美国
证券交易委员会
华盛顿特区20549
表格
(标记一个)
根据1934年证券交易法第13或15(d)条款的季度报告。 |
截至2024年6月30日季度结束
或
根据1934年证券交易法第13或15(d)条款的过渡报告 |
转型期间从_____________到_____________
委员会档案编号：
（根据其章程所指定的正式名称）
( 其他司法管辖区或 的注册地或组织地点) |
(国税局雇主识别号码) |
(总部办公地址) |
(邮递区号) |
注册人的电话号码，包括区号：(
根据法案第12(b)条规定注册的证券：
每种类别的名称 |
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交易 标的 |
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每个注册交易所的名称 |
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请在核对标记上打勾，确认申报人（1）已在前12个月（或申报人被要求提交此类申报的缩短期间）内提交证券交易所法案第13条或第15(d)条要求申报的所有报告，以及（2）过去90天一直处于此类申报要求的范围内。
请打勾表明申报人在过去的12个月（或申报人需在该较短期间内提交这些档案）中已根据《对S-t法规（本章节第232.405条）的规定405条》提交了所有必须提交的交互式资料档案。
勾选表示登记人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小型申报公司或新兴成长公司。详细定义请参阅《交易所法》第1202条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“较小型申报公司”和“新兴成长公司”的定义。
大型加速归档人 |
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☐ |
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加速归档人 |
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☐ |
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☒ |
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小型报告公司 |
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新兴成长型企业 |
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如果一家新兴成长型公司，请用勾选标记表示该申报人已选择不使用根据证交所法案13(a)条款提供的任何新的或修订过的财务会计准则的延长过渡期。
请勾选是否为外壳公司 (依照交易所法规定定义的外壳公司条款120亿2)。是 ☐ 否
截至2024年11月13日，登记者持有
目录
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页面 |
第一部分。 |
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项目 1。 |
1 |
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1 |
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2 |
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3 |
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4 |
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6 |
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7 |
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项目2。 |
28 |
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项目3。 |
56 |
|
项目4。 |
56 |
|
第二部分。 |
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项目 1。 |
57 |
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项目1A。 |
57 |
|
项目 2。 |
58 |
|
项目 3。 |
58 |
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项目 4。 |
58 |
|
项目5。 |
58 |
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第6项。 |
59 |
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60 |
||
i
第一部分—财务AL资讯
第一项。财务报表。财务报表。
Taysha基因疗法公司
缩短的资产负债表已简化的资产负债表
(以千为单位，每股数据除外)
(未经审核)
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九月三十日， |
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十二月三十一日， |
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资产 |
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流动资产: |
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现金及现金等价物 |
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限制性现金 |
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预付费用及其他流动资产 |
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持有待售资产 |
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全部流动资产 |
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限制性现金 |
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不动产、厂房及设备净值 |
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营业租赁使用权资产 |
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其他非流动资产 |
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总资产 |
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负债和股东权益 |
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流动负债： |
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应付帐款 |
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应计费用及其他流动负债 |
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递延收入 |
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流动负债合计 |
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Term loan, net |
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租赁负债净额，除去当期部分 |
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其他非流动负债 |
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总负债 |
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股东权益 |
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优先股，面额$0.01，授权股数为5,000,000股，发行且流通股数为截至2024年6月30日和2023年12月31日之184,668,188股和181,364,180股。 |
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0.01 |
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资本公积额额外增资 |
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累积其他全面损失 |
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) |
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累积亏损 |
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( |
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股东权益总额 |
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负债总额及股东权益合计 |
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$ |
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||
附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
1
Taysha Gene Therapies，Inc。
压缩合并报表操作报告
(以千为单位，除每股和每股数据外)
(未经审计)
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三个月期间 |
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九个月期间 |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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收入 |
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$ |
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$ |
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$ |
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$ |
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营业费用： |
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研发费用 |
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General and administrative |
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长期资产的减值 |
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总营业费用 |
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营运亏损 |
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其他收入（费用）： |
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认股权证负债公允价值变动 |
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长期贷款公平价值变动 |
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利息收入 |
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利息支出 |
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其他支出 |
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( |
) |
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( |
) |
总其他收入(费用)，净额 |
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( |
) |
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( |
) |
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净亏损 |
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$ |
( |
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$ |
( |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
普通股每股净亏损，基本和稀释 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
普通股基本和稀释平均股数 |
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||||
附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
2
Taysha Gene Therapies，Inc。
压缩合并报表综合损益表声明
(以千为单位，除每股和每股数据外)
(未经审计)
|
|
截至9月30日三个月结束 |
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|
截至9月30日的九个月 |
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||||||||||
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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净亏损 |
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( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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( |
) |
其他全面损失： |
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由特定工具信用风险导致的定期贷款公允价值变动 |
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— |
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( |
) |
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— |
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综合损失 |
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( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
3
Taysha Gene Therapies，Inc。
压缩的综合利润表股东权益（赤字）表
(以千为单位，除每股数据外)
(未经审计)
截至2024年9月30日三个月
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额外 |
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累计 |
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总计 |
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||||||
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普通股 |
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实缴 |
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|
累计 |
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其他 |
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股东权益 |
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股份 |
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金额 |
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Capital |
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赤字 |
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综合损失 |
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赤字 |
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截至2024年6月30日的余额 |
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$ |
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( |
) |
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$ |
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基于股票的补偿 |
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— |
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— |
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||
在承销的公开发行收盘时发行普通股和预先融资证券，扣除承销折让和佣金以及其他发行成本 $ |
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— |
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|
— |
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— |
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在ESPP下发行普通股 |
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行使期权后发行普通股，净额 |
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— |
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— |
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— |
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|||
根据限制性股票单位归属和结算发行普通股，净额 |
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— |
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( |
) |
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— |
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( |
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有关特定工具信用风险的损失 |
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— |
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( |
) |
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( |
) |
净亏损 |
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— |
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— |
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— |
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( |
) |
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— |
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( |
) |
截至2024年9月30日的余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
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||||
截至2023年9月30日三个月的时间
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额外 |
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累计 |
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总计 |
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普通股 |
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实缴 |
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累积 |
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其他 |
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股东权益 |
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股份 |
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金额 |
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Capital |
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赤字 |
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综合损失 |
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股权 |
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截至2023年6月30日的余额 |
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( |
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基于股票的补偿 |
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定向增发普通股，净发行代理佣金和发行成本$ |
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按照限制性股票单位解锁和结算的方式发行普通股 |
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— |
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在ESPP下发行普通股 |
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净亏损 |
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( |
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— |
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2023年9月30日的余额 |
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$ |
( |
) |
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$ |
— |
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$ |
( |
) |
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附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
4
Taysha Gene Therapies，Inc。
综合股东权益（赤字）的综合合并报表
(以千为单位，除每股数据外)
(未经审计)
2024年9月30日结束的九个月
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|
额外 |
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普通股 |
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实缴 |
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累计 |
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累计其他 |
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总计 |
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股份 |
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|
金额 |
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Capital |
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赤字 |
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综合损失 |
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股东权益 |
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截至2023年12月31日的余额 |
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( |
) |
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基于股票的补偿 |
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— |
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在承销的公开发行收盘时发行普通股和预先融资证券，扣除承销折让和佣金以及其他发行成本 $ |
