的法院或机构可能会裁定 我们的专利无效和/或不可执行，或者即使有效和可执行，也不足以提供针对竞争产品的保护 以及足以实现我们的业务目标的服务。我们可能会接受第三方提交的现有技术的发行前提交 USPTO，或USPTO的复审，如果第三方对美国的任何主张提出实质性的可专利性问题。 我们拥有或许可的专利。2011年9月通过的《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》确立了额外的 第三方有机会宣布美国专利主张无效，包括各方之间的审查和授权后审查程式。外面 在美国，我们拥有或许可的专利可能会受到专利反对或类似的诉讼，这可能会导致损失 部分权利要求或整个专利的范围。此外，这样的程式非常复杂和昂贵，可能会转移我们管理层的注意力 关注我们的核心业务。如果我们的任何专利受到第三方的挑战、无效、规避或其他限制 或在我们的产品、服务或技术商业化之前到期，并且如果我们不拥有或独家拥有 保护我们的产品、服务或其他技术、竞争对手和其他第三方的可强制执行的专利可以销售产品 并使用与我们和他们的流程基本相似或更优越的流程，我们的业务将受到影响。

我们持有权益或参与的实体 我们可能投资的公司可能不会支付必要的款项或采取其他行动来保护他们拥有的知识产权或其他权利， 许可或已从第三方获得，这可能导致这些权利的损失或减损，并导致价值下降 我们的利益。

未来对我们的专有产品的保护程度 权利是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获益 或者保持竞争优势。例如：

我们通常也会受到这一切的影响 与保护我们许可的知识产权有关的风险，就像我们拥有的知识产权一样。我们目前 从第三方获得某些知识产权的许可，以便能够在我们的产品和候选产品中使用这些知识产权 并协助我们的研究活动。在未来，我们可能会从其他许可方获得知识产权许可。我们可以依赖于 这些许可人中的某些人提交和起诉专利申请，维护或协助我们维护专利和其他 保护我们从这些许可方那里获得许可的知识产权。我们可能对这些活动或任何其他知识分子的控制有限 可能与我们的授权内知识产权有关的财产。例如，我们不能确定这些人的这种活动 许可人已经或将会勤奋地进行或遵守适用的法律和法规，或将导致有效和 可强制执行的专利和其他知识产权。我们可能对许可方发起的方式有有限的控制， 或支持我们对知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼的努力，或 保护授权给我们或他们的某些知识产权。如果我们或我们的授权者不能充分保护这个知识分子 财产，我们开发和商业化候选产品和产品以及候选设备和设备的能力，如果有的话 批准或批准，可能会受到影响。

我们和我们持有权益的公司 可能卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵的、耗时的、 但并不成功。

竞争对手可能会侵犯、挪用或以其他方式 侵犯我们或我们持有权益的公司的专利、商标、版权、商业秘密或其他知识产权， 或者是我们的授权者。为了打击侵权、挪用、未经授权使用或其他违规行为，我们可能会被要求提交 法律索赔，这可能是昂贵和耗时的，并转移我们的管理和科学人员的时间和注意力。 在某些情况下，可能很难或不可能检测到第三方对我们知识产权的侵犯或挪用， 即使是与已发布的专利权利要求有关的侵权行为，证明任何此类侵权行为可能更加困难。

我们和我们持有权益的公司 可能无法单独或与我们的被许可人或任何未来的许可人一起防止侵权、挪用或其他违规行为 我们的知识产权，特别是在那些法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。 我们对被认为侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们或他们提出反索赔，声称 我们侵犯了他们的专利。在美国的专利诉讼中，被告反诉声称无效或不可执行 是司空见惯的。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。我们不能肯定 没有无效的先前技术，我们和专利审查员在起诉期间并不知道。如果第三方或被告 如果法律主张无效或不可执行，我们将失去未来任何专利的至少部分，甚至全部 保护我们当前或未来的候选产品或候选设备、服务或技术。这种专利保护的丧失 可能会损害我们的生意。此外，在专利侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的一项专利 全部或部分无效或不可执行，并且我们无权阻止另一方利用所要求的 争议的主题。还有一个风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会解释专利的 或认定我们无权阻止对方利用其技术，理由是我们的 专利不包括这类技术。涉及我们专利的诉讼或程式中的不利结果可能会限制我们的能力 对这些方或其他竞争对手主张我们的专利，并可能限制或排除我们排除第三方制造、 使用、进口和销售类似的或有竞争力的产品、服务或技术。这些情况中的任何一种都可能对 我们具有竞争力的商业地位、商业前景和财务状况。同样，如果我们主张商标侵权， 法院可以裁定我们所主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标所针对的一方 侵权行为对有争议的商标具有优先权利或并未侵犯这些商标。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止 使用此类商标。

在任何侵权、挪用或其他 在知识产权诉讼中，我们获得的任何金钱赔偿都可能没有商业价值。此外，由于 与知识产权诉讼有关的大量发现，存在我们的一些机密的风险 资讯可能会因在诉讼期间披露而受到损害。此外，我们不能保证我们将有足够的资金 或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常持续数年才能结案。即使我们最终 在这类索赔中占上风，这类诉讼的金钱成本以及转移我们管理层和科学人员的注意力 可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。我们可能无法检测或防止盗用我们的 知识产权，特别是在那些法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。 如果在诉讼中胜诉的一方不以商业上合理的条款向我们或他们提供许可，我们的业务可能会受到损害。 任何旨在强制执行我们知识产权的诉讼或其他程式都可能失败，即使成功，也可能导致大量 成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。

我们的商业成功和公司的成功 我们在其中持有的利益在很大程度上取决于我们在不侵犯 第三方。

生物制药行业受到快速增长的影响 与专利和其他知识产权有关的技术变革和重大诉讼。我们的竞争对手和 我们在美国和海外拥有权益的公司，其中许多公司拥有更多的资源和 在专利组合和竞争技术上进行了大量投资，可能已经申请或获得，或可能在未来 申请或获得专利，这些专利将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用和销售我们候选产品的能力， 候选设备、服务和技术。在与我们的产品和服务相关的领域中存在著大量的第三方专利， 行业参与者，包括我们和他们，很难识别与我们的产品相关的所有第三方专利权 候选设备、候选设备、服务和技术。随著生物制药行业的扩张和更多专利的颁发， 我们的候选产品或候选设备、服务或技术可能会导致 他人的专利权。此外，由于一些专利申请是保密的，所以我们不能 请确保第三方未提交涵盖我们的候选产品、候选设备、服务和技术的专利申请。 因此，不确定发布任何第三方专利是否会要求我们改变开发或商业战略 对于我们的候选产品、候选设备、服务或技术，或获得许可证或停止某些活动。

专利可以颁发给符合以下条件的第三方 我们最终可能会被发现侵犯了。第三方可能拥有或获得有效且可强制执行的专利或专有权利，这些专利或专有权利可以 阻止我们使用我们的技术开发产品。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利以涵盖 我们产品的制造过程，在制造过程中使用或形成的结构或分子，任何最终的 如果产品本身获得了监管部门的批准，或者我们的候选设备，任何此类专利的持有者可能能够阻止我们的 将候选产品或候选设备商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得许可，或在此之前 专利要么到期，要么被认定为无效或不可执行。我们未能获得或保持对任何技术的许可 我们要求开发或商业化我们当前和未来的候选产品和设备，可能会对我们的业务造成实质性损害， 财务状况和经营结果。此外，我们将面临诉讼的威胁。

有时，我们可能会参与或受到威胁 与第三方(包括非执业实体)进行诉讼或其他诉讼，这些第三方声称我们的或产品候选人、 我们候选产品的元件、候选设备、候选设备元件、服务和/或专有技术 侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知识产权。我们可能成为一方的情况类型 该等诉讼或法律程序包括：

这些诉讼和程式，无论 优点，是耗时和昂贵的启动、维护、辩护或解决，并可能分散管理人员的时间和注意力 和技术人员，这可能会对我们的业务和我们持有权益的公司的业务产生实质性的不利影响。任何 这种说法还可能迫使我们采取以下一项或多项行动：

我们的一些竞争对手和那些公司的竞争对手 我们持有的利益可能比我们更有效地维持复杂的知识产权诉讼的费用，因为 这些竞争对手拥有更多的资源。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可以 造成负面宣传，对潜在客户造成不利影响，导致产品发货延迟，或禁止我们或他们制造， 营销或以其他方式商业化我们的产品、服务和技术。启动和继续执行过程中产生的任何不确定性 任何诉讼都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响或产生重大不利影响 对我们的业务、经营结果、财务状况或现金流的影响。

此外，我们可能会赔偿我们的客户和 分销商对与我们的候选产品有关的侵犯第三方知识产权的索赔 或候选设备、服务或技术。第三方可能会对我们的客户或分销商提出侵权索赔。这些 索赔可能要求我们或他们代表我们的客户或经销商发起或抗辩旷日持久且代价高昂的诉讼，无论如何 这些主张的可取之处。如果这些索赔中的任何一项成功，我们可能被迫代表我们的客户、供应商或 经销商，或可能被要求获得候选产品或他们使用的服务的许可证。如果我们不能获得所有必要的 如果按照商业上合理的条款获得许可，我们的客户可能会被迫停止使用我们的产品或服务。

此外，由于数额可观， 关于与知识产权诉讼有关的所需透露，存在我们的一些机密资讯和 在这类诉讼中，我们持有权益的公司的权益可能会因披露而受到损害。也可能有 公开宣布听证会、动议或其他临时程式或事态发展的结果，这可能会对 对我们普通股价格的影响。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会有一个实质性的 对我们普通股价格的不利影响。任何这些事件的发生都可能对我们的业务产生实质性的不利影响， 经营业绩、财务状况或现金流。

如果我们和我们持有的公司 利益无法保护我们商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位可能会受到损害。