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— |
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|
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|
|
|
— |
|
|
|
— |
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|||
根据限制股票单位的归属和结算，发行普通股。 |
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— |
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( |
) |
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|
— |
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— |
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在ESPP下发行普通股 |
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在行使股票期权时发行普通股 |
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有关特定工具信用风险的损失 |
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( |
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( |
) |
净亏损 |
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— |
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— |
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( |
) |
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— |
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( |
) |
截至2024年9月30日的余额 |
|
|
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$ |
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|
$ |
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|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
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||||
截止2023年9月30日止九个月
|
|
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额外 |
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|
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总计 |
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||||||
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普通股 |
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付费 |
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累积 |
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累积其他 |
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股东 |
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股票 |
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金额 |
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资本 |
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赤字 |
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|
综合损失 |
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权益（赤字） |
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截至2022年12月31日的余额 |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
— |
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基于股票的薪酬 |
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— |
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— |
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以私募方式发行普通股，扣除配售代理佣金和发行成本 $ |
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— |
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|
|
— |
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||||
在限制性股票单位的归属和结算后发行普通股，净额 |
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— |
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— |
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|
— |
|
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— |
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|
— |
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|
在ESPP下发行普通股 |
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|
— |
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— |
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|
— |
|
|
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净亏损 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
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|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
— |
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( |
) |
截至 2023 年 9 月 30 日的余额 |
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$ |
|
|
$ |
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|
$ |
( |
) |
|
$ |
— |
|
|
$ |
( |
) |
|||
附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
5
Taysha Gene Therapies，Inc。
压缩合并报表现金流量表
（以千计）
(未经审计)
|
|
九个月期间 |
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|||||
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2024 |
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|
2023 |
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||
经营活动现金流量 |
|
|
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||
净亏损 |
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$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
调整为净损失到经营活动现金流量净使用： |
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折旧费用 |
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|
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基于股票的补偿 |
|
|
|
|
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研发许可证费用 |
|
|
— |
|
|
|
|
|
认股权证负债公允价值变动 |
|
|
|
|
|
|
||
预先融资的warrants负债的发行成本 |
|
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— |
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|
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定期贷款的公允价值非现金变动 |
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长期资产的减值 |
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非现金租赁费用 |
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|
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其他 |
|
|
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运营资产和负债的变化： |
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|
|
|
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预付款项和其他资产 |
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( |
) |
|
|
|
|
应付账款 |
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|
( |
) |
|
|
( |
) |
应计费用和其他负债 |
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( |
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递延营收 |
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用于经营活动的净现金 |
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投资活动现金流量 |
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购买研发许可证 |
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— |
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购买固定资产和设备 |
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) |
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其他 |
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投资活动使用的净现金 |
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( |
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) |
筹资活动现金流量 |
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定期贷款的债务发行成本 |
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( |
) |
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— |
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通过承销公开发行获得的普通股和预先配售warrants的收益，扣除承销折扣、销售佣金和其他发行成本 |
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— |
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通过定向增发获得的普通股和预先配售warrants的收益，扣除承销代理佣金和其他发行成本 |
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— |
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通过定向增发获得的普通股收益 |
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— |
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支付货架登记费用 |
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— |
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( |
) |
通过员工持股计划（ESPP）发行普通股的收益 |
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其他 |
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( |
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) |
筹资活动产生的现金净额 |
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现金，现金等价物和受限制现金的净增加额 |
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期初现金、现金等价物和受限制的现金余额 |
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期末现金、现金等价物及受限制现金余额： |
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$ |
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$ |
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现金及现金等价物 |
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受限现金 |
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期末现金、现金等价物和受限现金 |
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$ |
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$ |
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现金流量补充披露： |
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支付的利息现金 |
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$ |
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$ |
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非现金投资和筹资活动补充披露： |
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与定向增发相关的warrants的发行 |
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— |
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应付账款和应计费用中的物业、工厂和设备 |
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经营活动现金流量净额的增加主要是由于改善的经营业绩和来自首次公开发行的收益相关的短期投资增加所致。 |
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附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
6
注释1—业务运营的组织和描述业务运营的组织和描述
Taysha Gene Therapies, Inc.（以下简称「公司」或「Taysha」）最初于2019年9月20日在德克萨斯州法律下成立。Taysha于_____转换为特拉华州公司，
Taysha是一家临床阶段的生物技术公司，专注于推进基于AAV的基因疗法，针对中枢神经系统的严重单基因疾病。
销售协议
2021年10月5日，公司与SVb Securities LLC（前称SVb Leerink LLC）和Wells Fargo Securities, LLC（统称「销售代理」）签订了销售协议（以下简称「销售协议」），根据该协议，公司可能会不时自行决定发行和出售其普通股，总提供价格高达$
流动性和资本资源
自创立以来，公司一直承受经营亏损，并预计在可预见的未来将继续承受重大经营亏损，且可能永远无法实现盈利。随著公司继续投资于其研究和开发活动，预计亏损将继续。截止2024年9月30日，公司累积亏损为$
在2024年6月26日，公司与Jefferies LLC及高盛的代表（以下统称为“承销商”）签订了承销协议（“2024年6月承销协议”），以发行和卖出
未来的资本需求将取决于多种因素，包括研究和开发的支出时机和范围，以及市场对公司产品的接受程度。公司需要获得额外的资金来完成临床研究并推出和商业化任何获得监管批准的产品候选者。无法保证这些资金将可用或能以公司可接受的条件提供。到2024年9月30日，公司拥有现金及现金等价物$
7
附注2—重要会计政策摘要
报告基础
未经审计的简明合并基本报表是按照美国普遍接受的会计原则（「GAAP」）编制的，这些原则由财务会计准则委员会（「FASB」）确定，并遵从对于中期基本报表的会计准则编纂（「ASC」）、10-Q表格的指引及S-X条例第10条的要求，并在所有重大方面与公司截至2023年12月31日的10-K表格年度报告中的内容一致，该报告于2024年3月19日提交给证券交易委员会（「SEC」）（「2023年度报告」）。管理层认为，未经审计的简明合并基本报表反映了所有调整，该调整仅包括为公允表述所需的正常例行调整，以显示所呈现期间的余额和结果。截止2023年12月31日的简明合并资产负债表是源自经审计的基本报表，但不包括GAAP对于完整基本报表所要求的所有信息和附注。这些未经审计的简明合并基本报表应与公司2023年度报告中的合并基本报表及相关附注一起阅读。
合并原则
随附的中期简明合并基本报表包括Taysha及其全资子公司的账户。所有的内部交易和余额在合并中已被消除。
估计的使用
根据GAAP，编制基本报表需要管理层做出估计和假设，这会影响到基本报表日期的资产和负债的报告金额以及或有资产和负债的披露，还有在报告期间的费用报告金额。公司基本报表中最重要的估计和假设涉及在首次公开发行（「IPO」）之前普通股的公允价值的确定（作为股权激励的影响），估算制造业应计费用及应计或预付的研究和开发费用，长期资产减值的测量，按公允价值计量的Trinity长期贷款的估值，以及与Astellas交易（如下所述）相关的对价分配。这些估计和假设是基于当前事实、历史经验以及在该情况下认为合理的各种其他因素，其结果构成了对资产和负债的账面价值及录入那些从其他来源不易看出的费用作出判断的基础。实际结果可能与这些估计有重大差异。如果估计和实际结果之间存在重大差异，公司的未来经营结果将受到影响。
重要之会计政策
根据2023年年度报告中的经审核的合并基本报表第2号注释披露，公司在重要会计政策方面没有变更。
最近采纳的会计准则
根据2023年年度报告中标题为「基本报表及补充数据」部分的披露，最近采用的会计公告并没有重大变更。
最近公布的会计准则
2023年11月，FASB发布ASU No. 2023-07，《分节报告（TOPIC 280）：改进报告的分节披露》。这次更新通过增强显示重要分节支出的披露来改进报告的分节披露要求。本更新的修改应适用于合并财务报表中呈报的所有先前期间，并在2023年12月31日后开始的财政年度和2024年12月31日后开始的财政年度中的中期期间内生效。允许提前采用。公司目前正在评估本指南对其简明合并财务报表的潜在影响。 部门报告 – 可报告部门披露的改善, 根据ASC 280部门报告改进部门披露要求，增强对重要部门开支的披露。指导方针要求实体提供经常提供给首席运营决策maker的重要部门开支及报告的每项部门盈利措施中包含的其他部门开支。该ASU还通过将临时披露与根据ASC 280每年必须披露的信息对齐，增强了临时部门报告要求。指导方针自2023年12月15日后开始的年度期间生效，以及临时期间。
8
开始 截至2024年12月15日后，可以追溯应用，允许提前采用。公司仍在评估这项ASU对其合并基本报表和相关披露的影响。
附注3—公允价值测量
本公司的金融工具在定期基础上以公允价值计量，包括货币市场所有基金类型、Trinity定期贷款、一项成功费用衍生负债及本公司的某些warrants负债。
下表提供有关本公司按公允价值定期计量的金融资产和负债的信息，并指示用于判断此类公允价值的公允价值层级（以千为单位）:
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2024年9月30日 |
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总计 |
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第一级 |
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第二级 |
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第三级 |
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资产： |
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现金等价物 – 货币市场所有基金类型 |
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— |
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总资产 |
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$ |
— |
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负债： |
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三位一体定期贷款 |
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成功费衍生负债 |
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SSI warrants 负债 |
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总负债 |
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— |
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— |
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2023年12月31日的年度报告（表格10-K） |
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总计 |
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第1级 |
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第2级 |
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第3级 |
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资产： |
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现金等价物 – 货币市场基金
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$ |
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— |
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— |
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总资产 |
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— |
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$ |
— |
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负债： |
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Trinity定期贷款 |
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成功费用衍生负债 |
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SSI warrant负债 |
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总负债 |
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$ |
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本公司将其货币市场所有基金类型归类为公平价值等级架构中的等级1资产，该等级是基于活跃市场中报价的市场价格，且无需进行估值调整。
本公司的Trinity定期贷款和成功费用负债被分类为公平价值等级架构中的等级3测量，因为公平价值是基于市场中不可观察的重大输入来判断的。公平价值是通过概率加权收入方法来判断的，包括成功事件的时间和其他概率估算的变数。详情请参见第7条目以获取有关Trinity定期贷款和成功费用的更多信息。
本公司的SSI warrant负债被分类为公平价值等级架构中的等级3测量，因为公平价值是基于市场中不可观察的重大输入来判断的。公平价值是利用Black-Scholes-Merton期权定价模型来判断SSI warrants（详述如下）的公平价值。详情请参见第10条目以获取有关SSI warrants的更多信息。
9
注意4—资产负债表元件
预付费用及其他流动资产包括以下项目（单位：千元）：
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九月三十日， |
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12月31日， |
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预付临床试验 |
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$ |
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$ |
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预付研发 |
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预付奖金 |
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预付保险 |
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待发行成本 |
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其他 |
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预付费用及其他流动资产总额 |
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资产、工厂及设备，净额包括以下项目（以千元计）：
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九月三十日， |
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十二月三十一日， |
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租赁改良 |
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$ |
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$ |
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实验室设备 |
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计算机设备 |
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家具和装置 |
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在建工程 |
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累积折旧 |
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不动产、厂房及设备净值 |
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$ |
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不动产、厂房和设备，净额包括$
透过折旧的支出为2023年和2024年六月三十日止的三个月和六个月分别为$9,577和$465,639。
在截至2023年9月30日的三个月内，公司承诺将特定的设备出售，这些设备最初原定用于公司位于北卡罗来纳州达勒姆的制造业设施。公司确定这些设备符合分类为持有待售的要求。截至2023年9月30日，这些设备的销售预计将在一年内完成。在截至2023年9月30日的三个月内，公司记录了$
应计费用及其他流动负债包括以下项目（千元）：
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|
九月三十日， |
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十二月三十一日， |
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应付补偿 |
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$ |
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$ |
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应计临床试验 |
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已发生的研究和发展 |
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租赁负债，流动部分 |
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应计专业及顾问费用 |
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warrants责任 |
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应计福利费用 |
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其他 |
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总应计费用及其他流动负债 |
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$ |
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$ |
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10
注释5— 租赁
本公司租赁某些办公室、实验室及制造业空间。
达拉斯租约
在2021年1月11日，本公司与Pegasus Park, LLC（特拉华州有限责任公司）订立了一份租赁协议（以下称为“达拉斯租约”），根据该协议，本公司租赁约
达拉斯租约自
达拉斯房东有权终止达拉斯租约，或在指定的违约事件下，不终止达拉斯租约的情况下，终止公司对办公空间的占有权，包括公司未能及时支付租金，以及发生与公司的某些破产事件相关的情况。
达拉斯租约扩展
在2021年12月14日，公司根据与达拉斯房东的协议修订了达拉斯租约（“达拉斯租约修订”），根据该协议，公司租赁约
达拉斯租约修订于2022年7月1日开始生效，为期约
公司有义务支付与扩展场所相关的营运成本和公共事业费用。根据达拉斯租约修订的未来最低租赁支付总额，在最初的
公司对于位于德克萨斯州达拉斯的3000 Pegasus Park Drive 15楼某些额外办公空间拥有优先购买权，在达拉斯房东接受任何该空间的报价之前。当特别股东大会的通知被提交或特别股东大会日期的首个公告日期早于之日的第15天的工作截止时间的隔日。
达勒姆租约
于2020年12月17日，公司与Patriot Park Partners II, LLC（德拉瓦州有限责任公司）签订了一份租赁协议（以下称「达勒姆租约」），根据该协议，公司同意租赁约
公司在进入达勒姆租约时不需要提供安防存入资金。公司负责在设施内进行内部改善的施工。公司必须将$
所有根据ASC 842认列的租赁成本摘要
下表总结了截至2024年和2023年9月30日的三个和九个月内根据ASC 842认可的租赁成本以及与公司的经营租约有关的其他信息（以千为单位）：
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截至9月30日的三个月 |
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截至九个月的数据至9月30日， |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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营运租赁成本 |
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$ |
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变量租赁成本 |
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租赁成本总额 |
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11
有关剩余租赁期限和折扣率的补充资讯如下：
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2024年9月30日 |
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2023年12月31日的年度报告（表格10-K） |
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加权平均剩余租赁期限（年）- 财务租赁 |
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加权平均剩余租赁期限（年）- 营运租赁 |
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加权平均折扣率 - 财务租赁 |
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% |
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% |
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加权平均折扣率 - 营运租赁 |
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% |
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% |
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有关公司营运租赁的补充现金流资讯如下（以千为单位）：
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截至9月30日止九个月 |
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2024 |
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2023 |
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营运租赁的营运现金流量 |
$ |
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$ |
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截至2024年9月30日，根据ASC 842标准，公司的运营和融资租赁的未来最低承担如下（以千元计）：
截至十二月三十一日年终。 |
控制项 |
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融资 |
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2024 |
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$ |
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2025 |
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2026 |
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2027 |
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— |
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2028 |
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— |
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其后 |
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— |
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总租赁付款 |
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减：计算的利息 |
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( |
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( |
) |
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全部租赁负债 |
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$ |
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注 6-阿斯特拉斯协议
2022 年 10 月 21 日（「生效日期」），公司与阿斯泰拉斯基因治疗有限公司（f/k/a 奥登特治疗有限公司（d/b/a 阿斯泰拉基因治疗））（「阿斯特拉斯基因治疗」）（「阿斯特拉斯」）签订了期权合约（「期权协议」），根据该协议，该公司授予阿斯泰拉斯独家权以获得具有专属的全球版权和里程碑研究、开发、制造、制作、使用、出售、出售、出售、进口、出口及以其他方式利用或集体利用已知产品的权利及授权 (A)作为 TSHA-120（「120 GAN 产品」），以及用于治疗巨型轴神经病变（「GAN」）或任何其他基因治疗 GAN 的基因治疗产品，由 Taysha 或其任何其附属公司控制，或本公司或其任何附属公司控制其利用的知识产权（「GAN 产品」）的任何其他基因疗法产品（以下称为「GAN 产品」）和 (B) Taysha 或其任何附属公司控制有关此类利用的知识产权（「GAN 选项」）。根据某些延长的情况下，GAN 选项可从生效日期起到 Astellas 收到 (i) Taysha 与 FDA 第 2 阶段结束会议的正式记录，以回应该公司于 2022 年 9 月 19 日向 FDA 发出的 120 GAN 产品的会议要求（「B 类型第二阶段结束会议」）的正式记录，（FDA ii）所有书面反馈就乙类第二阶段结束会议而言，以及 (iii) Taysha 向食品及药物管理局发出的所有简报文件，有关 B 类型结束的会议 ─第二阶段会议2023 年 9 月，阿斯泰拉斯提供了其决定不行使 GAN 期权的书面通知。
根据期权协议，本公司还授予 Astellas 独家选择，以获得独家的全球版权和里程碑权利和授权（A）以利用任何 Rett 产品（如下所定义），以及 (B) Taysha 或其任何附属公司控制有关此类利用的任何知识产权（「Rett 选项」，以及 GAN 期权，每一个「期权」）。在某些延长情况下，Rett 期权可从生效日期到
12
指定期间为Astellas收到(i)来自女性小儿试验的某些临床数据以及(ii)有关TSHA-102的某些指定数据后，该期间称为Rett选项期间，涉及(i)在生效日已知的产品TSHA-102及与其相关的任何备用产品，用于治疗Rett综合症，以及(ii)由Taysha或其任何附属公司控制的或公司或其任何附属公司控制的涵盖其开发的任何其他基因治疗产品（“Rett产品”）用于治疗Rett综合症。
各方已达成一致，如果Astellas行使选项，各方将在指定的期间内，根据选项协议中概述的条款和条件，以诚信的方式协商许可协议，包括Astellas支付一笔待定的前期付款、某些待定的里程碑付款，以及针对GAN产品和/或Rett产品的某些待定的净销售权利金（如适用）。
在Rett选项期间内，公司已同意(A)不主动接触或鼓励任何可能导致控制权变更的询问、报价或提议（根据选项协议的定义），或(B)在未提前通知Astellas并提供Astellas机会向公司提交可能导致控制权变更的交易提案的情况下，启动潜在的控制权变更过程。如果Astellas在收到该通知后的指定期限内未能或拒绝提交任何此类报价，公司将能够寻求第三方对控制权变更交易的报价。如果Astellas向公司提出可能导致控制权变更的交易报价，公司与Astellas将尝试诚信地协商该交易的潜在条款和条件，该指定期间可经双方协议缩短或延长。
作为对Astellas根据选择协议所授予权利的部分对价，Astellas向公司支付了一笔预付款$
Astellas证券购买协议
于2022年10月21日，公司与Astellas签订了一份证券购买协议（“Astellas证券购买协议”），根据该协议，公司同意以定向增发（“Astellas定向增发”）向Astellas发行并卖出其普通股，总计
会计处理
在2022年10月，当Astellas的定向增发完成并转让股份给Astellas时，根据公允价值记录了股份的发行。
公司确定选择协议属于ASC 606的范畴， 客户合同的营业收入 因为开发TSHA-102以治疗Rett症候群和TSHA-120以治疗GAN被视为公司的日常活动。根据ASC 606，公司评估了选择协议并确定了三项独立的绩效责任：(1) 获得GAN的授权权利的选择权，(2) 获得Rett的授权权利的选择权，以及(3) 在Rett开发计划中执行研究和开发活动。交易价格被确定为$
13
为确定 Rett 及 GAN 期权的独立售价（以下简称「SSP」）（本公司认为属实质权利），本公司采用概率加权预期回报（「PWERM」）方法。PWerM 方法考虑期权行使的概率和时间。在合约成立时，本公司估计行使的概率为
下表总结合约成立时，交易价格分配至三个履行义务（金额以千计）：
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交易价格分配 |
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获得 Rett 许可证的选项 |
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$ |
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获得 GAN 许可证的选项 |
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雷特研发活动 |
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总计 |
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$ |
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分配给重要权利的收入将在每个期权期限到期时或 Astellas 决定行使或不行使每个选择权时决定时进行承认。Rett 研发活动的收入将视为使用输入方法进行的活动进行，并根据预计因履行履行责任而产生的总成本相关的成本相关。控制权转移会在此期间内发生，并且是满足履行责任方面的进度的可靠度量度。
截至二零二四年六月三十日止三个月及六个月内，公司确定满足与 Rett 研发活动相关的绩效义务所产生的总估计成本已与截至 2023 年 12 月 31 日止年度及截至二零二四年三月三十一日止三个月的成本估计成本增加。此变化的累计影响将导致 $
公司承认收入为 $
该公司拥有 $
备注 7 – 定期贷款
与三位资本的贷款
在2023年11月13日（以下称为「三位缔约日」），本公司与时任贷款方（以下称为「三位贷款人」）及三位资本公司，以行政代理人及担保代理人的身份缔结了一份贷款及安防协议（以下称为「三位定期贷款协议」）。三位定期贷款协议规定，在三位缔约日，$
14
2024年9月30日，特立尼地（Trinity）贷款协议的未来本金偿还如下（以千为单位）：
截止日期为12月31日的年份 |
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2024 |
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$ |
— |
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2025 |
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— |
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2026 |
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— |
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2027 |
|
|
|
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2028 |
|
|
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|
总本金支付 |
|
$ |
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|
三位一体贷款可以在以下时间段内全额提前清偿：(i) 从三位一体交割日到2024年11月13日，需支付百分之**的预付款溢价；(ii) 从2024年11月13日到2025年11月13日，需支付百分之**的预付款溢价；(iii) 从2025年11月13日到到期日前（不含当日），需支付百分之**的预付款溢价。在三位一体交割日，公司向三位一体支付了三位一体贷款原始本金的**的承诺费。在全额偿还三位一体贷款时，公司将向三位一体支付一项期末支付，金额为三位一体贷款原始本金的**。
三位一体贷款协议下的义务由公司所有资产确立的担保权益保障，除根据三位一体贷款协议条款惯例排除的某些特定财产外。无财务约束，并无防范措施。
Trinity Term Loan Agreement包含一些惯常的陈述和保证，并且还包括通常的违约事件，包括付款违约，违反契约，控制变更和重大不利影响。在发生违约事件时，可以将年度额外
Trinity Term Loans的款项被用于全额偿还与硅谷银行签订的Term Loan Agreement（如下所定义）下公司的义务。与硅谷银行签订的Term Loan Agreement与Trinity Term Loan Agreement签订同时终止。
公司评估了Trinity Term Loans条款和特点，并确定公司符合根据ASC 825选择公允价值选项的条件。 金融工具Trinity Term Loans包含各种嵌入特点，选择公允价值选项使公司能够跳过潜在嵌入衍生工具的分析和进一步分析已识别的任何财务负债的分割。根据公允价值选项，财务负债在发行日首次以公允价值计量，随后在每个报告日定期以估计公允价值再计量。 Trinity Term Loans的公允价值变动，包括欠利息部分（如果有的话），记录为其他费用（收入）的组成部分在简明合并经营报表中。公司未选择将利息费用单独呈现，因此不会呈现与Trinity Term Loans相关的利息费用。如果由于特定工具信用风险造成的公允价值变动是重要的，将单独列入其他全面收益或损失。根据公允价值选项，债务发行成本将随发生而费用化。公司产生了$
关于Trinity贷款，公司与Trinity签订了一项成功费协议，该协议规定了有关按照已融资的Trinity贷款本金金额的
15
应付负债 根据ASC 815的规定，并在合并资产负债表中将其记录为其他非流动负债，以公允价值在Trinity交割日进行计量，并将在每个报告期末按市值进行调整，损益将作为其他收入(费用)的一部分在合并综合收益表中确认。
Trinity定期贷款的收益根据其在Trinity交割日的各自公允价值分配给成功费用和Trinity定期贷款。公允价值是通过利用概率加权收益法确定的，包括成功事件的时间和其他概率估算的变量。
公司使用概率加权收入法确定了Trinity定期贷款和成功费用的公允价值，并以公允价值记录贷款为$
公司截至2024年9月30日重新测量了三位一体定期贷款和成功费用的公允价值，使用了概率加权收入法。
下表汇总了截至2024年9月30日的九个月期间三位一体定期贷款公允价值的变化（单位：千元）：
三位一体定期贷款 |
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2024年1月1日的初始公允价值余额 |
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本金支付 |
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在运营报表中报告的公允价值变动 |
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综合损失中报告的公允价值变动 |
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截至2024年9月30日的公允价值余额 |
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$ |
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下表列出了截至2024年9月30日的三个月内三位一体定期贷款的公允价值变动（单位：千元）：
三位一体定期贷款 |
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2024年7月1日的公允价值初始余额 |
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$ |
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本金支付 |
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— |
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在运营报表中报告的公允价值变动 |
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综合损失中报告的公允价值变动 |
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截至2024年9月30日的最终公允价值余额 |
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$ |
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截至2024年9月30日的三个月和九个月，公司记录了$
下表对截至2024年9月30日的九个月内的成功费用负债公允价值变动进行了核对（单位：千）：
成功费用 |
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2024年1月1日的公允价值起始余额 |
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$ |
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成功费用的公允价值变动 |
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截至2024年9月30日的公平价值余额 |
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$ |
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16
下表对截至2024年9月30日的三个月内成功费用负债公允价值的变化进行了调节（单位：千美元）：
成功费用 |
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2024年7月1日的初始公允价值余额 |
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$ |
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成功费用的公允价值变化 |
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截至2024年9月30日的最终公允价值余额 |
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$ |
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与硅谷银行的贷款
在2021年8月12日（“硅谷银行交割日”），公司与贷款方及硅谷银行（作为贷款方的行政代理和担保代理）签订了一份贷款和安防-半导体协议（“定期贷款协议”）。该定期贷款协议规定（i）在硅谷银行交割日，$
适用于定期贷款的利率为以下两者中的较大者(a) WSJ的 加上
期限贷款可在2023年8月12日之前全额提前偿还，需支付
根据贷款协议的条款，贷款协议下的义务由公司所有资产中的完善安防-半导体权益担保，唯独知识产权和某些习惯性排除的资产除外。
在与硅谷银行的贷款协议终止时，公司预付款项为$
在截至2023年9月30日的三个月和九个月内，公司确认与贷款相关的利息费用为$
第8条——研究、合作和许可协议
德州西南医学中心协议
于2019年11月19日，公司与代表德克萨斯大学西南医学中心的德克萄斯州大学系统监事会签订了一项研究、合作和许可协议（以下简称“德州西南医学中心协议”）。根据德州西南医学中心协议，德州西南医学中心主要负责就特定适应症中许可产品进行临床前发展活动（直至药物授权新药申请研究阶段），而公司则负责就许可产品的后续临床发展和商业化活动。德州西南医学中心将为这些临床前活动进行
17
相互 商定了从2020年4月开始生效的赞助研究协议。在最初的研究阶段，公司有权扩大《犹他州西南协议》规定的特定适应症的范围。
根据《犹他大学西南协议》，公司根据Ut Southwestern的某些专利权获得了独家的全球免版税许可，并根据Ut Southwestern的某些专有技术获得了非独家的全球免版税许可，在每种情况下都是为了制造、制造、使用、销售、提供销售和进口用于某些特定适应症的许可产品。此外，公司根据Ut Southwestern的某些专利和专有技术获得了非排他性、全球性、免版税的许可，可用于所有人类用途，拥有优先拒绝获得某些此类专利权的独家许可的权利，并可以选择就其他此类专利权进行独家许可。公司必须做出商业上合理的努力至少进行开发、获得监管部门的批准和商业化