除了专利和商标保护外， 我们和我们持有权益的公司也依赖商业秘密，包括非专利的专有技术、技术和其他专有技术。 资讯，以保持我们的竞争地位。因为我们希望依赖第三方来生产我们的候选产品，并且 候选设备，我们希望继续与第三方合作开发我们的候选产品和设备 对于候选人，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求保护我们各自的商业秘密，部分方式是通过签订 在披露我们的专有资讯之前，与有权访问这些资讯的各方签订保密协定，例如 作为我们的顾问和供应商，或我们的前任或现任员工。这些协定通常会限制第三方使用 或泄露我们的机密资讯，包括我们的商业秘密。我们还签订保密和发明转让协定。 与我们的员工和顾问在一起。然而，尽管做出了这些努力，任何一方都可能违反协定，披露我们的贸易。 秘密和其他未经专利或未注册的专有资讯，一旦披露，我们很可能会失去商业秘密保护。 监测未经授权使用和披露我们的知识产权是困难的，我们不知道我们采取的步骤 保护我们的知识产权将是有效的。此外，我们可能无法就任何此类违规行为获得足够的补救措施。 执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，并且 结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意执行贸易 秘密保护。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位并产生不利影响 关于我们的业务、经营业绩和财务状况。此外，我们不能确定竞争对手不会获得访问许可权 对我们的商业秘密和其他专有机密资讯或独立开发实质上等效的资讯和 技巧。

专利法的修改可能会减少 一般专利的价值，从而损害我们和我们持有权益的公司保护我们各自 现有和未来的候选产品、候选设备和工艺。

与其他生物制药公司一样， 我们的成功和我们持有权益的公司的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。 在生物制药行业获得和实施专利涉及技术和法律的复杂性，因此代价高昂， 既耗时，又具有内在的不确定性。此外，美国最近颁布并正在实施广泛的 专利改革立法。最近的专利改革立法可能会增加围绕起诉的不确定性和成本 我们的专利申请以及我们已发布的专利的执行或保护。2011年9月16日，《莱希-史密斯法案》签署成为 法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利方式的条款 申请被起诉，重新定义了现有技术，可能会影响专利诉讼，并将美国专利制度从“最先发明”转变为 系统升级为“第一个档案”的系统。在“先申请”制度下，假定可专利性的其他要求 ，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，无论 早些时候，另一位发明家构思或建恩化了这项发明的实践。美国专利商标局最近制定了新的规定和程式 为了管理《莱希-史密斯法案》的管理，以及与《莱希-史密斯法案》相关的专利法的许多实质性修改， 特别是，最先备案的规定于2013年3月16日生效。目前还不清楚，如果有的话，会对Leahy-Smith产生什么影响 法案将对我们的业务运作产生影响。《莱希-史密斯法案》及其实施可能增加不确定性和成本 围绕我们专利申请的起诉和我们颁发的专利的执行或辩护，所有这些都可能有 对我们的业务和财务状况造成重大不利影响。

此外，专利改革立法可能会通过 在未来，这可能会导致围绕起诉、执行和辩护的额外不确定性和成本增加 我们的专利和正在申请的专利。美国最高法院最近的裁决缩小了可用的专利保护范围 并在某些情况下削弱了专利权人的权利。此外，美国最高法院和美国 联盟巡回上诉法院已经并可能继续对美国专利法的方式进行修改 都被解释了。同样，外国法院已经并可能继续在各自的专利法中做出改变 司法管辖区是有解释的。我们和我们持有权益的公司不能预测未来在解释 专利法或专利法的修改，可能会由美国和外国立法机构颁布成为法律。这些变化可能 对我们的专利或专利申请以及我们未来获得额外专利保护的能力产生重大影响。

美国联邦政府保留了某些 根据《专利法和商标法修正案法》或《贝赫-多尔法》，在其财政援助下生产的发明的权利。这个 联邦政府出于自身利益保留了“非排他性的、不可转让的、不可撤销的、已付清的许可证”。贝赫-多尔 ACT还为联盟机构提供了“游行权利”。游行权利允许政府在特定情况下， 要求承包人或专利权继承人授予“非排他性、部分排他性或排他性许可” 发给“一个或多个负责任的申请人”。如果专利所有者拒绝这样做，政府可以自己授予许可。 我们与多所大学合作，包括爱荷华大学和德克萨斯大学西南医学中心，与 尊重我们的某些研究、开发和制造。虽然我们的政策是避免让我们的大学合作伙伴参与 存在联盟资金可能被混合的风险的专案，我们不能确保任何共同开发的知识产权 将不受《贝赫-多尔法案》规定的政府权利的约束。如果在未来，我们共同拥有或许可关键技术 对于我们全部或部分利用受贝赫-多尔法案约束的联盟资金发展的业务，我们执行或以其他方式执行的能力 利用涵盖这类技术的专利可能会受到不利影响。

如果我们和我们持有的公司 权益不能根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国获得专利期延长，也不能在外国根据类似的 与我们的候选产品和候选设备相关的立法，从而可能延长营销排他性期限 对于这样的候选产品和候选设备，我们的业务可能会受到损害。

在美国，一项涵盖 FDA批准的药物、生物或医疗器械可能有资格获得专利期延长，旨在恢复 在FDA进行的上市前监管审查过程中丢失。取决于FDA的时间、持续时间和条件 监管机构批准我们和我们持有权益的公司候选产品和候选设备，我们的一个或多个美国 根据1984年《药品价格竞争和专利期恢复法》，专利可能有资格获得有限的专利期延长，或者 《哈奇-瓦克斯曼法案》，该法案允许专利期在专利正常到期后最多延长五年 如果该专利有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法》获得这种延期，作为对在开发过程中失去的专利期的补偿 FDA监管审查过程，仅限于批准的适应症(以及可能在以下时间批准的其他适应症 延展期)。此延期仅限于一项涵盖经批准的产品的专利，即经批准的 产品的使用，或产品的制造方法。然而，包括FDA和USPTO在内的适用当局 美国和其他国家的任何同等监管机构可能不同意我们对此类延期是否 并且可能拒绝对我们的专利进行延期，或者可能会授予比我们要求的更有限的延期。

我们和我们持有权益的公司 如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或 否则不能满足适用的要求。即使我们获准延期，延期的期限也可能短于 在我们获得FDA监管部门批准之前或之后不久，我们的请求和专利期仍可能到期。如果我们不能延长 我们现有专利的到期日或获得到期日更长的新专利，我们的竞争对手可能会从中受益 通过参考我们的临床和临床前数据以获得竞争对手的批准，来评估我们在开发和临床试验方面的投资 我们的专利到期后的产品，并比其他情况下更早地推出他们的产品。

获取和维护专利保护 取决于遵守政府专利规定的各种程式、档案提交、费用支付和其他要求 代理机构，我们的专利保护以及我们持有权益的公司的专利保护可能会因为不遵守规定而减少或取消 满足这些要求。

美国专利商标局与各种外国政府专利 代理机构要求在专利申请过程中遵守一些程式、档案、费用支付和其他类似条款 进程。此外，已颁发的专利的定期维护费通常必须向美国专利商标局和外国专利机构支付 专利的有效期。虽然在许多情况下，非故意过失可以通过支付滞纳金或通过其他方式按照 在适用规则中，存在不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效的情况， 致使专利权在有关司法管辖区部分或全部丧失的。可能导致放弃的不合规事件 专利或专利申请的失效包括但不限于未能在规定的时间内对官方行为作出回应 限制，不支付费用，以及没有适当地合法化和提交正式档案。如果我们不能维护专利和专利 覆盖我们的候选产品、候选设备、工艺或技术的应用程式，我们可能无法阻止竞争对手 销售与我们自己或他们的产品相同或相似的产品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商号以及那些 如果我们持有权益的公司没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们的市场上建立知名度 而且我们的业务可能会受到不利影响。

我们和我们持有权益的公司 尚未为我们所有候选产品(S)或候选设备注册商业商标，包括 美国或其他地方。在商标注册过程中，我们的商标申请(S)可能会被驳回。虽然我们是 如果有机会对这些拒绝作出回应，我们可能无法克服这种拒绝。此外，在USPTO和可比 在许多外国司法管辖区的代理机构中，第三方可以反对未决的商标申请并寻求取消注册商标。 可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。此外， 我们建议在美国与我们的候选产品(S)或候选设备(S)一起使用的任何名称都必须得到FDA的批准 我们是否已经将它注册，或者申请将其注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查， 包括对可能与其他产品名称混淆的评估。如果FDA反对我们提议的任何专有产品 名字，我们可能需要花费大量的额外资源来努力确定一个合适的符合条件的替代名字 根据适用的商标法，不侵犯第三方的现有权利，并为FDA所接受。

我们的注册或未注册的商标或贸易 名称和我们持有权益的公司的名称可能会被质疑、侵犯、规避、宣布为通用名称或确定 侵犯其他商标的权利。我们可能无法保护我们在这些商标和商号上的权利，这是我们需要的 在我们感兴趣的市场中与潜在的合作伙伴或客户建立知名度。此外，第三方还使用了 与我们在外国司法管辖区的商标相似和相同，并且已经或可能在未来申请注册该商标。 如果这些第三方成功地注册或发展了此类商标的普通法权利，而我们没有成功地挑战 如果没有这样的第三方权利，我们可能无法使用这些商标在这些国家/地区销售我们的产品。无论如何，如果我们是 无法根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争和我们的业务 可能会受到不利影响。

我们和我们持有权益的公司 可能无法在世界各地充分保护我们的知识产权。

我们的某些关键专利家族和 我们持有权益的公司已在美国以及美国以外的许多司法管辖区提交了申请 各州。然而，我们在美国以外的某些司法管辖区的知识产权可能不那么强大。一些人的法律 外国对知识产权的保护程度不如美国的法律。例如，要求 因为在某些国家，特别是发展中国家，专利性可能有所不同，我们可能无法获得 包含充分覆盖或保护我们当前或未来的候选产品或候选设备、服务或技术的声明。 在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。 一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权的强制执行 财产保护，特别是与生命科学有关的财产保护。这可能会使我们很难阻止对我们专利的侵犯 或挪用我们的其他知识产权。例如，许多国家都有强制许可法。 根据该条款，专利所有人必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利的可执行性。 第三方，包括政府机构或政府承包商。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。