2020年4月2日，公司修订了犹他州西南协议，增加了另一种许可产品和某些适应症，以及公司对某些患者给药专利的优先拒绝权。没有移交与该修正案有关的额外考虑。2022年3月，公司和Ut Southwestern共同同意修改犹他大学西南协议下当前赞助的研究协议的付款时间表和当前业绩预期，并将付款延期十五个月。2023年12月，该公司和Ut Southwestern共同同意终止特定的赞助研究协议。
Ut Southwestern Agreement在逐国和逐个许可产品许可产品的许可专利最后一次有效索赔到期时到期。在最初的研究期结束后，公司可以在向Ut Southwestern发出书面通知后，随时以逐项指示和逐项许可产品的许可为基础终止协议。任何一方均可在未治愈的重大违约行为或另一方破产时终止协议。2023 年 12 月，公司将特定适应症的权利移交给了犹他大学西南分校所有。
2019年11月，作为根据犹他州西南协议授予的许可权的部分对价，公司发布了
女王协议
2020年2月21日，公司与金斯敦女王大学（“Queen's”）签订了许可协议（“女王协议”），以获得独家永久的版税许可，根据女王大学的某些专利权和专有技术，包括对此类专利权和专有技术的某些改进，在任何领域开发使用女王许可专利的一项或多项有效主张的产品的协议（“许可专利”），或技术、信息和知识产权与根据《女王协议》获得许可的专利（连同许可专利，“许可产品”）相关的财产，以及制造、制作、使用、出售、提供销售、进出口许可产品以及以其他方式利用此类专利和专有技术用于某些特定用途的财产。作为授予公司的权利的交换，公司支付了现金 $
2024年1月，公司将许可专利的权利移交给女王大学。
Abeona CLN1 协议
2020年8月，公司与Abeona Therapeutics Inc.（“Abeona”）签订了许可和库存购买协议，以获得与研究、开发和制造 ABO-202（一种基于AAV的CLN1疾病（也称为婴儿巴顿病）基因疗法）相关的某些知识产权和专有技术的全球专有权。根据协议条款，公司向Abeona支付了$的初始现金
18
许可证 未来基金公司在于2020年12月31日结束的年度合并利润表中记录了总计 $
2021年12月，与该协议相关的监管里程碑被触发，因此公司在2021年12月31日结束的年度合并利润表中记录了 $
Abeona Rett 协议
2020年10月29日，公司与 Abeona 签订了一项许可协议（“Abeona Rett 协议”），根据该协议，公司获得了由北卡罗来纳大学教堂山分校、爱丁堡大学和 Abeona 最初开发的某些专利、专有技术和材料的独家、全球性、带使用权许可的许可，以用于研究、开发、制造、委托制造、使用和商业化适用于 Rett 综合症的授权产品以及相关转基因。
在符合 Abeona 的某些义务的前提下，公司必须付出商业上合理的努力，开发至少一个授权产品，并在美国商业化至少一个授权产品。
与 Abeona Rett 协议有关，公司向 Abeona 支付了一次性前期许可费用 $
Abeona Rett协议的有效期根据每个国家和指定产品的最后一项许可产品的版税条款而终止。任何一方均可在未被纠正的重大违约或对方的破产情况下终止协议。公司可以在向Abeona事先书面通知的情况下出于方便而终止协议。
2022年3月，公司的TSHA-102治疗瑞氏综合症的临床试验申请（CTA）已获得加拿大卫生部的批准，因此触发了与该协议相关的监管里程碑付款。公司在研发费用中记录了$
TSHA-120用于治疗GAN。
2021年3月，公司根据与Hannah's Hope Fund for Giant Axonal Neuropathy, Inc. (HHF)签订的许可协议（“GAN许可协议”）获得了临床阶段AAV9基因治疗项目（由公司开发的TSHA-120）用于治疗GAN的全球独家权利。由于GAN许可协议的原因，公司还获得了与国家神经障碍和中风研究所（NINDS）合作进行TSHA-120临床试验的权利，这是一项用于治疗GAN的硬脊膜内给药的AAV9基因疗法。
19
根据GAN许可协议的条款，为了给予公司独占全球的TSHA-120权利，HHF收到了$的预付款。
CLN7许可协议
2022年3月，公司与Ut Southwestern签署了许可协议（“CLN7协议”），根据该协议，公司获得了一个独占的、全球范围内的、有特许权的许可，拥有开发、生产、使用和商业化用于CLN7（Batten病的一种形式）基因治疗的许可产品的权利，并有权授予子许可。与CLN7协议相关，公司支付了一次性预许可费$
注释9——基于股票的补偿
2020年7月1日，公司的董事会批准了2020年股权激励计划（“前期计划”），该计划允许向员工、董事、高级职员和顾问授予激励性期权、非法定期权、股票增值权、限制性股票奖励（“RSA”）、限制性股票单位（“RSU”）和其他基于股票的奖励。截至2020年9月16日，即新计划的批准日期（定义见下文），不会再根据前期计划授予额外的奖励。前期计划的条款将继续适用于在新计划批准之前授予的未决股权奖励。
2020年9月16日，公司的股东批准了2020年股票激励计划（“新计划”），该计划在与首次公开募股（IPO）相关的承销协议签署时生效。
此外，在2020年9月16日，公司的股东批准了员工股票购买计划（“ESPP”），该计划在与首次公开募股（IPO）相关的承销协议签署时生效。根据ESPP可以发行的普通股的最大数量不得超过
2023年12月15日，公司董事会通过了Taysha基因疗法公司2023年诱导计划（“诱导计划”）。该诱导计划是在未经过股东批准的情况下，根据纳斯达克上市规则5635(c)(4)采纳的。董事会保留了
根据诱导计划，唯一有资格获得诱导奖励（定义见下文）的人是满足纳斯达克上市规则5635(c)(4)下诱导奖励标准的个人。诱导计划将由董事会和公司的薪酬委员会管理。诱导奖励只能由：(i) 薪酬委员会授予，前提是该委员会完全由“独立董事”（根据纳斯达克上市规则5605(a)(2)定义）组成，或(ii) 大多数公司的“独立董事”。“诱导奖励”是指根据诱导计划授予的任何获得公司普通股、现金或其他财产的权利（包括非法定股票期权、限制性股票）
20
股票奖励、限制性股票单位奖励、股票增值权、业绩股票奖励、业绩现金奖励或其他基于股票的奖励）。
根据公司的激励计划可供授予的股票数量如下：
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New |
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诱因 |
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计划 |
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计划 |
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总计 |
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可供授予 - 2024年1月1日 |
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计划调整和修订 |
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赠款 |
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取消赎回 |
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可授予日期 - 2024年9月30日 |
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股票期权
截至2024年9月30日的三个月，
以下加权平均假设用于估算在2024年和2023年截至9月30日的三个月和九个月内授予的基于时间的归属股票期权的公允价值：
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截至9月30日的三个月 |
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截至9月30日的九个月 |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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无风险利率 |
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% |
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% |
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% |
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预期股息收益率 |
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— |
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预期期限（以年为单位） |
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预期波动率 |
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% |
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% |
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% |
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% |
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下表总结了截至2024年9月30日的九个月期间，基于时间的期权活动：
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加权 |
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加权 |
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平均 |
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总计 |
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平均 |
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剩余 |
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截至2023年7月29日的余额 |
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股票 |
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行使 |
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加权 |
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价值 |
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选项 |
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价格 |
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期限（年） |
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(以千为单位) |
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2024年1月1日的未行使股票权证 |
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授予期权 |
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已行权 |
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期权被取消或作废 |
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期权到期 |
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截至2024年9月30日为止尚未行使 |
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Options exercisable at September 30, 2024 |
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上述表格中的总内在价值计算为公司普通股在各报告日期的公允价值与股票期权的行使价格之间的差额。截至2024年9月30日，与未归属股票期权奖励相关的总未确认补偿为$
表现股票期权
在2023年2月，公司向员工发放了购买
21
自三月十四日以来，受制裁的一些俄罗斯公司的投资价值已经被公平计算为零。与绩效相关的期权已授予并未行使。
2023年5月，公司向员工发行了购买期权
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无风险利率 |
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预期股息收益率 |
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预期期限（以年为单位） |
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预期波动率 |
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2023年12月，公司修改了所有原期权，修改了临床和监管绩效条件，并减少了授予的期权数量。
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无风险利率 |
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预期股息收益率 |
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预期期限（以年为单位） |
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预期波动率 |
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% |
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修改后的期权将分配给
基于市场的股票期权
2023年2月，公司向员工发行了购买期权
限制性股票单位
截至2024年9月30日的九个月内，公司向员工发行了
公司在2023年之前颁发的RSUs的默认税金扣除方式是卖出以覆盖税收义务的股票，即在归属和结算时代表RSUs持有人出售相当于税收扣除义务的市值的股票，这些销售的现金收入由公司汇交给税务机构。对于2023年颁发的RSUs，公司的税金扣除政策允许RSU持有人选择支付现金给公司以支付税收扣除义务，或选择净扣除方法，即扣除相当于税收扣除义务的股票，并将净股份发放给RSU持有人。
22
截至2024年9月30日的九个月内，公司RSU活动如下：
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加权 |
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平均 |
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授予日期 |
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数字 |
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公允价值 |
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股份 |
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每股 |
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2024年1月1日的非维持 |
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授予的限制单位 |
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归属 |
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取消或没收 |
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2024年9月30日的未投资股 |
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截至2024年9月30日，有
截至2024年9月30日，与未归属的限制性股票单位（RSU）相关的总未确认补偿成本为$
基于业绩和市场的限制性股票单位
2023年2月，公司发行了
员工股票购买计划
2022年2月，公司的董事会授权首次提供员工股票购买计划（ESPP）。根据ESPP，符合资格的员工可以通过薪资扣除以等于的价格购买Taysha普通股。
以下表格汇总了截至2024年和2023年9月30日的三个月和九个月内在合并综合损益表中记录的股票期权、ESPP、限制性股票奖励（RSA）和限制性股票单位（RSU）的总股票基础补偿费用（以千计）：
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截至9月30日三个月的情况 |
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截至9月30日九个月期间 |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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研发费用 |
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一般和行政费用 |
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总计 |
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Note 10—认股权证
预先拟定的认股权证。
2024年6月发行的预融资认股权证
2024年6月26日，公司与承销商签订了2024年6月承销协议，发行并卖出
23
occurred 2024年6月27日；
每个2024年6月的预先融资warrant的初始每股行使价格为$
公司得出结论，2024年6月预融资warrants符合发行时的权益分类标准，并作为附加实收资本的一部分记录在股东权益中。2024年6月预融资warrants被分类为权益，因为它们 (i) 是独立的金融工具，法律上可以从权益工具中分离，并单独行使，(ii) 立即可行使，(iii) 不构成公司回购其股票的义务，(iv) 允许持有者在行使时获得固定数量的普通股，(v) 与公司的普通股挂钩，且 (vi) 符合权益分类标准。此外，这些预融资warrants不提供任何价值或回报的保证。
2023年8月发行的预融资warrants
在2023年8月14日，公司与某些机构和其他合格投资者（“购买方”）签署了证券购买协议（“2023年8月购买协议”），根据该协议，公司同意在一次定向增发交易中向购买方出售和发行（“2023年8月定向增发”） (i) 公司普通股的股份（“PIPE股份”），和 (ii) 针对某些购买方，预融资warrants以购买
2023年预付warrants的每股执行价格为$
2023年8月的定向增发于2023年8月16日完成（“PIPE交易”）。在PIPE交易中，公司获得的总毛收益为$
公司得出结论，在2023年8月的定向增发关闭时，2023年预先融资warrants未满足ASC 815指导下的股权分类标准，因为公司没有足够的授权和未发行股份来满足行使warrants的要求。公司将2023年预先融资warrants按公允价值作为负债记录。该负债在每个资产负债表日期需重新计量，公允价值的任何变动将在公司的合并收益表中确认。公司在2023年8月的定向增发中产生了$
24
公司根据每股购买价格评估了PIPE股份和2023年预先认购权证的公允价值，价值为$
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购买价格分配 |
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定向增发股 |
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2023年预先认购权证 |
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总计 |
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公司使用2023年11月15日纳斯达克全球市场上公司普通股的收盘价重新评估2023年预先认购权证的公允价值，价值为$
SSI warrants
在2023年4月，公司与SSI Strategy Holdings LLC（“SSI”）的两个附属公司签署了证券购买协议（“SSI证券购买协议”），公司同意在定向增发中向SSI投资者出售，
公司得出结论， SSI warrants由于结算条款允许持有者在特定基本交易发生时获得变动数量的分享，以及允许持有者参与分红，未符合ASC 815指导原则下的权益分类标准。由于SSI warrants未满足权益分类的标准，公司将这些warrants按公允价值记录为负债。该负债需在每个资产负债表日重新计量，直到warrants被行使或到期，公允价值的任何变化都在公司的简明合并损益表中确认。
公司确定在发行时SSI warrants的公允价值为$
无风险利率 |
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预期股息收益率 |
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预期期限（以年为单位） |
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预期波动率 |
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普通股市场价值（每股） |
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截至2024年9月30日的公允价值调整为$
截至2024年9月30日，公司根据以下假设估计了SSI warrant负债的公允价值：
无风险利率 |
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预期股息收益率 |
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预期期限（以年为单位） |
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预期波动率 |
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普通股的市场价值（每股） |
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以下表格总结了2024年9月30日止九个月内公司权证负债的变化情况（以千为单位）：
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权证负债 |
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2024年1月1日的余额 |
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公允价值变动 |
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2024年9月30日的结余 |
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注释11—每股普通股净亏损
基本每股普通股净亏损是通过将归属于普通股东的净亏损除以期内流通的普通股加权平均数计算得出的。由于公司在所有列示期间均出现净亏损，因此基本和稀释每股普通股净亏损相同。
在2023年8月，公司发行了名义行使价为$的负债分类2023预付warrants。
下表表示基本和稀释每股普通股净亏损的计算（以千为单位，除每股数据外）：
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截至9月30日三个月的情况 |
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截至9月30日九个月期间 |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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净亏损 |
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截至2024年和2023年9月30日，以下普通股等价物被排除在计算普通股东在所呈现期间的稀释每股净亏损之外，因为包括它们将会造成反稀释效果：
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注12—所得税
递延所得税资产和负债是根据资产和负债的财务报表和税基之间的差异确定的，使用实施税率，该税率应适用于预计差异将会反转的年度。如果根据现有证据的重要性，更可能是递延所得税资产的部分或全部将无法实现，将提供准备。公司已评估了关于其递延所得税资产实现性的正面和负面证据。
26
截至2024年9月30日，与2023年12月31日结束的年度先前确定的不确定税收立场的性质或金额均无实质变化。
附注13-承诺和或有事项
诉讼
公司不时可能会面临各种法律程序和索赔，这些索赔在其业务活动的正常过程中产生。公司在某些或有事项可能且可估计时记录负债。
在2024年1月和2024年4月，公司被指定为德拉瓦州衡平法院两起假定股东派代表诉讼的名义被告。这些诉讼已合并，并已指定首席原告。2024年10月，首席原告提交了修正投诉，针对公司2023年8月的定向增发，主张（i）针对公司的某些现任和前任董事及高管的信托责任违反和不当得利；以及（ii）针对参与公司2023年8月定向增发的某些参与者，主张协助和帮助信托责任违反和不当得利。投诉寻求对公司有利的未指定赔偿金，以及判决前和判决后的利息，并要求原告支付诉讼费用和支出，包括律师和专家的费用。由于目前公司无法合理估计可能的损失或收益，也无法判断不利结果是否可能或遥远，因此未对此类诉讼记录负债。
承诺
在业务的正常过程中，公司签订了包含多种赔偿的合同，这些合同涉及其董事、高管、员工、许可方、供应商和服务提供商。到2024年9月30日，公司在这些安排下的最大风险未知。公司预计不会承认与这些安排相关的重大损失。
注释14 - 战略重新优先排序
2022年3月，公司实施了对组织结构的变更，以及更广泛的运营成本降低计划，以使公司能够专注于针对GAN和雷特综合症的特定临床阶段项目。几乎所有其他的研究和开发活动已暂停，以提高运营效率。
与项目的优先排序有关，公司在2022年3月减少了约
截至2024年9月30日，费用的支付已经完成。截至2024年9月30日记录的应计遣散费如下（金额以千计）：
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第15条 - 养老计划
公司于2021年7月采纳了一项401(k)养老储蓄计划，为所有全职员工提供养老福利。符合条件的员工可以根据内部税收局的限制，缴纳年薪的一定比例。公司已为截至2024年9月30日和2023年的三个月分别向401(k)养老储蓄计划捐款$
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第二条。管理层的讨论和分析。 财务状况和经营业绩。 财务状况和经营业绩。
请阅读本季度报告中包含的未经审计的简明综合财务基本报表及相关附注，以及截至2023年12月31日的审计财务基本报表及附注，以及包含在我们截至2023年12月31日的年度报告或10-K表格中的财务状况和经营结果的管理讨论与分析。这些文件已于2024年3月19日提交给证券交易委员会（SEC）。除非语境要求，否则在本季度报告中，"我们"，"我们"和"我们的"指的是Taysha Gene Therapies，Inc.及其合并子公司。
前瞻性声明
本讨论中的信息包含根据1933年证券法第27A条及修正案（即证券法）和1934年证券交易法第21E条及修正案（即交易所法）的前瞻性声明和信息，在这些部分创造了“安全港”。 这些前瞻性声明包括但不限于关于我们的策略，未来业务，未来财务状况，未来收入，成本预测，前景以及管理层计划和目标的声明。 “预期”，“相信”，“估计”，“预计”，“打算”，“可能”，“计划”，“项目”，“将”，“愿意”和类似表达旨在识别前瞻性声明，尽管并非所有前瞻性声明都包含这些标识性词语。 我们可能无法实现在我们的前瞻性声明中披露的计划，意图或期望，您不应过于依赖我们的前瞻性声明。 实际结果或事件可能会与我们在前瞻性声明中披露的计划，意图和期望有实质不同。 这些前瞻性声明涉及可能导致我们实际结果与前瞻性声明中不同的风险和不确定性，包括但不限于我们年度报告中列出的风险因素。 前瞻性声明仅适用于其做出的日期，我们不承担任何更新前瞻性声明的义务。
关于商标的说明
本报告中出现的所有品牌名称或商标均为各自持有人的财产。除非上下文另有要求，本报告中对“公司”、“我们”、“我们”和“我们的”的引用是指Taysha Gene Therapies, Inc.
概览
我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于推进基于AAV的基因治疗，用于治疗严重的中枢神经系统单基因疾病。我们的主要临床项目TSHA-102正在开发中，以治疗 Rett 综合征，这是一种罕见的神经发育障碍，目前没有批准的疾病修饰疗法可以解决该疾病的遗传根本原因。我们专注于开发变革性药物，旨在满足严重的未满足的医疗需求，显著改善患者及其护理者的生活。我们的管理团队在基因治疗的开发和商业化方面具有丰富的经验。我们利用这种经验、我们的制造过程以及经过临床和商业验证的AAV9衣壳，努力将治疗快速转化从实验室到临床。
我们正在评估TSHA-102在REVEAL第1/2期青少年和成人试验中的表现，这是一项首次进行的、开放标签的、随机分组、剂量递增和扩展试验，旨在评估12岁及以上年龄的患有MECP2功能丧失突变所致Rett综合征的青少年和成年女性中TSHA-102的安全性和初步有效性。这个试验正在加拿大和美国进行。我们在2023年给首位两名患有Rett综合征的成年患者用药，队列1（5.7x10的低剂量队列）被认为已经完成。我们预计将于2025年上半年对队列1的安全性和有效性数据进行更新。独立数据监测委员会，即IDMC，批准我们请求在青少年和成人试验中提前进行剂量递增，从而使得提前进入队列2（1x10总vg的高剂量队列）。队列2的第一位患者于2024年第二季度用药，经过对最初42天的安全性数据审查后，IDMC批准在青少年和成人试验的队列2中给第二位患者用药。队列2的第二位患者于2024年第三季度用药。IDMC批准在队列2中给第三位青少年和成人患者用药。队列2中的第三位患者最近接受了用药，但截至安全性截止日期，尚未报告任何安全数据。截至第一位接受队列2用药并于20周评估期间，第二位青少年和成人患者在九周评估期间的情况来看，TSHA-102通常被耐受良好，没有严重不良事件（SAEs）或剂量限制性毒性（DLTs）发生。我们预计将于2025年上半年报告队列2的安全性和有效性数据。14 我们希望早日报告关于队列1安全性和有效性数据的更新在2025年上半年。独立数据监测委员会（IDMC）已批准我们请求在青少年和成人试验中提前进行剂量递增，从而使得提前进入队列2（1x10总vg的高剂量队列）。队列2的第一位患者于2024年第二季度用药，经过对最初42天的安全性数据审查后，IDMC批准在青少年和成人试验的队列2中给第二位患者用药。队列2的第二位患者于2024年第三季度用药。IDMC批准在队列2中给第三位青少年和成人患者用药。目前尚未报告队列2中第三位患者的任何安全数据。我们预计将于2025年上半年报告队列2的安全性和有效性数据。15 我们预计将于2025年上半年报告关于队列2的安全性和有效性数据，截至第一位青少年和成人试验中队列2的第一位患者进行20周评估和第二位患者进行九周评估，TSHA-102通常被耐受良好，尚未发生严重不良事件（SAEs）或剂量限制性毒性（DLTs）。
我们也在评估TSHA-102在REVEAL 1/2期儿童试验中的效果，该试验是一项开放标签、随机、剂量递增和剂量扩展的研究，评估TSHA-102在因MECP2功能丧失突变导致的Rett综合症的女性儿童中的安全性和初步疗效。该试验在美国、加拿大和英国进行。
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2024 年 8 月，我们宣布，加拿大卫生部批准了针对雷特综合征儿科患者的 TSHA-102 临床试验授权（CTA），从而能够将正在进行的 REVEAL 1/2 期儿科试验扩展到加拿大。在 2023 年底和 2024 年初，我们对前两名儿科患者和队列 1（低剂量队列，5.7x10）进行了给药14 total vg) 被视为已完成。我们预计将在2025年上半年报告第1组的安全性和有效性数据的最新情况。2024年2月，IDMC批准了我们的请求，即在REVEAL儿科试验中提早增加剂量，从而能够更早地进入队列2。队列 2（1x10 的高剂量队列）中的第一位患者15 总剂量（vg）是在2024年第三季度给药的。IDMC批准了儿科试验队列2中第二名患者的剂量。队列2中的第二名患者已经入组，预计在2024年第四季度给药。截至对 REVEAL 儿科试验队列 2 中第一位接受治疗的患者进行了为期六周的评估，TSHA-102 的耐受性总体良好，没有 SAE 或 DLT。我们预计将在2025年上半年报告队列2的安全性和有效性数据。
我们已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药认定和罕见儿科疾病认定，以及欧盟委员会对用于治疗雷特综合征的 TSHA-102 的孤儿药认定。我们还获得了美国食品药品管理局颁发的用于治疗雷特综合征的 TSHA-102 的快速通道认证。我们还于2024年初获得了英国药品和保健产品监管局（U.K. MHRA）针对雷特综合征儿科患者的CTA许可。2024 年 2 月，我们获得了英国 MHRA 颁发的 TSHA-102 创新许可和准入途径（ILAP）称号。ILAP旨在通过增加与英国监管机构和其他利益相关者的参与的机会，加快上市时间，从而促进患者获得新疗法。2024 年 4 月，美国食品药品管理局批准了针对雷特综合征的 TSHA-102 的再生医学高级疗法（RmaT）称号。RMAT 是在美国食品药品管理局审查了前三名服用低剂量 TSHA-102 (5.7x10) 的雷特综合征患者的可用安全性和有效性数据之后获得的14 REVEAL ½ 期青少年和成人试验以及 REVEAL 1/2 期儿科试验的总值 vg）。RMat 的指定旨在加快再生医学疗法的开发和审查。如果再生医学疗法旨在治疗、改善、逆转或治愈严重疾病，则有资格获得RMat认定，并且初步临床证据表明该疗法有可能解决此类疾病未得到满足的医疗需求。获得RMat称号的赞助公司可以受益于增加与FDA的互动，让高级管理人员参与其中，目标是加快药物开发。我们在 2024 年第三季度与美国食品药品管理局就正在进行的 TSHA-102 开发计划完成了积极的初始 rMat b 型多学科会议，会上我们与美国食品药品管理局审查了现有的临床、化学、制造和对照（CMC）以及非临床数据，并讨论了我们正在进行的 TSHA-102 开发方法。我们确认了生产计划的一致性，非临床数据足以支持向美国食品药品管理局提交生物制剂许可证申请，我们还与美国食品药品管理局就持续开发方针和拟议的合作计划与该机构建立了总体一致，以加快 TSHA-102 的开发和审查。
我们在2024年第四季度完成了与FDA的以CMC为重点的D型会议。FDA支持我们拟定的良好生产规范（GMP）商业制造流程、提议的分析方法以及相应的认证和验证计划，包括关键的作用机制效力释放检测。我们还建立了临床产品与最终商业制造流程中衍生的产品之间的分析可比性，并获得FDA许可，在未来的TSHA-102临床研究中使用GMP产品。
我们具有有限的营业历史。自公司成立以来，我们的业务重点是组织和人员配备、业务规划、筹集资本，并与合作协议进行协商，以开展我们的候选产品的临床前和临床开发活动。我们的主要候选产品仍处于临床阶段。我们没有任何获得销售批准的产品候选品，也没有从产品销售中产生任何营业收入。截至2024年9月30日，我们主要通过以下方式资助我们的运营：(i) 股权发行募集，从我们的首次公开发行（IPO）、根据我们的销售协议（定义如下）出售普通股、2022年10月的跟投发行、2023年的定向增发和2024年6月的发行中募集了共计67100万美元的总收益；(ii) IPO前的可转换优先股私募；(iii) 我们的贷款协议（定义如下）以及随后的Trinity贷款协议（定义如下）；以及 (iv) Astellas交易。
在2023年11月13日，或称三一交割日，我们与不时参与的贷款方（以下称为三一贷款方）及三一资本公司（作为三一贷款方的管理代理和抵押代理）签署了一项贷款和安防-半导体协议（以下简称三一定期贷款协议）。三一定期贷款协议在三一交割日提供了总额为4000万美元的定期贷款（统称为三一定期贷款）。我们在三一交割日全额提取了三一定期贷款。三一定期贷款的收益被用于偿还我们在贷款和安防-半导体协议（或称为定期贷款协议）下的义务，该协议的贷款方为时任贷款方及硅谷银行（作为贷款方的管理代理和抵押代理，以下称为代理方）。与硅谷银行的定期贷款协议在进入三一定期贷款协议时被同时终止。
自创立以来，我们已发生重大经营亏损。截止到2024年9月30日的九个月内，我们的净亏损为7050万美元，而截止到2023年9月30日的九个月内，净亏损为15930万美元。截至2024年9月30日，我们有一个
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累计赤字为58350万美元。我们预计在可预见的未来将继续产生显著的费用和运营损失。我们预期随着我们持续的活动，费用将大幅增加，因为我们：
我们的管线
我们专注于发现、开发和商业化基因疗法，以治疗中枢神经系统的单基因疾病，针对稀有和大型患者群体。我们的主要重点是推进我们在雷特综合症方面的领先TSHA-102临床项目，同时我们的中枢神经系统项目管线在未来提供了额外开发机会的潜力。我们在雷特综合症项目的发展阶段，包括我们正在进行的临床试验的进展，如下表所示：
截至本报告日期，我们已将公司赞助的评估项目，包括针对SLC13A5的TSHA-105，针对CLN1的TSHA-118以及针对CLN7的TSHA-121，降低优先级，并寻求外部战略选项，以潜在地推动这些项目的进一步发展。2023年9月，我们宣布停止发展用于治疗GAN的TSHA-120项目的评估。2024年1月，我们已启动将FDA的新药调查申请（IND）和用于GAN中TSHA-120的试验性临床试验材料转移至临床试验合作伙伴国立神经疾病和中风研究所，使第三方有机会继续评估GAN中TSHA-120的临床试验。2024年7月，我们终止了与Hannah's Hope Fund for Giant Axonal Neuropathy, Inc.（HHF）相关的授权协议，涉及TSHA-120的所有权利恢复给HHF。
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TSHA-102用于雷特综合症
TSHA-102是一种自我互补的通过鞘内输送的AAV9基因转移疗法，目前正在临床评估中，针对的是雷特综合症，这是一种罕见的进行性神经发育障碍，由于X染色体上的MECP2基因突变造成，该基因编码甲基CpG结合蛋白2（MeCP2），而MeCP2对于调节大脑中的神经元和突触功能至关重要。该疾病的特征是沟通能力和手功能的丧失、发展减缓和/或退化、运动和呼吸障碍、癫痫、智力障碍以及缩短的预期寿命。雷特综合症的进展分为四个关键阶段，从6到18个月大的早期停滞开始，接着是快速退化、平台期和晚期运动恶化。雷特综合症主要发生在女性身上，是导致严重智力障碍的最常见遗传原因之一。