在外国强制执行我国专利权的法律程序 司法管辖区，无论是否成功，都可能导致巨大的成本，并将我们的努力和注意力从其他方面转移到 我们的生意。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能 确保我们能够在当前或未来希望营销的所有司法管辖区启动或保持类似的努力 候选产品或候选设备。因此，我们可能无法阻止第三方完全实践我们的技术 美国以外的国家，或在其他司法管辖区内销售或进口使用我们的技术制造的产品 我们没有知识产权的地方。竞争对手可能会在我们没有获得专利的司法管辖区使用我们的技术 保护这些竞争对手开发自己的产品，并可能将侵权产品出口到我们拥有专利的地区 保护，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品竞争 或候选设备，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止此类竞争对手 从竞争中脱身。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。此外, 美国和外国法院的法律和法律裁决的变化可能会影响我们获得和执行 为我们的候选产品、候选设备、服务和技术提供足够的知识产权保护。

我们和我们持有权益的公司 可能不识别相关的第三方专利或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或失效， 这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们或我们的任何许可人的 专利搜索或分析，或我们持有权益的公司的专利搜索或分析，包括识别相关专利， 专利权利要求的范围或相关专利的到期，是完整或彻底的，我们也不能确定我们已经确定 与商业化相关或需要商业化的在美国和国外的每一项第三方专利和待决申请 我们的候选产品或候选设备。例如，在2000年11月29日之前提交的美国专利申请和某些美国 在该日期之后提交的专利申请，在专利发布之前，不会在美国以外的地方提交，仍然是保密的。专利 在美国和其他地方的申请是在最早提交申请后大约18个月公布的，优先顺序是 权利要求，这种最早的提交日期通常被称为优先权日期。因此，涵盖我们产品的专利申请 候选人或设备候选人可能是在我们不知情的情况下被其他人提交的。此外，正在审理的专利申请 在某些限制的限制下，可以在以后修改，以涵盖我们的候选产品、设备 应聘者，或使用我们的产品。专利权利要求的范围由法律解释、书面披露确定 专利和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的关联性或范围的解释 可能是不正确的，这可能会对我们营销候选产品或候选设备的能力产生负面影响。我们可能会错误地判断 我们的候选产品或候选设备不受第三方专利的保护，或者可能错误地预测第三方的 正在进行的专利申请将与相关范围的权利要求一起发出。我们对美国任何专利的有效期的确定 我们认为相关的国家或国外可能是不正确的，这可能会对我们开发和销售产品的能力产生负面影响 候选设备、候选设备、服务和技术。我们未能识别和正确解释相关专利可能会带来负面影响 影响我们开发和营销我们的候选产品、候选设备、服务和技术的能力。

如果我们和我们持有权益的公司 如果不能识别和正确解释相关专利，我们可能会受到侵权索赔。我们不能保证我们会 能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们在任何这样的争端中失败，除了被迫 为了赔偿损失，我们可能会被暂时或永久禁止将我们的任何候选产品或候选设备商业化 被认为是侵权的。如果可能的话，我们还可能被迫重新设计产品、候选产品、设备、候选设备、 或服务，使我们不再侵犯第三方知识产权。任何这些事件，即使我们最终 要取得胜利，可能需要我们和他们转移我们本来能够投入的大量财政和管理资源 为了我们的生意。

专利条款可能不足以保护 我们的竞争地位以及我们对我们的候选产品或设备持有兴趣的公司的竞争地位 时间长短。

专利的寿命是有限的，而保护 买得起专利是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期通常是 自其最早的美国非临时申请日期起算20年。即使涵盖我们候选产品和候选设备的专利是 一旦涵盖产品或候选产品、设备或候选设备的专利的专利有效期到期，我们和 我们持有权益的公司可能会受到竞争产品和服务的竞争。因此，我们的专利 产品组合可能没有为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

知识产权并不一定 应对我们业务面临的所有潜在威胁。

当我们和我们持有权益的公司 在我们现有的专利申请中寻求广泛的覆盖范围，总是存在对产品或工艺的改变可能提供 为竞争对手避免侵犯我们的专利主张提供了足够的基础。此外，如果授予专利，则专利到期，我们不能提供 任何可能颁发的专利将充分保护我们的候选产品或候选设备的任何保证。一旦获得授权，专利 可继续接受无效挑战，包括反对、干扰、重新审查、拨款后审查、各方间审查、无效 或在准予或授予后的一段时间内在法院或专利局或类似程式中提起的派生诉讼，在此期间 时间第三方可以对此类赠与提出异议。在这种诉讼过程中，可能会持续很长一段时间 在一段时间内，专利权人可能会被迫限制因此而受到攻击的允许或准予权利要求的范围，或者可能会失去允许或授权的权利要求 全部被批准的索赔。

此外，未来提供的保护程度 我们的知识产权是不确定的，因为即使授予知识产权也是有局限性的，而且可能不充分 保护我们的业务，针对我们的竞争对手或潜在竞争对手提供合法的进入壁垒，或允许我们保持我们的 竞争优势。此外，如果第三方拥有涵盖我们工艺或技术实践的知识产权， 我们可能无法充分行使我们的知识产权或从我们的知识产权中提取价值。以下示例是说明性的：

如果这些事件中的任何一个发生，他们可能已经 对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们和我们持有权益的公司 可能会受到我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或披露机密资讯的索赔 他们的前雇主或其他第三方。

我们和我们持有权益的公司 确实并可能雇用以前受雇于大学或其他生物制药公司的个人，包括我们的许可人， 竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商不会使用 其他人在为我们工作时的专有资讯或专有技术，我们目前不受任何指控，即我们的员工， 顾问或独立承包商不当使用或披露第三方的机密资讯，我们可能会在未来 会受到此类索赔的影响。

可能有必要对诉讼进行抗辩 这些主张。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们还可能损失宝贵的知识产权。 权利或人员。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能被要求获得许可证 将我们的工艺、技术、候选产品或候选设备商业化。这样的许可证可能不是 以商业上合理的条款或根本不提供。即使我们成功地对这种指控进行了辩护，也可能会导致诉讼 成本巨大，会分散管理层和其他员工的注意力，并可能导致客户为 技术或流程或停止与我们的业务往来。

我们的知识产权协定和 我们与第三方持有权益的公司可能在合同解释上存在分歧， 可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围。

我们的知识产权中的某些条款 协定和我们持有权益的公司的协定可能会受到多种解释的影响。任何的解决方案 可能出现的合同解释分歧可能会影响我们对相关知识产权或技术的权利范围， 或影响相关协定下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务产生实质性的不利影响， 财务状况、经营结果和前景。

此外，虽然我们通常需要员工， 可能参与知识产权概念或开发的顾问和承包商，以执行转让协定 这样的知识产权对于我们来说，我们可能不会成功地与实际上构思或发展的每一方执行这样的协定 我们认为是我们自己的知识产权。在我们未能获得此类转让的范围内，此类转让不包含 如果自动执行的知识产权转让或此类转让协定被违反，我们可能被迫提出索赔 对抗第三方，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权， 这可能会干扰我们获取此类知识产权的商业价值的能力。如果我们不能起诉或辩护 任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权或人员。这样的知识分子 产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能商业化 我们的技术或产品。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功了 在起诉或抗辩这类索赔时，诉讼可能会导致巨额费用，并分散我们管理层和 科学人员。在其他情况下，也可能出现关于知识产权所有权或清点的争端，例如 合作和赞助研究。我们可能会受到以前的合作者或其他第三方拥有所有权的声明的影响 对我们的专利或其他知识产权的兴趣。如果我们受到挑战我们的专利或其他权利的纠纷 在知识产权方面，这样的纠纷可能代价高昂且耗时。如果我们不成功，我们可能会失去宝贵的权利 我们认为是我们自己的知识产权。

我们和我们持有权益的公司 可能不会成功地通过收购和许可证内获得未来产品的必要知识产权。

尽管我们和我们持有的公司 利益意在通过我们自己的内部研究来开发产品和技术，我们也可能寻求获得或授权技术 以扩大我们的产品供应和技术组合。但是，我们可能无法获取或许可知识产权 与第三方以商业合理的条款提供的任何此类产品或技术有关或必需的，或根本不需要。在那 如果发生这种情况，我们可能无法开发此类产品或技术或将其商业化。我们也可能无法识别产品或技术 我们认为这是适合我们公司的战略选择，并保护与此相关或必要的知识产权 产品和技术。

第三方的内部许可和收购 候选产品和候选设备的知识产权是一个竞争领域，一些更成熟的公司 还在实施战略，为我们可能认为有吸引力的产品授予许可或获取第三方知识产权 或者是必要的。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源和更好的临床 开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将 或许可权给我们。如果我们无法成功获得更多技术或产品的权利，我们的业务、财务 情况、运营结果和增长前景可能会受到影响。

此外，我们预计，竞争 对我们有吸引力的产品和技术的第三方知识产权的内部许可或获取可能会增加 未来，这可能意味著对我们来说合适的机会更少，以及更高的收购或许可成本。我们可能无法 许可或获取产品或技术的第三方知识产权，其条款将使我们能够 我们的投资将获得适当的回报。

与员工事务相关的风险，管理 我们的增长以及与我们业务相关的其他风险

我们的成功很大程度上取决于我们的能力 吸引和留住高技能的管理人员和员工。

为了成功，我们必须招募、留住、管理和 激励合格的临床、科学、技术和管理人员，我们面临著对经验丰富的人才的激烈竞争。 我们高度依赖我们管理层的主要成员以及科学和医疗人员。如果我们不能成功地吸引 留住合格的人员，特别是管理层的人员，这可能会对我们执行业务的能力产生不利影响 计划并损害我们的经营业绩。特别是，如果我们失去一名或多名高管，可能会对我们不利 不能及时招聘合适的接班人。生物制药领域对人才的争夺十分激烈 因此，我们可能无法继续吸引和留住为我们的业务未来成功所必需的合格人员。 我们将来可能很难吸引有经验的人员来我们的公司，并可能需要花费大量的资金 在我们的员工招聘和留住工作中投入资源。

许多其他生物制药公司 我们与之竞争的合格人才拥有更多的财政和其他资源，不同的风险状况，以及更长的历史 在这个行业里比我们做得更好。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的前景。其中一些 对于高素质的应聘者来说，个性可能比我们所提供的更具吸引力。如果我们不能继续吸引和 留住高素质的人员，即我们能够发现、开发和商业化我们的候选产品和设备的速度和成功率 候选人将受到限制，成功发展我们业务的潜力将受到损害。

成为上市公司的要求 可能会使我们的资源紧张，导致更多的诉讼，并转移管理层的注意力。

作为一家上市公司，我们现在是，也将继续 遵守经修订的1934年证券交易法或交易法萨班斯-奥克斯利法案的报告要求 2002年法案，或萨班斯-奥克斯利法案，多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案，或多德-弗兰克法案，上市 纳斯达克的要求以及其他适用的证券规则和法规。遵守这些规章制度的人数增加了 并将继续增加我们的法律和财务合规成本，使一些活动变得更加困难、耗时或成本高昂， 并增加对我们的系统和资源的需求。除其他事项外，《交易法》还要求我们提交年度、季度和当前 关于我们业务和经营结果的报告。萨班斯-奥克斯利法案要求，除其他事项外，我们必须保持有效 财务报告的披露控制和程式以及内部控制。我们被要求披露在我们的内部 对季度财务报告的控制。为了维持并在必要时改进我们的披露控制和程式 和财务报告的内部控制要达到这一标准，可能需要大量资源和管理监督。 因此，管理层的注意力可能会被转移到其他业务上，这可能会对我们的业务和 经营业绩。我们还可能需要雇佣更多员工或聘请外部顾问来遵守这些要求，这 会增加我们的成本和开支。

此外，不断变化的法律、法规和标准 与公司治理和公开披露相关的问题给上市公司带来了不确定性，增加了法律和财务合规性 成本，并使一些活动更耗时。这些法律、法规和标准有不同的解释， 在许多情况下，由于它们缺乏特殊性，因此，它们在实践中的应用可能会随著时间的推移而演变为新的指导方针 由监管和管理机构提供。这可能导致关于合规问题的持续不确定性和更高的成本 由于正在对披露和治理做法进行修订，因此有必要这样做。我们已经并打算继续投资于资源 遵守不断变化的法律、法规和标准，这项投资可能会导致一般和管理费用的增加 以及将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。如果我们努力 由于含糊不清，遵守新的法律、法规和标准与监管或管理机构的预期活动不同 与它们的应用和实践相关，监管部门可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到不利影响 受影响。

这些新的规章制度可能会使它 对于我们来说，获得董事和高级职员责任保险的成本很高，并且在某些时期，包括目前，我们可能会使用替代方案 对于这样的保险，接受减少的保险或招致更高的费用才能获得保险。这些因素也可能使其 对于我们来说，很难吸引和留住合格的董事会成员，特别是在我们的审计委员会和薪酬方面 委员会成员，以及合格的行政官员。通过在要求我们作为上市公司提交的档案中披露资讯，我们的业务和 财务状况将继续变得更加明显，我们认为这可能导致威胁或实际诉讼，包括 竞争对手和其他第三方。如果这些索赔成功，我们的业务可能会受到严重损害。即使索赔不是 导致诉讼或解决对我们有利的问题，解决这些问题所需的时间和资源可能会分散我们管理层的资源 并严重损害我们的业务。

公共卫生威胁可能会对 对公司经营和财务业绩的影响。

2020年，一种新型冠状病毒病株， 新冠肺炎被宣布为大流行，并在世界各地蔓延，包括美国、欧洲和亚洲。大流行 政府采取的应对措施对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为劳动力短缺 发生，临床试验暂停，供应链中断，设施和生产暂停。

对运营的影响，特别是 制药公司正在进行的临床试验由各自的药品管理团队积极管理，他们 与适当的监管机构密切合作，以尽可能最小的影响继续临床试验活动， 包括从各自的监管机构获得某些临床试验活动的豁免，以继续研究。

在大流行影响的早期， 基石在某些临床试验的登记方面经历了一定的延迟。然而，我们认为，这些试验的登记人数 最终及时实现了目标。

拉斐尔也可能经历过类似的影响 应对新冠肺炎大流行、后续变种或类似的公共卫生突发事件的医疗设备。

我们已经实施了一系列措施来保护 我们劳动力的健康和安全，包括针对我们的劳动力的强制性在家工作政策，这些员工可以在 家庭以及对商务旅行、工作场所和面对面会议的限制。我们将在必要和适当的情况下维持这些措施。 为应对新冠肺炎大流行、后续变种或类似的突发公共卫生事件。

由于新冠肺炎大流行，随后 变种或类似的突发公共卫生事件，我们和制药公司和拉斐尔医疗设备公司可能会进一步经历 可能严重影响我们或他们的业务、临床前研究和临床试验的中断，包括：

制药公司的任何无能 或拉斐尔医疗设备公司成功启动或完成非临床和临床前研究或临床试验可能会导致 任何候选产品或设备的未来产品销售产生额外成本或损害我们的收入的能力 被认为有望获得监管部门的批准或批准。

新冠肺炎大流行，后续的变种或 类似的突发公共卫生事件也可能以多种方式对我们的房地产业务产生负面影响，包括：

由于已知和未知风险，包括 新冠肺炎、后续变种或类似的公共卫生突发事件导致的隔离、关闭和其他限制，我们的 运营和我们拥有权益的公司的运营可能会受到不利影响。此外，由于存在一种进化的性质 对于新冠肺炎的情况，我们目前还不能合理评估或预测新冠肺炎带来的负面影响的全面程度 大流行，随后的变种或类似的公共卫生突发事件可能对我们的业务、财务状况、运营结果、 和现金流。影响将取决于未来的事态发展，如在美国传播的最终持续时间和严重程度。 以及新冠肺炎大流行、任何随后的变种或类似的公共卫生突发事件、联盟、州、 当地和外国政府为缓解和传播新冠肺炎采取的行动，这是一种随后发生的变种或类似的突发公共卫生事件， 大流行对美国和全球经济的影响，我们、制药公司和拉斐尔医疗设备公司的变化 大流行、随后的变种或类似的公共卫生突发事件引发的客户行为，以及我们 制药公司和拉斐尔医疗设备公司可以恢复我们和他们的正常运营等。出于所有这些原因， 我们、制药公司和拉斐尔医疗设备公司可能会产生与以下相关的费用或延误 此类事件是我们无法控制的，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们不能实现和维护 有效的内部控制制度，我们可能无法准确报告我们的经营结果，履行我们的报告义务 或防止欺诈。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务 以及我们普通股的交易价格。

对财务报告进行有效的内部控制 是我们提供可靠财务报告所必需的，并与适当的披露控制和程式一起设计 以防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到困难，都可能 导致我们未能履行我们的报告义务。此外，我们根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条进行的任何测试 2002年法案或第404条，或由我们的独立注册会计师事务所进行的任何后续测试，可能会揭示 我们对财务报告的内部控制被认为是重大弱点，或可能需要前瞻性或追溯性 修改我们的财务报表，或确定需要进一步注意或改进的其他领域。劣质的内部控制也可能 导致投资者对我们报告的财务资讯失去信心，这可能会对我们的交易价格产生负面影响 股票。

我们被要求披露在我们的内部控制和 报告应按季度进行，并披露这些内部控制中的任何变化和重大弱点。物质上的弱点是 财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，从而有合理的可能性 不会及时防止或发现公司年度或中期财务报表的重大错报 基础。

我们不能确定我们是否会继续 在未来一段时间内，对我们的财务报告保持有效的内部控制系统。任何未能保持这种内部 控制可能会对我们及时准确报告财务结果的能力产生不利影响。如果我们的财务报表 都不准确，投资者可能对我们的运营没有完全了解。同样，如果我们的财务报表没有提交 在证券交易委员会和纽约证券交易所要求的基础上，我们可能面临严重后果。 从那些当局那里。无论是哪种情况，都可能对我们的业务造成实质性的不利影响。较差的内部控制可能 也会导致投资者对我们报告的财务资讯失去信心，这可能会对交易价格产生负面影响 我们的股票。

我们已经发现了以下方面的重大弱点 我们对财务报告的内部控制。

保持有效的财务内部控制 报告对于我们编制可靠的财务报表是必要的。

在过去，我们发现了实质性的弱点 在我们对财务报告的内部控制中，这些问题后来得到了补救。

如果我们的内部存在其他重大弱点 对财务报告的控制被发现或在未来发生，我们的合并财务报表可能包含重大错报 我们可能会被要求重述我们的财务业绩。

以色列的情况，包括正在进行的 以色列和哈马斯之间的战争以及该地区的其他冲突可能会对我们的房地产持有和我们投资组合的运作产生不利影响。 公司，这将导致收入下降。

2023年10月，哈马斯恐怖分子渗透到 以色列从加沙地带进入南部边界，并对平民和军事目标发动了一系列袭击。哈马斯还发动了 对以色列与加沙地带边界沿线和其他地区的以色列人口和工业中心发动大规模火箭弹袭击 在以色列国境内的地区。这些袭击还造成大量平民和士兵伤亡和绑架。 数以万计的平民撤离家园。袭击发生后，以色列安全内阁宣布开战 打击哈马斯和打击这些恐怖组织的军事行动开始的同时，他们继续进行火箭袭击和恐怖袭击 袭击。此外，位于黎巴嫩和伊朗的以色列北部与真主党交界处的敌对行动加剧， 这些冲突中的每一次都可能在未来升级为更大的地区冲突。

以色列洋流的强度和持续时间 打击哈马斯的战争很难预测，这种战争对我们的商业和业务以及以色列的经济影响也很难预测 总体来说是经济的。这些事件可能与以色列经济恶化的更广泛的宏观经济迹象交织在一起 例如，评级机构下调以色列的信用评级(例如最近穆迪下调了以色列的评级 将其对以色列的债信评级从A1下调至A2，以及将其展望评级从“稳定”下调至“负面” S全球评级机构将其长期信用评级从AA-下调至A+，并将其短期信用评级从 A-1+至A-1，长期评级展望为“负面”，以及惠誉评级最近下调其评级 以色列的信用评级为A+至A，展望评级为“负面”)。这可能会对我们的 公司和我们有效开展业务的能力。

我们在耶路撒冷的房地产控股和运营 LipoMedex和第三天分别在耶路撒冷和Rosh Haayin，不仅在加沙地带的火箭弹射程内， 但也在黎巴嫩、叙利亚或中东其他地方可以发射的火箭弹射程内。我们唯一持有的房地产 可能会因敌对行动或敌对行动而损坏，或者LipoMedex和第三天的持续运营可能会中断。