作为一种一次性治疗，TSHA-102旨在通过向中枢神经系统细胞传递功能性的MECP2来解决疾病的遗传根源。该载体直接通过脑室内给药途径送达到脑脊液，从而实现最佳生物分布并在中枢神经系统关键区域内实现细胞转导。由于过低和过高表达MeCP2均存在风险，我们结合了高通量microRNA（miRNA）谱分析和基因组挖掘，创建了miRNA响应自动调节元件，即miRARE，我们的新型miRNA靶标面板。miRARE元件包括内源miRNA的结合位点，可响应MeCP2水平以防止过度表达。通过利用miRARE技术，TSHA-102旨在在中枢神经系统中以细胞为单位调节MeCP2水平，无须担心过度表达。通过增加MECP2残缺细胞中的MECP2水平并维持健康细胞MECP2输出的健康水平，TSHA-102已经展示了在中枢神经系统中产生和维持安全的转基因表达水平的能力。（Sinnet, SE等。工程微RNA调控元件使Rett小鼠中安全的高剂量迷你MECP2基因治疗成为可能。Brain. 2021 awab182。）
目前，尚无批准的疾病修饰疗法可以治疗 Rett 综合症的遗传根本原因，并且存在显著的未满足的医疗需求。根据 Rett 综合症研究信托，Rett 综合症在全球影响着超过 350,000 名患者。由于致病/可能致病的 MECP2 突变引起的典型 Rett 综合症的可接触患者群体在美国、欧盟和英国估计在 15,000 至 20,000 名患者之间。
第1/2阶段揭示临床试验
我们目前正在进行两项TSHA-102的1/2期临床试验：在美国和加拿大进行的青少年/成人研究，以及在美国进行的儿童研究。此外，已获得批准将儿童研究扩展到英国和加拿大。试验内容如下：
IT – 髓内注射；MTD – 最大耐受剂量；MAD – 最大给药剂量。
2023年5月，我们在队列1中为Rett综合征的第一名成人患者进行了剂量测试。队列1中的第二名成人患者于2023年9月接受了剂量测试。在2023年12月，我们在REVEAL儿童试验的第1/2阶段中，为Rett综合征的第一名儿科患者进行了剂量测试，队列1中的第二名儿科患者在2024年第一季度接受了剂量测试。 2024年初，我们宣布U.K. MHRA已授权TSHA-102在Rett综合征儿童患者中进行CTA，从而扩大了我们正在进行的儿科试验范围至英国。 2024年2月，我们宣布正在进行的REVEAL第1/2期青少年和成人试验在将青少年和成人试验方案提交给FDA后，扩展到加拿大并进入美国。 2024年8月，我们宣布加拿大卫生部已授权TSHA-102在Rett综合征儿科患者中进行CTA，从而扩大了我们正在进行的REVEAL第1/2期儿科试验范围，将试验扩展至美国和英国进入加拿大。
队列 1，用于评估 5.7x10 的低剂量 TSHA-10214 两项REVEAL试验的总vg均被视为已完成。在 REVEAL 青少年和成人试验中，队列 1 中有两名成年患者服用了剂量，截至患者一的治疗后 52 周评估以及患者治疗后的 36 周评估，TSHA-102 的耐受性总体良好，没有与 TSHA-102 或 DLT 相关的 SAE。在审查了前两名成年患者和第一名儿科患者的可用临床数据之后，这些数据显示 TSHA-102 总体耐受性良好，并考虑到较高剂量（1x10）的益处有可能得到改善15 总量（vg），2024年2月，IDMC批准了我们的请求，即在青少年和成人试验中提前增加剂量，从而能够更早地进入评估1x10的队列2的队列15 vg 总剂量。青少年和成人试验队列2中的第一位患者于2024年第二季度给药。队列2中的第二名患者于2024年第三季度给药。2024年第四季度，IDMC批准了队列2中第三名患者的剂量。队列2中的第三名患者最近接受了给药，截至安全截止日期，尚未报告任何安全数据。截至对队列 2 中第一名患者进行的 20 周评估以及在青少年和成人试验队列 2 中接受治疗的第二名患者的九周评估，高剂量 TSHA-102 的耐受性总体良好，没有严重的不良事件、SAE、剂量限制毒性或 DLT。
此外，在REVEAL儿科试验的队列1中，有两名儿科患者服用了剂量，截至患者一的治疗后22周评估和患者治疗后11周的评估，TSHA-102 的耐受性总体良好，没有与 TSHA-102 或 DLT 相关的 SAE。截至对第二名儿科患者进行为期11周的治疗后评估，报告了两例被认为与治疗无关的SAE。两者都与基础疾病有关，另一种也归因于免疫抑制，两者均已消退。2024 年 5 月，IDMC 批准了我们的请求，即在 REVEAL 儿科试验中提前增加剂量，从而能够更早地推进评估 1x10 的第 2 组队列15 vg 总剂量，剂量将在 IDMC 审查青少年和成人试验中首位接受高剂量 TSHA-102 治疗的患者的 42 天安全数据后进行。在审查了青少年和成人试验队列2中第一位患者给药的初始六周安全数据后，IDMC批准该公司继续对儿科试验队列2中的第一位患者进行给药。队列 2（1x10 的高剂量队列）中的第一位儿科患者15 总剂量（vg）是在2024年第三季度给药的。IDMC批准了儿科试验队列2中第二名患者的剂量。队列2中的第二名儿科患者已经入组，预计在2024年第四季度给药。截至对 REVEAL 儿科试验队列 2 中首位接受治疗的儿科患者进行为期六周的评估，高剂量 TSHA-102 的耐受性总体良好，没有 SAE 或 DLT。我们预计将在2025年上半年报告来自队列2的安全性和有效性数据，以及青少年和成人试验以及儿科试验队列1的最新安全性和有效性数据。
在A部分确立的最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD）将在B部分的剂量扩展中进行给药。A部分的数据将由监管机构和独立数据监控委员会（IDMC）进行评估，以判断B部分研究的关键要素，包括疗效终点、研究持续时间以及MTD或MAD。
TSHA-102揭示了青少年/成人临床试验的安全性和有效性摘要
疗效终点包括临床医生进行的患者评估，具体包括临床整体印象量表改善版（CGI-I）、临床整体印象量表严重程度版（CGI-S）、雷特综合症手功能量表（RSHFS）以及修订版运动行为评估（R-MBA）。额外的疗效终点还包括由护理人员进行的患者评估，包括父母整体印象改善版（PGI-I）和癫痫发作日志。与FDA的讨论后，雷特综合症行为问卷（RSBQ）不再被视为我们TSHA-102临床研究Part b的主要/次要终点，重点转向更客观的终点。
第一组患者及结果概述
第一个成年患者，在给药时为20岁的女性，患有爱文思控股综合症的最晚期，即第四期，其基因发生了MECP2基因内的大片段缺失，这是导致爱文思控股综合症的已知变化。这位患者的表型表现严重。她在八岁时失去了行走、站立和坐立而不倚靠的能力（不能行走，坐在轮椅上，下肢运动受限），六岁时失去了精细动作和手部功能（无法抓握和持有任何大小的物品，非主导手基本无功能），并在六岁左右失去了言语能力（不会言语，极少发声）。她在三岁时经常出现呼吸暂停和过度换气的症状，并自五岁起就有癫痫病史。根据首席研究员，或者称PI，第一个成年患者的基线报告的癫痫发作频率约为每年两到四次。
在第一位成年患者中，TSHA-102总体耐受良好，治疗后52周的评估中未出现与TSHA-102相关的严重不良事件（SAE）或剂量限制性毒性（DLT）。根据协议，预防性免疫抑制治疗在TSHA-102给药前七天开始。第一位成年患者的类固醇减量在第36周完成，她的西罗莫司减量在第43周完成。在治疗后第52周，第一位成年患者在多个临床领域展示了持续和新的改善，与基线相比，免疫抑制减量后取得了显著进展。具体而言，主要研究者报告该患者在运动功能上持续改善，获得了在重力作用下踢腿和首次在十多年里无辅助坐立的能力，并在精细运动和手部功能上持续改善，增强了非优势手的功能。此外，治疗后第52周，她能够打开双手、分开手指、抓挠鼻子和触摸屏幕。主要研究者在治疗后第52周报告了患者在沟通和社交方面的持续改善，患者变得更加警觉和社交互动，使用声音沟通的频率增加。照顾者报告在第25周时，其使用眼动驱动的沟通设备能力得到了提升，而患者在治疗前对此并未表示兴趣。第一位成年患者还展示了
治疗后第52周自主神经功能持续改善，包括改善的呼吸模式，呼吸过速较少，少见屏气痉挛，相比治疗前，睡眠/夜间行为规范化，首次可以连续20年睡整夜，循环改善，患者的手和脚恢复正常体温和颜色（相对于治疗前手脚通常是冰冷和发青）。PI还报告称，第一个患者的癫痫发作在接受治疗后的52周整体得到了良好控制，使用更低剂量的抗癫痫药物，相对于基线，患者不再出现无法预知的癫痫发作。PI的临床观察得到临床、护理人员和视频证据的支持。
第二个成年患者是一名在用药时21岁的女性，患有最严重的雷特综合症阶段，即第四阶段，伴有MECP2基因中的错义突变，已被报告导致雷特综合症。该患者的表型表现比第一位成年患者轻微。在治疗之前，她部分失去行走能力（能够在没有支持的情况下行走/站立，但她在18岁时开始出现步态和平衡障碍），以及精细运动和手功能受损（重要的刻板行为（重复性、无目的的手部动作，是雷特综合症的诊断特征）在三岁时出现，她大多数时间将手紧握在一起，抓取物体的能力较弱）。她自两岁以来基本上没有语言能力，并在三岁时经历频繁的过度通气发作。从10岁起，她有癫痫发作的病史。根据研究者（PI）的说法，第二个成年患者的基线报告癫痫发作频率约为每周两到四次。
在第二名成年患者中，TSHA-102在治疗后36周的评估中耐受性良好，没有与TSHA-102相关的不良事件或剂量限制毒性。首席研究员报告称，第二名成年患者在完成治疗后25周的类固醇减量后，相较于基线在多个临床领域表现出持续的新改善。她在第31周完成了西罗莫司的减量。她在精细运动技能方面持续改善，手部刻板运动首次减少，自三岁出现退行后。治疗前，该患者大多数时间将双手紧握在一起，而治疗后，她表现出较少的强力搓手和更加开放放松的手。第二名患者在交流和社交方面也持续改善，至第25周，对口语的反应和眼神交流相较于基线有所增加。首席研究员还报告显示自律功能持续改善，包括呼吸不规则现象的改善，包括过度通气和发作性暂停减少，第25周后，患者的手脚恢复正常温度和颜色，相较于治疗前的寒冷和发蓝。另外，第二名成年患者在治疗后25周在粗大运动技能方面也表现出新的改善，姿势和稳定性得到提升。值得注意的是，她在第25周表现出明显的癫痫发作频率改善，在减少25%抗癫痫药物的情况下，癫痫发作显著减少，相较于基线的每周两到四次癫痫发作。治疗后，第二名患者经历了一次癫痫发作，自治疗后36周起，报告癫痫发作至今已八个半月没有发生。
成人患者1效能数据（队列1）
首位成年患者在给药后四周临床上显示出CGI-S得分由基线的六分（重病）改善至五分（明显患病），并在接受治疗后持续到第52周。同样，患者在TSHA-102治疗后的CGI-I中持续改善，并在第52周评估时得分为三分（稍有改善），在PGI-I中也有新的改善，52周评估时得分为一分（明显改善）。首位成年患者在TSHA-102给药后持续改善RSBQ总分，在下面的图表中有所体现。
在第52周，与基线相比，RSBQ总分提高了35分，这主要得益于手部行为、一般情绪、呼吸、面部重复动作、身体摇晃、面无表情、夜间行为以及恐惧和焦虑的改善。
第一位成年患者在TSHA-102给药后52周的R-MBA总分持续改善，如下图所示。
与基线相比，第52周R-MBA总分提高了17分，这得益于运动功能障碍、功能技能、社交技能和呼吸行为的改善。