我们的商业保险不包括损失。 这可能是与战争和恐怖主义有关的事件的结果。尽管以色列政府目前负责复职 对于恐怖袭击或战争行为造成的直接损害的价值，我们不能向您保证这一政府保险将 或者它将足以弥补我们的潜在损害。我方造成的任何损失或损害都可能对我们造成实质性的不利影响。 对我们业务的影响。

由于以色列安全内阁 在决定对哈马斯宣战后，数十万以色列预备役人员被征召立即服兵役。 我们在以色列的某些员工和顾问，以及我们在以色列的服务提供商的员工，都被叫来了 在目前与哈马斯的战争中服役，截至本年度报告之日，预计此类人员可能会长期缺勤 一段时间。因此，LipoMedex和第三天的运营可能会因这种缺席而中断，这可能会造成实质性的不利影响 影响他们的业务和经营结果。

霍华德·S·乔纳斯之间的关系 和IDT公司，以及Genie Energy可能会与我们股东的利益发生冲突。

霍华德·S·乔纳斯，我们的董事会主席 执行董事长兼前首席执行官，也是IDT公司的董事长和精灵的董事会主席。 这些关系可能会导致与我们的股东的利益冲突。

保险单很贵，而且有保障 我们只承担了一些商业风险，这让我们面临著未投保的债务。

我们目前维持的一些保单， 或我们过去维持的责任，包括一般责任、雇佣行为责任、财产、产品责任、工人的 薪酬、保护伞、董事和高级管理人员保险。这些政策可能不足以涵盖所有类别的 我们的业务可能会遇到的风险。

任何额外的产品责任保险范围 我们在未来获得的可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险覆盖范围 变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的费用维持保险范围 以保护我们免受因责任造成的损失。如果我们获得任何投资组合公司的监管批准或许可 对于候选产品或候选设备，我们打算购买保险以包括商业产品的销售；然而， 我们可能无法以商业上合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。一款成功的产品 对我们提出的责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判决超出我们的保险范围 覆盖范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响，包括阻止或限制开发和商业化 我们开发的任何候选产品或设备。我们可能没有足够的特定生物或危险废物保险。 承保范围，我们的财产险、意外险和一般责任险特别不包括因此而产生的损害和罚款 避免生物或危险废物暴露或污染。因此，如果发生污染或伤害，我们可能会被扣留 承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款，以及我们的临床试验或监管批准 许可，如果有的话，可以暂停或撤回。

我们还希望作为一家上市公司运营 这将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，并且在某些期间， 包括目前，我们可能会为此类保险使用替代保险，接受降低的保单限制和保险范围，或大幅招致 获得相同或类似保险的成本更高。因此，我们可能更难吸引和留住合格的人才 在我们的董事会、董事会委员会中任职或担任行政主管。然而，我们不知道我们是否能够保持 有足够覆盖范围的现有保险。任何重大的未投保责任可能需要我们支付大笔金额，这 将对我们的现金状况和经营业绩产生不利影响。

我们很大程度上依赖资讯技术 而该技术的任何故障、不足、中断或安全失误，包括任何网路安全事件，都可能损害我们的 有能力有效地运营我们的业务和我们持有权益的公司的业务。

我们和投资组合公司以及我们的和他们的 其他第三方供应商和合作者接收、收集、处理、使用和存储大量资讯，包括个人资讯 资讯、知识产权、受保护的健康和其他敏感和机密资讯。这些数据通常通过以下方式访问 通过公共和专用网路(包括互联网)进行传输。这类资讯在互联网上的安全传输 和其他机制对于保持对我们和他们的资讯技术系统的信心是必不可少的，但容易受到未经授权的攻击 访问和披露。我们实施了安全措施、技术控制和合同预防措施，旨在识别、侦测 并防止未经授权访问、更改、使用或泄露数据。由于我们的依赖，我们可能面临更大的网路安全风险 关于互联网技术和远端工作的员工数量，这可能会创造更多利用漏洞的机会。 除了外部活动之外，访问或控制对服务和资料库的访问的系统可能会由于人为错误而受到危害， 员工或第三方的欺诈或恶意，或可能由意外的技术故障造成的。因为这些技术 用于规避安全系统可以是高度复杂和频繁变化的，通常直到启动时才被识别 一个目标，可能来自世界各地监管较少的偏远地区，我们可能无法主动解决所有可能的问题 或针对所有情况采取适当的预防措施。

尽管实施了安全措施， 我们和投资组合公司的内部电脑系统以及与我们和投资组合公司合作的其他第三方的电脑系统 协作和合同容易受到企图破坏安全、未经授权泄露资讯、减少 系统的可用性，如拒绝服务、网路攻击造成的损害、电脑病毒、未经授权的访问、自然灾害、 恐怖主义、战争、电信和电力故障，以及个人和/或其他敏感或机密资讯 在我们手中是不安全的。系统故障、事故或安全漏洞可能会导致我们和投资组合公司的中断 运营，并可能导致我们及其临床和商业化活动以及业务运营的实质性中断， 除了可能需要大量的资源支出才能补救。临床试验数据的丢失可能会导致延迟 在投资组合公司的监管批准和清理工作中，并显著增加其回收或复制的成本 并寻求监管部门的批准或批准。任何中断或安全漏洞将导致损失， 或损坏我们或投资组合公司的数据或应用程式，或不适当地披露机密或专有资讯 资讯，我们和投资组合公司可能会招致重大法律责任或对我们的声誉造成重大损害，而我们和 他们的产品研发和商业化努力可能会被推迟。

我们面临著与资讯保护相关的风险 我们维护-或第三方为其聘请代表我们维护资讯安全-包括未经授权 获取、获取、使用、披露或修改此类资讯。网路攻击的频率和复杂性都在增加 和强度，并变得越来越难以发现和应对。网路攻击可能包括部署有害的恶意软体， 勒索软体、拒绝服务攻击、社会工程等手段影响服务可靠性、威胁机密性， 资讯的完整性和可用性。这些攻击中使用的技术经常变化，可能很难检测到 在一段时间内，我们可能会在预测和实施适当的预防措施方面面临困难。一次实质性的网路攻击 或安全事件可能导致我们或他们的运营中断，并可能导致我们或他们的业务严重中断 经营、对我们或他们的声誉的损害、财务状况、经营结果、现金流和前景。

此外，我们、投资组合公司和 我们的第三方供应商和业务合作伙伴依靠电子通信和资讯系统来开展我们的业务。 我们和我们的第三方提供商一直是，并可能继续成为使用欺诈性电子邮件和其他通信的各方的目标 试图盗用银行会计资讯、密码或其他个人资讯，或引入病毒或其他 恶意软体侵入我们的资讯系统。2021年10月，我们经历了一起网路安全事件，关联方的电子邮件被 黑客攻击导致支付了两张发票。截至本文件提交之日，公司已追回其中一笔发票款项。 我们继续探索一系列措施，以加强我们的安全保护，防止未来的未经授权的活动。

尽管我们努力缓解这些威胁， 针对我们、投资组合公司或我们的第三方供应商和商业伙伴的此类网路攻击仍然是一个严重的问题。这个 网路安全事件的普遍普遍性和网路犯罪的风险是复杂的，并在继续演变。虽然我们是 致力维持资讯系统的安全和完整，并正探讨各项措施，以管理 安全漏洞或破坏的风险，不能保证我们的安全努力和措施将是有效的或 企图的安全破坏或破坏不会成功或造成破坏。

我们的保险单可能不足以 赔偿我们因任何此类中断、故障或安全漏洞而造成的潜在损失。此外，此类保险可 在经济上合理的条件下，我们在未来不能获得，或者根本不能。此外，我们的保险可能不包括所有索赔。 对我们不利，在任何情况下都可能有很高的免赔额，而为诉讼辩护，无论其是非曲直，都可能代价高昂，并转移管理层的注意力 请注意。

与Cyclo合并相关的风险

合并中使用的交换比率将 根据公式确定，但尚不可知。实际汇率可能与当前有很大不同 已经预料到了。

在第一个生效时间(如 合并财务报表附注)，已发行的Cyclo普通股将自动注销和注销 ，并将使持有Cyclo普通股的人有权获得我们B类普通股的股份作为交换 持有者的Cyclo普通股等于交换比率。合并协定包含计算的插图 根据其中所述的假设计算汇率。这些假设很可能不会反映截至 打烊了。实际交换比率将基于Cyclo普通股每股0.95美元的价格和(I)我们的现金、现金 截至成交日的等价物和有价证券，(Ii)我们的某些其他资产以及(Iii)我们借给Cyclo的金额 在合并完成前，减去我们的流动负债，除以我们已发行的股本的总股数 截止日期，包括因行使或转换我们的已发行证券而可发行的任何股份 价格不超过我们向Cyclo股东发行的B类普通股当时市场价格的150%。因此， 交换比率可能显著高于或低于所提供的插图中的比率。这将影响交易的价值 Cyclo股东和我们将向Cyclo股东发行的B类普通股的股份数量。

合并的不确定性可能会对 无论合并是否完成，都会影响我们的业务和股价。

我们要承担风险。 关于合并的宣布和悬而未决，包括针对我们的任何法律诉讼的悬而未决和结果， 我们的董事和其他与合并有关的人，以及我们可能没有寻求的可能前述机会带来的风险 拟议中的合并。

此外，针对这一宣布， 对于拟议的合并，我们现有或潜在的供应商或协作合作伙伴可以：

当我们试图 为了应对这些风险，我们现有和潜在的客户、供应商或协作合作伙伴可能不愿购买我们的 产品，向我们提供商品和服务，或继续合作，因为我们的产品方向可能存在不确定性 在合并完成后提供的产品以及我们的产品的支持和服务。

在合并悬而未决期间，我们将 合同限制可能会损害我们的业务、经营业绩和股票价格。

合并协定包括以下限制 我们在完成合并前的行为，一般要求我们在正常过程中开展我们的业务，一致 根据过去的惯例，并限制我们在未经对方事先书面同意的情况下采取某些特定行动。我们可以 发现合并协定中的这些义务和其他义务可能会延误、阻止或限制我们有效应对的能力 在此期间可能出现的竞争压力、行业发展和未来商机，即使我们的管理层 或者董事会认为他们可能是可取的。合并协定还包含对我们在完成之前的业务行为的限制 在没有合并的情况下，禁止我们收购另一家企业或重组、重组或完全或部分清算的能力 事先征得对方书面同意。这些限制可能会对我们的业务、经营业绩和股票价格产生不利影响 感知的收购价值，无论合并是否完成。

合并将涉及巨额成本。

我们已经招致并期待著 继续产生与合并和发行我们的B类普通股相关的巨额成本和开支 合并，包括支付给财务顾问的费用和开支、其他专业费用和开支、保险 保费成本、美国证券交易委员会备案费、列印邮寄成本等与交易相关的成本、手续费和开支。我们可能还会招致 与收购Cyclo有关的重大成本，包括向某些持有Cyclo权证的人支付的费用，这些持有人有权 选择接受因合并而产生的现金付款以及Cyclo在合并后仍在业务中的持续负债 合并已经完成。我们继续评估这些成本的大小，可能会因此而产生额外的意外成本 与合并有关。此外，如果合并没有完成，我们将产生巨额费用，而这些费用并没有最终的好处 任何一家公司都会收到。

我们将产生大量的交易和 与合并相关的交易成本。

我们预计我们将招致 与完成合并和为Cyclo的运营提供资金有关的重大、非经常性和运营成本 合并和收盘后的悬而未决。我们还将产生额外的成本，以根据员工协定留住Cyclo的关键员工 与合并后的公司合作。我们还将产生与法律服务有关的大量费用和开支(包括任何 在与合并有关的任何潜在的集体诉讼和派生诉讼中进行抗辩时发生的 提起诉讼)、会计和其他与完成合并相关的费用和成本。我们还将产生连接的费用 作为合并的结果，支付给Cyclo认股权证的某些持有人。其中一些费用是应支付的，无论是否 合并已经完成。我们继续评估这些成本的大小，合并可能会产生额外的意外成本 以及合并后Cyclo的业务运营。

我们或Cyclo可能会放弃一个或多个 在没有重新征求我们各自股东批准的情况下完成合并的条件。

在允许的范围内 根据法律，我们或Cyclo可以决定全部或部分免除我们或他们各自义务的一个或多个条件 完成合并。我们和Cyclo希望评估任何豁免的重要性及其对Cyclo或我们的股东的影响 当时的事实和情况，以确定是否对注册说明书进行任何修改或重新征求委托书 鉴于这种豁免，是必要的。关于是否放弃完成合并的任何条件的任何决定，以及 至于是否因豁免而重新征求股东的批准，将由我们和Cyclo在 以当时存在的事实和情况为依据的弃权。

我们可能成为证券集体诉讼的目标 以及衍生品诉讼，这些诉讼可能导致巨额成本，并可能推迟或阻止合并完成。

证券集体诉讼 诉讼和衍生品诉讼经常是针对达成合并协定的上市公司提起的。即使这些诉讼 对这些索赔进行辩护可能会导致巨大的成本，并转移管理时间和资源。不利的一面 判断可能会导致金钱损失，这可能会对我们的流动性和财务状况产生负面影响。另外， 如果原告成功获得禁止完成合并的禁令，则该禁令可以推迟或阻止 合并从完成，或从在预期的时间框架内完成，这可能会对我们的业务、财务产生不利影响 经营的地位和结果。

我们B级汽车市场价格的变化 普通股可能是由我们无法控制的各种因素造成的。

我们B类股票的市场价值 普通股自宣布合并之日起一直波动，并将继续波动至成交日及以下 合并的完成。合并完成时，我们B类普通股的市值可能会有很大差异 从合并协定日期、注册声明日期或 我们的特别会议。我们B类普通股的市场价格变化可能是由多种超出预期的因素造成的 我们的控制，包括我们业务、运营和前景的变化、一般市场状况、监管考虑、政府 行动、法律程序和发展。

我们可能无法实现预期的好处 以及合并带来的成本节约。

同时我们将继续 独立运作完成合并后，合并的成功在一定程度上取决于我们实现 合并后，作为我们全资子公司的Cyclo业务的预期收益和成本节约。我们的 实现这些预期收益和成本节约的能力会受到某些风险的影响，其中包括：

如果我们不能成功地 在预期的时间范围内整合他们的业务，或者根本不整合预期的成本节约和合并的其他好处 可能没有完全实现，或者可能需要比预期更长的时间，我们可能不会像预期的那样表现。

未能完成合并可能会带来负面影响 影响我们的股票价格和我们未来的业务和财务业绩。

我们要完成的义务 合并必须满足或放弃合并协定中规定的若干条件。不能保证 完成合并的条件将得到满足或放弃，或者合并将完成。如果合并不是 由于任何原因而完成，我们正在进行的业务可能会受到实质性的不利影响，而没有意识到以下任何好处 完成合并后，我们将面临多项风险，包括：

此外，我们可能会成为 与未能完成合并相关的诉讼，或与具体履行我们在以下条款下义务的任何程式有关的诉讼 合并协定。如果这些风险中的任何一项成为现实，它们可能会对我们的业务、财务状况、 财务结果和股票价格。

第三方可以终止或更改现有的 与我们的合同或关系。

我们与客户签订了合同， 供应商和其他业务合作伙伴，如适用，可能要求我们就以下事项获得这些其他方的同意 合并。如果不能获得这些同意，这些合同的对手方和我们目前与之 有关系的人可能有能力终止、缩小关系的范围或以其他方式实质性地不利地改变他们的关系 在预期合并时与我们合作，或在合并后与我们合作。对这种权利的追求可能会导致我们遭受额外的痛苦 损失，未来潜在收入的损失，因违反此类协定而招致的责任，或失去 对我们的业务来说都是至关重要的。任何此类中断都可能限制我们实现合并预期好处的能力。不利的一面 推迟完成合并或终止合并也可能加剧这种干扰的影响。

纽约证券交易所可能不会将我们的股票上市 B类普通股，这可能会限制投资者交易我们B类普通股的股票的能力，并使我们的类别 B普通股受到额外的交易限制。

与合并有关的问题， 为了继续保持我们的B类普通股在纽约证券交易所的上市，我们将被要求证明符合 纽约证券交易所的上市要求。我们将尽合理的最大努力使我们的B类普通股可以发行，并要求 预留供发行，与拟批准在纽约证券交易所上市的合并有关，以正式发行通知为准， 在收盘前。我们不能保证我们将能够满足所有上市要求。即使我们班的股票 B普通股是在纽约证券交易所上市的，我们未来可能无法维持我们证券的上市。

如果我们达不到要求， 要求，而且纽约证券交易所不在其交易所上市我们的证券，Cyclo将不需要完成合并。在 如果Cyclo选择放弃这一条件，并且在我们的证券没有在纽约证券交易所或纽约证券交易所上市的情况下完成合并 如果是另一家全国性证券交易所，我们将面临重大不利后果，包括：

全国证券市场 1996年的改进法案，这是一项联盟法规，阻止或先发制人的州监管某些证券的销售， 如果我们的B类普通股的股票没有在纽约证券交易所上市，则称为“担保证券”，此类证券 将不符合担保证券的资格，我们将受到我们提供证券的每个州的监管，因为 各国不能先发制人地监管不属于承保证券的证券的销售。

与拥有我们的共同财产相关的风险 库存

我们目前不打算支付股息 我们的普通股，因此，您实现投资回报的能力将取决于 我们的普通股。

我们从未宣布或支付过任何现金股息。 在我们的股权证券上。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于开发、运营和扩大 我们的业务并不预期在可预见的未来宣布或支付任何现金股息。任何对股东的回报都将 因此，仅限于我们普通股价值的任何增值，这是不确定的。

我们由我们的主要股东控制， 这限制了其他股东影响公司管理层的能力。

霍华德·S·乔纳斯，我们的董事会主席 董事和我们的执行主席控制著我们股本的大部分投票权。截至2024年10月29日，乔纳斯先生 拥有787,163股A类普通股的投票权(可按1比1的比例转换为B类普通股 821,374股我们的B类普通股，约占我们已发行股票总投票权的51% 股本。乔纳斯先生将能够控制需要我们股东批准的事项，包括选举所有 董事及重大公司事宜的批准，包括任何合并、合并或出售全部或实质上全部 我们的资产。因此，任何其他股东影响我们管理层的能力都是有限的。

出售本公司相当数量的普通股 可能会导致我们的股票价格下跌。

出售本公司相当数量的普通股 公开市场，或市场上认为持有大量普通股的人打算出售股票的感觉，可以 降低我们普通股的市场价格。我们普通股的流通股可以随时在公开市场上自由出售。 在证券法第144和701条允许的范围内，或在该等股份已登记的范围内 根据证券法，并由我们的非关联公司持有。此外，持有相当数量的我们普通股的持有者 在某些条件下，有权要求我们提交关于他们的股票的登记声明或包括他们的股票 在我们可以为自己或其他股东提交的注册声明中。我们也登记了所有普通股 我们可以根据我们的股权补偿计划发行股票，或者在行使未偿还期权时发行股票。这些股份可以自由 在发行时在公开市场销售，一旦归属，受适用于关联公司的数量限制。如果这些附加内容中的任何一个 如果股票在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。

我们是一家“较小的报告公司”，减少了 适用于较小报告公司的披露要求可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们被认为是“较小的报道” 公司。“因此，我们有权依赖某些减少的披露要求，例如豁免持供选定的 财务数据和高管薪酬资讯。由于我们的身分，这些豁免和减少在我们提交给美国证券交易委员会的档案中的披露 作为一家较小的报告公司，可能会使投资者更难分析我们的运营结果和财务前景。我们不能 预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者发现我们的共同之处 股票吸引力下降因此，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

一般风险因素

如果我们从事未来的收购或 战略协作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有 债务，并使我们承担其他风险。

我们可能会不时地评估各种收购 机会和战略协作，包括许可或获得互补产品、知识产权、技术 也不是生意。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