根据癫痫监测日记和护理人员报告，在治疗后52周内，首位成年患者相对于基线表现出稳定的癫痫发作事件，据护理人员报告的医疗史，癫痫发作仅发生在苯妥因水平降至<50毫摩尔/升（之前为<100毫摩尔/升）的时期。首位成年患者在治疗前曾接受苯妥因抗癫痫治疗，在TSHA-102治疗后继续使用。根据患者医疗史，在治疗前，她需要苯妥因水平在>100微摩尔/升以上才能控制癫痫发作。首位成年患者在TSHA-102给药前的第-8天和第-7天出现了癫痫发作，在给药后的第45-49天和第82天出现了与低于目标苯妥因水平相关的癫痫发作。具体来说，第45-49天的癫痫发作对应苯妥因水平为45.9微摩尔/升，第82天的癫痫发作对应苯妥因水平为35.9微摩尔/升。
手功能丧失是 Rett 综合症的一个标志性特征，也是护理人员的主要关注领域。它影响患者的沟通能力，并阻碍日常活动，最终限制了独立性。RSHFS 是一个用于评估 Rett 综合症患者手功能的量表。手功能由一位经验丰富、具有评估 Rett 综合症患者手功能专业知识的独立物理治疗师进行评估。治疗师将视频录制患者的照顾者提供给患者大（如玩具、杯子或勺子）和小（如葡萄或小块三明治）物品，以便她能展示她抓取、捡起和持有物品的能力。独立物理治疗师随后对每个视频中展示的手功能进行编码，手功能的表现水平范围从没有主动抓取任何物品到独立抓取和功能。
第一位成年患者在TSHA-102治疗后的25周发帖显示RSHFS有所改善，如下表所示。截至治疗后第25周，第一位成年患者开始能够使用非主导手做一些基本的抓握动作，而在治疗前她根本无法抓握。在第25周评估时，她的主导手功能与基线相比有所改善，展示了能够抓握两种不同的物体（勺子和玩具），而不仅仅是一个物体（勺子）。这些临床
独立物理治疗师报告的观察结果得到了视频证据的支持。截止日期时，第52周的RSHFS尚未完成。
成人患者2疗效数据（队列1）
在我们REVEAL试验的队列1中，两名接受治疗的成年患者均处于最晚期的Rett综合症，第四阶段，但她们具有不同的遗传背景和突变类型，这导致了不同的表型和临床严重程度。
在第二位成人患者接受TSHA-102治疗后的第25周，她的CGI-S基线评分仍然是四分（中度病重），但她的CGI-I和PGI-I评分在第25周显示出持续改善（分别为三分，轻微改善和稍微好一点）。
在TSHA-102给药后25周，RSBQ总分出现了增加，具体见下图。
在第25周，RSBQ总分比基线报告增加了两个点。看护者报告呼吸和一般情绪方面的RSBQ改善。然而，与基线相比，手部行为、恐惧和焦虑有所增加，影响了总分。
第二位成年患者在接受TSHA-102治疗后的第25周，R-MBA总分持续改善，如下图所示。
相比基线，在第25周的R-MBA总分中报告了23分的改善。在所有领域中都有改善，包括社交技能、呼吸行为、癫痫发作、功能技能、运动功能障碍、异常行为、以及躯干摇摆和刻板手部动作。
根据癫痫发作日志和护理报告，第二位成人患者在治疗后36周的癫痫发作事件显著减少，相较于基线水平，抗癫痫药物剂量减少了25%。在治疗前，第二位成人患者每周大约发生两到四次癫痫发作，而在36周随访时，接受TSHA-102治疗后癫痫发作显著减少。治疗后，第两位成人患者在第13天发生了一次癫痫发作。发作类型未知，伴有运动表现，持续时间不到一分钟。截至治疗后36周，这位患者已连续八个半月未发生癫痫发作。
第二位成年患者的主导手功能的解释很具有挑战性，因为视频录制存在不一致性。在治疗后第25周的评估中，第二位成年患者的主导手获得了四分的手功能评分，能够独立抓取（拿起并持有）并能够抓住两个物体。与基线相比，患者的非主导手评分在第25周没有变化。然而，评估者报告称，患者的非主导手有不错的打开能力，并且能够微弱地抓住三个物体（持有约一秒钟）。这些独立物理治疗师报告的临床观察得到了视频证据的支持。
TSHA-102 REVEAL 阶段1/2 儿科试验安全性和有效性总结
疗效终点包括临床医生对患者进行的评估，包括CGI-I、CGI-S、R-MBA和适应的梅伦早期学习量表或MSEL-A。额外的疗效终点还包括护理人员对患者的评估，包括PGI-I和癫痫发作日记。根据与FDA的讨论，以及对更客观终点的关注，RSBQ不再被视为我们TSHA-102临床研究第b部分的主要/次要终点。
第一组患者及结果概述
第一例儿科患者是一名六岁女性，在剂量时为三级雷特综合症，基因中有缺失，表现为中度表型。 MECP2 该患者的病情严重程度从基线的临床表现中显而易见。在治疗之前，患者无法行走（没有帮助无法走动），大运动功能受损（3岁时最多只能独立坐30秒，靠支撑才能站立），精细运动和手功能受损（在1岁半时失去了使用餐具的能力，2岁时失去了捏 grasp 的能力）。根据医疗记录和视频证据，患者基线时最多只能持有物体12秒。自1岁起，她大部分时间不能言语（基线时可以使用眼动沟通设备，并且偶尔会说三个词）。第一例儿科患者经历了屏气发作，并自3岁以来就有癫痫病史。根据PI的说法，患者基线报告的癫痫发作频率大约为每三个月一次。
在第一位儿童患者中，TSHA-102总体耐受良好，治疗后22周评估时未出现与TSHA-102相关的严重不良事件(SAE)或剂量限制性毒性(DLT)。首席研究员(PI)报告称，由于免疫抑制方案，出现不良事件(AE)的显著挑战。截至治疗后12周，首席研究员报道在多个临床领域的改善以及与基线相比早期的发育进展证据，包括精细和粗大运动技能，手功能和抓握能力均有所改善。第一位儿童患者展示了能够在手中持有物体长达三分钟的能力，同时能够移动手臂（相比于基线，她只能在手中持有物体最多12秒，但在移动手臂时会放下物体），并且获得了更好的躯干稳定性和平衡能力，首次能够在他人协助下独立移动腿部并更好地迈出一步，以及能够无辅助坐一分钟（相比于基线时的30秒）。此外，第一位儿童患者在口腔运动和自主功能方面有所改善，相较于治疗后12周使用胃造口喂养，吞咽和口腔摄入状况得到了改善。重要的是，我们相信这表明TSHA-102以协调的方式影响运动功能和自主功能，以进一步提高患有雷特综合症的患者在日常生活活动中的功能能力。首席研究员还观察到患者在沟通和社交方面的改善，使用基于眼动的沟通设备更加积极，使用了新词汇，首次能够将多个词串联在一起并识别物体功能。此外，患者在视觉接收和接受性语言方面也获得了新技能，包括能够凭记忆识别物体、执行两个不相关的指令以及识别物体和动作词的功能，这在治疗前她无法做到。此外，第一位儿童患者在治疗后12周显示出自主功能的改善，呼吸模式有所改善。首席研究员观察到在治疗后22周，第一位儿童患者的癫痫发作事件相对基线保持稳定。
第二个儿童患者，当时七岁，患有III期雷特综合征，基因中有错义突变， MECP2 与第一位儿童患者相比，表现出较轻的表型，这在她的临床表现和多项疗效指标的基线评分中得以体现。在治疗前，第二位患者能够独立站立和行走，但在一岁半时出现轻度意向性运动困难，影响了她的步态和平衡；在一岁时，精细运动和手部功能受损（在基线时能够伸手、滑动和在手之间转移物品，但她抓取物品的能力较弱）。该患者自一岁起即无法言语（在基线时能够使用目光驱动的交流设备），并在四岁时经历频繁的过度通气，自三岁起有癫痫史。根据研究者的说法，患者的基线报告癫痫频率大约为每日两到四次。
在第二例儿科患者中，TSHA-102普遍耐受良好，截至治疗后11周评估没有与TSHA-102相关的严重不良事件(SAE)或剂量限制性毒性(DLT)。截至第二例儿科患者的治疗后11周评估，有报告两例SAE，但不被认为与治疗相关。两者均与基础疾病有关，其中一例也归因于免疫抑制。这两项事件已得到解决。主要研究者(PI)报告由于患者的免疫抑制方案，在不良事件(AE)方面面临重大挑战。截至治疗后八周，PI观察到与基线相比多个临床领域的改善，以及第二例儿科患者在发育方面的早期证据。具体而言，治疗后，患者在精细和粗大运动技能方面有所改善，手部功能和反应速度有所提升，走路时的步态、速度和稳定性得到改善，并且获得了在治疗前失去的新技能，包括从椅子上站起来和爬楼梯的能力。PI还观察到患者在沟通和社交方面的改善，包括社交兴趣和眼神接触的改善。第二例儿科患者在自主神经功能方面也有所改善，包括呼吸模式改善，减少了过度通气和屏气的情况。第二例儿科患者在剂量后至治疗后第11周报告的无癫痫发作天数有所增加，这是影响患者及其照顾者生活质量的最严重疾病表现之一（尽管在第四周时增加了一种新的抗癫痫药物，且维持到了第11周）。
小儿患者 1 疗效数据（队列 1）
在TSHA-102给药后的第12周，第一位儿科患者的CGI-S基线分数为五（严重疾病）没有变化。这名患者在治疗后第4周的CGI-I和PGI-I得分分别为三（轻微改善和稍好），并在第12周持续保持。
在第12周TSHA-102给药后，相较于基线，RSBQ总得分有所增加，详见下方图表。
相较于基线，在第12周的RSBQ总分上报告了七分的增加。第一个儿科患者在手部行为和恐惧焦虑方面与基线相比表现出改善。然而，患者在情绪变化、摇动身体和面无表情、夜间行为以及重复的面部动作方面观察到的增加也影响了RSBQ总分。这些增加的行为被归因于免疫抑制疗法对患者的影响，由PI表明。
第一位儿科患者在TSHA-102给药后第12周的R-MBA总分比基线有所改善，如下图所示。
*儿科患者一的R-MBA第八周评估在第11周收集。
在第12周，相比基线，R-MBA总分提高了4分，这主要得益于呼吸行为、异常行为和运动功能的改善。
根据癫痫日记和照料者报告，首例儿童患者相对于基线表现出稳定的癫痫事件，经护理者报告的病史显示，经过发帖22周。治疗前，患者大约每三个月发作一次癫痫。治疗后，患者出现了三次癫痫发作。患者从治疗后第九周到第22周一直没有癫痫发作。
MSEL-A是一种标准化的认知发展评估工具，适用于雷特综合症患者。MSEL-A在四个子量表上功能性地评估技能，与发展里程碑进行比较，包括视觉接收——即个体理解周围环境的能力，接受性语言——即个体理解口语的能力，精细运动——即个体用手操作物体和进行交流的能力，以及表达性语言——即个体产生语言和进行交流的能力。MSEL-A由经过培训的心理学家或心理测量师进行评估，得分由认证的中央评分员审核。
该评估评估了雷特综合症患者在发展曲线上的位置，与标准发展里程碑相比。对于每个评估的领域，患者的发育年龄等价是基于标准化发展规范计算的。
在接受TSHA-102治疗后的第12周，在MSEL-A的首次治疗评估中，第一个儿童患者在多个领域的年龄等效技能上显示出改善，包括视觉接收能力、接受性语言和精细动作，在下方图表中展示了新的发展收益。
在治疗前，患者能够从图片中识别物体，视知觉的年龄等价基线分数为25个月。在治疗后第12周，她获得了根据三个选项从记忆中识别物体的能力，第12周的年龄等价分数提高至26个月。此外，在治疗前，患者能够遵循一个无关的指令并理解来自图片的问题，接受性语言的年龄等价基线分数为22个月。
经过治疗，她获得了跟随两个不相关指令和识别物体与动作词汇（如吃、睡觉或洗澡）的能力，到第12周，她的年龄等效评分提高了24个月。此外，这位患者在两岁时失去了抓握能力，并在基线时表现出有限的手部功能，导致其精细运动的年龄等效基线评分为三个月。在治疗后第12周，她获得了使用精细拇指抓握的能力，导致...