投资者可能会受到稀释。

我们可能会通过股权融资来为我们的 未来业务和增长或在商业或其他交易中发行股权证券。如果我们通过发行债券筹集更多资金 股权证券，或为其他目的发行股权证券，股东的所有权可能会被显著稀释。 利息(相对于持有的全部证券的百分比，以及相对于其证券的账面价值)以及 证券可能拥有优先于我们普通股持有人的权利。此外。如果我们不提供我们的投资组合公司 有了他们所需要的资本，他们可能会从其他来源寻求资本，这将导致稀释和可能的从属或 我们在这些公司的权益的其他价值缩水。

我们公司股票的交易价格 B类普通股可能会继续波动，我们B类普通股的购买者可能会遭受重大损失。

我们的股票价格可能会保持不稳定。 股票市场总体上，特别是投资组合公司的市场经历了极端的波动，这种波动经常 与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法出售 其B类普通股的价格等于或高于其购买股票的价格。我们B类普通股的市场价格可能会受到影响 受许多因素影响，包括：

任何上述风险或变现 任何广泛的其他风险，包括在“风险因素”一节中描述的风险，都可能产生戏剧性和 对我们普通股的市场价格产生不利影响。

如果证券或行业分析师不这么认为 如果发表对我们业务不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将 部分依赖于股票研究分析师可能发布的关于我们和我们业务的研究和报告。我们目前没有 分析师报道，可能永远不会获得股票研究分析师的研究报道。股票研究分析师可能会选择不提供 对我们普通股的研究覆盖范围以及这种研究覆盖范围的缺乏可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。在……里面 如果我们有股票研究分析师的报道，我们将不会对分析师或其中的内容和观点进行任何控制 在他们的报告中。如果一个或多个股票研究分析师或其他人下调我们的股票或发行评级，我们的股票价格可能会下跌 其他不利的评论或研究。如果一名或多名股票研究分析师停止对我们公司的报道或未能发表 定期向我们报告，对我们股票的需求可能会减少，这反过来可能会导致我们的股价或交易量下降。

我们可能会受到证券诉讼， 这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动 而且，在过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券类别的影响。 诉讼诉讼。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致大量 成本和转移我们管理层的注意力从其他业务关注，这可能会严重损害我们的业务。

项目10。未解决的员工评论

没有。

专案1C。网路安全

网路安全、风险管理和战略

我们的网路安全风险管理基于 公认的网路安全行业框架和标准，包括国家标准与技术研究所的框架和标准， 互联网安全控制中心和国际标准化组织。我们将这些框架与 从内部评估收集的资讯，以制定使用我们的资讯资产的政策(例如，TI业务 资讯和资讯资源，如行动电话、电脑和工作站)、获取特定知识产权或 技术和个人资讯保护。我们通过行业标准技术保护这些资讯资产，例如 作为多因素身分验证和恶意软体防御。我们还与整个公司的内部利益相关者合作，将基础 贯穿本组织业务的网路安全原则，包括采用多层网路安全 防御、基于业务需求的受限访问以及我们业务资讯的完整性。一年四季，我们还定期 对我们的员工进行网路安全意识、机密资讯保护和类比钓鱼攻击方面的培训。

我们的网路安全风险管理扩展到 与我们使用第三方服务提供商相关的风险。例如，我们对第三方进行风险和合规性评估 要求访问我们的资讯资产的服务提供商。

我们的网路安全风险管理是一个重要的 这是我们全面业务连续性计划和企业风险管理的一部分。我们的全球资讯安全团队定期 与主题专家和领导人的跨职能小组接触，评估和完善我们的网路安全风险态势和准备。 例如，我们定期评估和更新我们业务的应急策略，以防我们的部分资讯 由于网路安全事件，资源将不可用。我们通过以下方式练习应对潜在的网路安全事件 定期进行桌面演习、威胁追捕和红队演习。

网路安全治理和风险管理

董事会，作为一个整体，有 对我们的战略和运营风险负有监督责任。审计委员会协助董事会履行这一职责。 通过与管理层成员审查和讨论我们的风险评估和风险管理做法，包括网路安全风险。 反过来，审计委员会定期向董事会报告其审查情况。

管理层负责日常评估 以及网路安全风险的管理，并定期向审计委员会报告。

项目2.性能

我们的主要执行办公室位于 新泽西州纽瓦克布罗德街520号。

LipoMedex签署了一项研究和服务协定 与Shaare Zedek Science Ltd.合作，将Shaare Zedek医学中心的实验室空间用于研发活动。这份协定 有条件向Shaare Zedek纳米肿瘤学研究中心提供直接来自LipoMedex的支持或间接通过 以色列创新权威基金(以色列首席科学家办公室)。这一安排自2012年以来一直存在，赠款支持 是可以协商的，并每年续签。然而，不能保证沙雷·泽德克将在 未来。

见专案1--“房地产” 关于公司为投资目的持有的财产的讨论，以详细列出此类设施。

项目3.法律诉讼

法律程序披露情况载于 本年度报告第二部分第8项所列综合财务报表附注21。

本公司可能不时受 在正常业务过程中可能出现的法律程序。虽然在这方面不能保证，但除了 如上所述，本公司预计任何该等法律程序不会对本公司的业绩产生重大不利影响 运营、现金流或财务状况。

项目4.矿山安全披露

不适用因

第二部分

专案5.注册人共有股份的市场 股权、相关股东事项与发行人购买股权证券

普通股价格范围

我们的B类普通股在纽约证券交易所交易。 证券交易所的代码为“RFL”。纽约证券交易所美国证券交易所和纽约证券交易所于2018年3月27日开始交易 2019年11月21日交易所。

2024年11月5日，有249名持有者 我们B类普通股的记录和我们A类普通股的记录持有人。霍华德·乔纳斯拥有投票权和处置权 优先于所有A类普通股。B类普通股的持有者人数不包括人数 其股票在被提名者或通过经纪人的“街头名号”账户中。2024年11月5日，最新的销售价格报告 在纽约证券交易所，B类普通股的价格为每股1.81美元。

我们预计不会支付股息给我们的 普通股，除非我们实现可持续盈利(在满足我们所有运营需求之后)，并保留某些 最低现金储备。分配将取决于保留收益以投资于增长机会或收购的需要。 互补性资产。任何特定期间的股息支付将由我们的董事会全权决定。

规例第201(D)项所规定的资料 S-k将包含在我们年度股东大会的委托书中，我们将向证券交易所提交该委托书 委员会在2024年7月31日后120天内提交，并通过引用并入本文。

股票表现曲线图

我们是一家定义为较小的报告公司 根据1934年《证券交易法》第120亿2条，不需要根据这一项目提供资讯。

发行人回购 股权证券

没有。

第六项。[保留]。

专案7A.定量和定性 关于市场风险的披露

外币风险

来自以色列租户的收入占 在截至2024年7月31日和2023年7月31日的年度内，分别占我们合并收入的44%和53%，包括来自非持续业务的收入， 分别进行了分析。所有这些收入都是以美元以外的货币计算的。我们的外汇兑换风险有些低。 我们有能力用以美元计价的运营费用来抵消部分非美元收入的影响 同样的货币。虽然外汇汇率波动的影响会影响我们以外国货币计价的收入和支出 在每一报告期结束时，我们对外币汇率变动的风险敞口净额一般为 不是物质上的。

投资风险

除了，但与我们的初选是分开的 在业务方面，我们将把一部分资产投资于对冲基金。对冲基金的投资带有一定程度的风险，并在很大程度上依赖于 对证券和其他工具价格走势未来走向的正确评估程度。不能保证 我们的投资经理将能够准确预测这些价格走势。近年来，证券市场一直是 以巨大的波动性和不可预测性为特点。我们在其他实体中的被动权益目前不是流动的，我们不能 确保我们能够在我们希望的时候或永远清算它们。因此，我们的投资价值可能也会下降。 在赎回时，我们可能不会收到原来投资的金额。

专案7.管理层的讨论和 财务状况及经营成果分析

本年度报告包含前瞻性陈述 19《证券法》第27A条和1934年《证券交易法》第21E条所指的，包括声明 包含“相信”、“预期”、“期望”、“计划”、“打算”等字眼的 以及相似的单字和短语。这些前瞻性陈述受到风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能会导致实际结果 与任何前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除了中特别提到的因素 可能导致这些差异的前瞻性陈述、其他重要因素、风险和不确定因素包括 但不限于在本年度报告第I部分“风险因素”第1A项下讨论的内容。前瞻性陈述 截至本年度报告发布之日，本公司没有义务更新前瞻性陈述，或更新 实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果不同的原因。投资者应查阅所有资讯 在本报告中陈述的资讯以及我们在提交给证券交易所的报告中不时陈述的其他资讯 根据19《证券法》和1934年《证券交易法》提交的报告，包括我们关于表格10-Q和8-K的报告。

下面的讨论应该结合阅读 合并财务报表及其附注载于本年度报告第8项。

概述

拉斐尔控股公司(“Rafael Holdings”， “Rafael”，“我们”或“公司”)是一家在临床和早期制药领域拥有权益的控股公司 公司(“制药公司”)，包括对Cyclo治疗公司的投资(和计划与之合并)(纳斯达克： CyTh)，(“Cyclo治疗”或“Cyclo”)，一家致力于开发曲普索尔®的临床阶段生物技术公司 Cyclo™，正在进行潜在的治疗C1型尼曼-皮克病的临床试验评估， 一种罕见的、致命的进行性遗传性疾病，是LipoMedex制药有限公司(“LipoMedex”)的多数股权， 临床阶段制药公司，Beller Institute Inc.(“Beller”)，一家全资拥有的临床前癌症代谢研究公司 运营，以及Cornerstone PharmPharmticals，Inc.(前身为Rafael PharmPharmticals)的多数股权 Inc.，一家基于癌症新陈代谢的治疗公司。我们还持有拉斐尔医疗设备有限责任公司的多数股权。(“拉斐尔 医疗设备“)，一家专注于整形外科的医疗设备公司，开发用于推进微创手术的仪器， 以及第三天实验室公司(“第三天”)的多数股权，这是一家允许第三方制造商重新想像的公司 他们现有的大麻产品使他们能够通过利用以下方式向市场推出更好、更清洁、更精确和可预测的大麻版本 第三天是制药级的技术和创新，比如Unlokt™。第三天和拉斐尔医疗设备公司，以及 制药公司，代表我们的“投资组合公司”)。2022年11月，该公司决心削减其 早期开发工作，包括Beller的临床前研究。这一决定是为了减少开支，因为公司专注于 关于探索战略机遇。从那时起，该公司一直在为Farber的专案寻找合作伙伴，并已获得许可 就其一项技术达成协定。该公司的主要重点是通过机会主义和 战略投资，包括治疗，以满足高度未得到满足的医疗需求。在完成与Cyclo的合并计划后， 该公司打算将重点放在制造Trappsol上^®Cyclo™是其领先的临床专案。

从历史上看，该公司拥有房地产资产。 2020年，公司出售了位于新泽西州皮斯卡特韦的一栋写字楼，2022年8月22日，公司出售了该大楼 位于新泽西州纽瓦克市布罗德街520号，是公司和几个租户的总部，以及一个相关的公共车库 (“520财产”)。截至2024年7月31日，本公司持有以色列耶路撒冷一座商业建筑的一部分 作为其剩余的自有房地产资产。

2023年5月，公司首次投资Cyclo 治疗学。Cyclo是一家临床阶段的生物技术公司，开发以环糊精为基础的产品，用於潜在的治疗 神经退行性疾病。Cyclo的主要候选药物是Trappsol®Cyclo™(羟丙基-β-环糊精)，一种治疗方法 对于尼曼-皮克病，键入C1型(“NPC1”)。NPC1是一种罕见的致命性常染色体隐性遗传病，可导致 影响脑、肺、肝、脾和其他器官的胆固醇代谢。2017年1月，FDA授予快车道称号 曲普索尔®环磷酰胺™治疗非小细胞肺癌。美国第一阶段研究的初始患者登记于2017年9月开始， 2020年5月，Cyclo公布了顶线数据，证明特拉普索尔®Cyclo™在这项研究中耐受性良好。Cyclo目前 进行评估曲普索尔的第三阶段临床试验^® 儿童和成人Niemann-Pick患者的Cyclo™ 疾病，C1型。 有关公司的更多资讯，请参阅合并财务报表附注11 和12 对Cyclo的投资。

正如下面更详细讨论的那样，在8月21日， 2024年，公司与Cyclo签订合并协定。在合并完成的情况下，公司打算为 TransportNPC第三阶段临床试验，评估Niemann Pick C中的Trappsol®Cyclo™，到中期分析 并将重点放在特拉普索尔上^®将Cyclo™作为其主要的临床计划。在这点上，公司 将决定是否为Trappsol®Cyclo™提交保密协定。

LipoMedex是一家临床阶段的以色列公司 专注于开发一种有潜力成为创新、安全和有效的癌症疗法的候选产品 关于脂质体的输送。截至2024年7月31日，该公司在LipoMedex的所有权权益约为95%。LipoMedex已完成 普罗米特®的不同临床阶段，包括1A期(实体瘤)和10亿(单药和联合卡培他滨) 和/或贝伐单抗治疗结直肠癌)。普罗米蒂®作为放射增敏剂的另一个10阶段亿测试正在进行中，接近完成。一个 共有14 9名患者接受了普罗米特®的单独治疗，或与其他抗癌药物或放射治疗联合治疗， 在一项1A期和两项10亿临床研究的框架下，并在指定的患者批准下同情地使用。

2019年，公司成立了Beller，一家临床前 癌症新陈代谢研究业务，专注于开发一系列新的治疗化合物，包括设计的化合物 调节癌症代谢，在癌症以外的其他适应症上有潜在的更广泛的应用。巴勒一直由科学家组成 以及在癌症代谢、化学和药物开发方面的专家的学术顾问。除了它自己的内部发现 通过努力，Beller寻求与顶尖学术机构的顶尖科学家达成合作研究协定和获得许可的机会。 Beller持有多数股权的子公司Farber Partners，LLC(“Farber”)就是围绕著与普林斯顿大学达成的一项这样的协定而成立的 大学技术许可办公室(普林斯顿大学)从约书亚·拉比诺维茨教授的实验室获得技术， 在普林斯顿大学化学系，申请其SHMT(丝氨酸羟甲基转移酵素)的全球独家许可证 抑制程式。2022年11月，该公司决定削减其早期开发工作，包括临床前研究 在巴勒学院。从那时起，该公司一直在为Farber专案寻找合作伙伴，并签署了一个专案的许可协定 它的技术。

公司拥有RP公司37.5%的股权 财务有限责任公司(“RP Finance”)，直到2024年3月13日(RP Finance合并之日，如附注所述 合并财务报表)，按权益法入账。RP Finance是与以下组织成员关联的实体 霍华德·乔纳斯家族(执行主席、董事会主席和公司控股股东)，持有37.5%的股份 RP Finance的股权。RP Finance持有Cornerstone的债务和股权投资。2021年10月，Cornerstone收到了负面消息 其针对胰腺癌Devimisat的复仇者500期3期研究结果以及停止其ARMADA 2000期的建议 3进行研究，因为确定试验不太可能达到其主要终点(“数据事件”)。由于 数据事件，RP Finance完全减损了其当时在Cornerstone的债务和股权投资。

2024年3月13日，基石完成了一项 重组其未偿还的债务和股权(“基石重组”)。作为基石的结果 重组后，Rafael成为Cornerstone已发行和已发行普通股(“Cornerstone收购”)67%的所有者， 而Cornerstone成为了拉斐尔的合并子公司。Cornerstone收购被视为一个变量的收购 不是符合美国公认会计原则的业务的利益实体。本公司被确定为金融资产的会计收购方 报道目的。有关该交易的其他资讯，请参阅合并财务报表附注3。结合 随著Cornerstone重组和收购Cornerstone，公司重新评估了其与RP Finance的关系，并因此 确定RP Finance仍然是一个可变利益实体，并且公司成为RP Finance的主要受益者 公司现在有能力控制RP Finance信用额度的偿还，这直接影响RP Finance的经济 性能。因此，在基石重组和基石收购之后，公司合并了RP Finance( 《RP财务整合》)。有关合并的其他资讯，请参阅合并财务报表附注3。

2021年5月，该公司成立了拉斐尔医疗公司 Device，一家专注于整形外科的医疗设备公司，开发用于推进微创手术的仪器。2023年8月， 该公司从第三方筹集了925,000美元 ，以换取 31.6%的拉斐尔医疗设备所有权。

2023年4月，公司首次投资于 第三天，一家授权第三方制造商重新想像其现有大麻产品的公司，使他们能够将 利用第三天的制药级技术和创新，推出更好、更清洁、更精确和可预测的版本 比如Unlokt™。2024年1月，公司与第三天和某些股东进行了一系列交易，收购了 持有第三天的控股权，并随后巩固第三天的业绩(“第三天收购”)。

经营运绩

我们的业务由三个可报告的部门组成 -医疗保健、输液技术和房地产。我们主要根据研究来评估我们的医疗保健部门的表现 和临床试验的开发努力和结果，以及我们的输液技术和房地产部门主要基于结果 行动计划。因此，下列业务损失下的收入和费用专案仅包括在合并讨论中 手术的结果。

医疗保健细分市场

我们的医疗保健综合费用 细分市场如下：

到目前为止，医疗保健部门尚未生成 任何收入。医疗保健部门的全部费用涉及Beller，LipoMedex，Farber，Cornerstone， 和拉斐尔医疗设备公司。截至2024年7月31日，我们持有Beller 100%的权益，LipoMedex 95%的权益，93%的权益 Farber拥有Cornerstone 67%的权益，以及Rafael Medical Devices 68%的权益。

2023年8月1日，拉斐尔医疗设备公司关闭 出售会员单位以换取925,000美元，出售后，公司持有68%的投票权，基于 拉斐尔医疗设备公司的未偿还股权。截至2023年7月31日，公司记录了825,000美元的相关资金 于综合资产负债表内的预付费用及其他流动资产及其他负债内的出售。

一般及行政开支。一般资讯 管理费用主要包括工资、股票薪酬、福利、设施、咨询和专业人员 手续费。公司的业务规模已经扩大，以满足当前的需求，这导致了总体一般和行政费用的减少。 截至2024年7月31日的年度与截至2023年7月31日的年度相比，一般和行政费用减少包括 保险费减少约90美元万，遣散费费用减少约40万， 许可证和费用减少约0.3美元，工资费用减少约20美元万，部分抵消 专业费用净增加约110美元万。

研究和开发费用。研究 与截至2023年7月31日的年度相比，截至2024年7月31日的年度的开发费用有所下降。研发 费用来自Beller、LipoMedex、Farber、Cornerstone、Day Three和Rafael Medical Devices的活动。年的降幅 截至2024年7月31日的年度源于2022年11月决定削减公司的早期开发努力，包括 Beller的临床前研究，扣除收购Cornerstone和Day Three带来的增长。

正在进行的研究和开发(“IPR&D”) 费用。截至2024年7月31日的年度与截至2023年7月31日的年度相比，知识产权研发费用增加了8,990美元万 由于对基石的收购。有关这项交易的更多资讯，请参阅我们所附合并财务报表的附注3。

输液技术

输液技术的收入。输液 与截至2023年7月31日的年度相比，在截至2024年7月31日的年度内，技术收入增加了35.5%万，原因是 2024年1月收购第三天。

输液技术收入成本。成本 在截至2024年7月31日的一年中，与截至2023年7月31日的年度相比，Infusion Technology的收入增加了15.4%万 由于在2024年1月收购了第三天。具体成本与用品、材料、生产劳动力和差旅有关 成本。

一般和行政费用。一般资讯 管理费用主要包括工资、保险、软体和许可证。一般和行政费用增加 由于收购控股权，截至2024年7月31日的年度与截至2023年7月31日的年度相比，万增加了37.4% 在第三天，以及随后于2024年1月合并的结果。

研究和开发费用。研究 在截至2024年7月31日的年度内，与截至2023年7月31日的年度相比，开发费用增加了50.2%万 在2024年1月收购了第三天。

房地产分部

520物业的收入和费用 由于房地产分类为持有待售和已终止业务，因此在下图中被排除在房地产部门之外， 以及2022年8月22日520房产的出售。房地产部门由以色列一栋商业建筑的一部分组成。 房地产分部的合并收入（亏损）和费用如下：