根据上图所示，相当于年龄得分提高了五个月。在第12周时，表达语言得分没有改变。
根据MSEL-A基线评估、医疗历史和看护者报告，患者在治疗前无法展示这些技能。这些发展进步表明患者有临床意义的改善，因为她已经将这些新获得的技能推广到MSEL-A评估之外。具体来说，根据PI和实施心理测量学家的说法，患者在家中使用眼动驱动的沟通设备识别对象功能，并且在第12周她能持有一个物体长达三分钟，而治疗前只能达到12秒，这支持了她在MSEL-A中所显示的抓握改善。
儿科患者2的疗效数据（队列1）
我们目前在REVEAL试验中给药的两名小儿患者具有不同的遗传背景和突变类型，这导致了不同的表型和临床严重性。
在第二位儿童患者接受TSHA-102治疗后的第八周，其CGI-S评分在基线时没有变化，仍为四分（中度病重）。该患者在第四周的CGI-I和PGI-I评分上分别改善到三分（轻微改善和稍微改善）。在第八周，该患者在CGI-I和PGI-I上持续改善，CGI-I评分为两分（显著改善），PGI-I评分为两分（显著更好）。
第二名儿科患者在TSHA-102给药后八周的RSBQ总分相比于第四周的评估有所改善，如下图所示。基线时没有进行RSBQ评估。
在第八周，第二名儿科患者的RSBQ总分比第四周提高了13分，这主要是由于呼吸、重复的面部动作、夜间行为以及恐惧和焦虑方面的改善。
第二名儿科患者在TSHA-102给药后第八周的R-MBA总分较基线有所改善，如下图所示。
在第八周，第二名儿科患者R-MBA总分提高了11分。最显著的改善在呼吸行为、癫痫发作和躯干摇摆方面。
根据抽搐日记和照料者报告，第二名小儿科患者在治疗后11周的发帖期间，报告的无抽搐天数有所增加，基于照料者报告的医疗史。在治疗前，该患者每天大约有两到四次癫痫发作，医疗史中包括自三岁起因癫痫控制需要曾多次入院。TSHA-102治疗后的两周内，该患者癫痫发作频率减少，有多天没有发作。第四周的发帖时，患者发作了一次癫痫，导致入院，被认为与TSHA-102无关，是由于潜在疾病、同时存在的尿道感染以及为了协议的需要接受的Propofol镇静引起的，MRI检查之后虽然抽搐症状有所改善，但在出院前，于第四周增加了新的抗癫痫药物到该患者的治疗方案中，并在治疗后的第11周一直保持至今。第二名小儿科患者在治疗后的发帖过程中，自TSHA-102投药至第11周，报告的无抽搐天数有所增加。
低优先级项目
我们先前已将我们的临床产品候选品TSHA-105用于SLC13A5，TSHA-118用于CLN1和TSHA-121用于CLN7的评估降至次要地位。尽管我们目前没有评估TSHA-105、TSHA-118和TSHA-121的潜力，但我们将来可能再次评估其中任何一个作为产品候选品，作为我们的管线扩张计划的一部分，或者寻求合作伙伴关系推动这些项目。
TSHA-118用于CLN1疾病
CLN1病（巴滕病的一种形式）是一种溶酶体储存障碍，属于进行性致命的神经退行性疾病，早期发病，全球估计发生率约为每13.8万名活产中有1例。CLN1病在美国和欧洲联盟的估计患病人数为1,000例。CLN1病是由于CLN1基因中的功能缺失突变导致的，该基因编码了酶棕榈酰蛋白硫酯酶-1，这是一种参与某些脂质修饰蛋白降解的小型糖蛋白。CLN1基因中的功能缺失突变导致这些脂质修饰蛋白在细胞内积累，最终导致聚集、神经元细胞功能障碍，并最终导致神经元细胞死亡。
在婴儿发作型CLN1疾病中，临床症状通常在六个月到两岁之间出现，包括言语和运动功能的迅速恶化、难治性癫痫、共济失调和视力丧失。婴儿发作型CLN1患者通常在五岁时反应较差，直到去世前都保持非交际状态，通常在七岁时去世。晚婴儿发作型CLN1疾病在两岁到四岁之间开始，初期表现为视力和认知下降，随后发展为共济失调和肌阵挛，或快速的非自主性肌肉抽搐。青少年发作型CLN1疾病患者在五岁到十岁之间出现，首先表现为视力丧失，然后是认知下降、癫痫发作和运动能力下降。在美国，约60%的CLN1疾病儿童诊断为早发型婴儿期形式，其余40%则为晚发型儿童期形式。
目前针对CLN1疾病患者的所有现有治疗方法均侧重于症状的治疗，尚未批准任何疾病修改疗法。基因治疗在纠正涉及可溶性酶突变的神经鞘脂质黄素病方面显示出希望，部分原因是通过邻近的非转导细胞的交叉修正。
我们相信通过使用AAV9病毒载体经脑脊液途径向中枢神经系统输送功能性CLN1基因，有望为这种疾病提供一种具有疾病修饰作用的治疗方法。 TSHA-118是一种自相补的AAV9病毒载体，可在鸡ß-肌动蛋白杂化启动子控制下表达人类密码子优化的CLN1互补脱氧核糖核酸。 我们于2020年8月根据与Abeona Therapeutics Inc.签订的许可协议，获得了TSHA-118（前身为ABO-202）相关研究、开发和生产的某些知识产权及技术的独家全球使用权限。
TSHA-118 已获得 FDA 的孤儿药认定、罕见儿科疾病认定和快速通道认定，以及欧洲药品管理局的孤儿药认定，用于治疗 CLN1 疾病。
目前针对CLN1项目有一项开放的IND。我们已提交TSHA-118的CTA申请，该申请已于2021年获得加拿大卫生部批准。临床试验材料已经生产并发布，现在已经可以在临床试验环境中使用。我们提供了用于支持RUSH大学医疗中心医生发起的针对CLN1中TSHA-118的个体患者的研究性临床试验材料，以用于治疗CLN1病患。
针对SLC13A5缺乏症的TSHA-105
TSHA-105是一种基因替代疗法，正在开发中用于治疗SLC13A5缺乏症，这是一种罕见的常染色体隐性癫痫性脑病，特征是在出生后的前几天内发生癫痫发作。SLC13A5缺乏症是由SLC13A5基因中的双等位基因功能缺失突变引起的，该基因编码一种钠依赖性柠檬酸转运蛋白（NaCt），主要在大脑和肝脏中表达。迄今为止，所有检测到的突变都导致细胞内柠檬酸的量为零或显著减少。NaCt功能的减少导致神经元对柠檬酸及其他代谢物（如琥珀酸）的摄取减少，这些代谢物对大脑的能源代谢和功能至关重要。受影响的儿童在大运动技能和言语表达方面存在障碍，而精细运动技能和接受性语言则相对保留。目前，尚无批准的SLC13A5缺乏症疗法，治疗主要是针对症状。估计在美国和欧盟，SLC13A5缺乏症的患病率为1,900名患者。
TSHA-105是由经过密码子优化的人类SLC13A5基因构成，并被包装在自补充的AAV9衣壳中。
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我们已经获得了FDA授予的孤儿药资格和罕见儿童疾病资格，以及欧洲委员会授予的孤儿药资格，用于治疗由SLC13A5缺乏引起的癫痫。临床试验材料已完成生产并释放，现已准备好用于临床试验环境。
其他计划
我们有一系列早期基因治疗项目，针对中枢神经系统疾病，我们将来可能会推进或通过潜在合作推进。
TSHA-113用于tau病
我们正在研发TSHA-113用于治疗Tau蛋白病。 Tau蛋白病包括一大类涉及微管相关蛋白tau或MAPt蛋白聚集成神经原纤维或胶原纤维缠结在人类大脑中的神经退行性疾病。这些包括与MAPt相关的额颞型痴呆症或FTD、进行性上核麻痹症或PSP、皮质基底节变性或CD以及阿尔茨海默病。据估计，在美国和欧洲有大约11,000名患有MAPt介导的FTD的患者，有2,000至2,500人患有MAPt介导的PSP和CD, 阿尔茨海默病影响着大约620万美国人和780万欧洲人。
渤健公司与Ionis联手进行的一项1期研究表明，脊髓内递送靶向Tau mRNA的反义寡核苷酸（ASO）表现出持久、强劲且与时间和剂量相关的降低tau蛋白和磷酸化tau蛋白在阿尔茨海默病患者的脑脊液中。受到这些结果的鼓舞，2022年8月，渤健公司开始了一项2期试验，针对因阿尔茨海默病导致的轻度认知受损或轻度痴呆的人群。这种ASO靶标验证为其他靶向胞内tau mRNA（减少tau蛋白产生）的治疗方法铺平了道路，用于治疗Tau病变。
与ASO治疗不同，需要终身重复使用，我们正在研发一次性的Tau病变治疗。TSHA-113是一种AAV9衣壳，其中包装了一种特定于tau的miRNA，并且通过脑脊液输送，用于治疗Tau病变。这种miRNA针对所有六种tau mRNA。
我们在PS19小鼠中测试了TSHA-113的疗效，PS19小鼠是一个经过验证的tau病模型。这些小鼠表达人类MAPt，表现出显著的tau病理、神经退行性变、体重减轻以及在9到12个月龄时逐渐出现的后肢瘫痪。我们通过脑脊髓腔注射在三个月、六个月和九个月龄时对PS19小鼠注射TSHA-113来测试疗效。我们发现，TSHA-113治疗显著降低了tau的mRNA和蛋白水平。与此同时，tau播种实验显示，接受TSHA-113治疗的PS19小鼠大脑中病理tau的水平降低。此外，TSHA-113治疗能够改善PS19小鼠的生存率、体重减轻和后肢夹持表型，尤其在三个月、六个月和九个月龄时。综上所述，这些结果表明一次性、载体化递送特异性tau miRNA是治疗tau病的一个有前景的方法。正在进行的未来工作将重点放在为IND导向研究确定最佳剂量。
TSHA-106用于安哥曼综合症
我们正在开发TSHA-106，用于治疗安格尔曼综合症，这是一种由母体UBE3A基因缺失引起的神经发育障碍。安格尔曼综合症的特征包括严重的发展迟缓、共济失调和步态障碍、睡眠障碍、癫痫发作、焦虑加剧、攻击性和严重的语言障碍。安格尔曼综合症在全球约影响每12,000到20,000名患者。
安吉尔曼综合症是一种印记疾病，其中母源基因缺失，父源的UBE3A基因完整但被开多非编码RNA，即UBE3A反义转录本（UBE3A-ATS）所沉默。针对UBE3A-ATS的反义寡核苷酸（ASO）显示出在转基因小鼠模型中改善安吉尔曼综合症症状的良好效果。
我们已经从北卡罗来纳大学获得了一种新型基因替代疗法的许可。这种新型结构设计用于从同一密码子优化的转基因编码中表达两个UBE3A mRNA的异构体，可能成为该疾病的一次性治疗。其独特的设计特点允许短的和开多的hUBE3A异构体以接近内源3:1（短/长）的比例表达，这一特征有助于支持最佳的治疗效果。此外，该结构使用人类Synapsin 1启动子，主要限制了UBE3A的表达在神经元中，这是治疗安吉曼综合征的主要治疗靶点。
在一项已发表的研究中，这种双同种型表达盒被包装进PHP.b衣壳，并通过脑室内注射方法给予新生小鼠模型。这项治疗显著改善了安吉尔曼综合症小鼠的运动学习和先天行为（PMID: 34676830）。它使安吉尔曼综合症小鼠对癫痫发生和由癫痫引起的海马神经病理改变表现出抵抗力。这些结果表明了在小鼠中转移双同种型hUBE3A基因治疗安吉尔曼综合症的可行性、耐受性和治疗潜力。
为了将这些发现推进为可转化的干预措施，我们的合作伙伴将双异构体表达盒装入AAV9胶囊中，并进行了动物概念验证研究。总体而言，这些结果与已发表的数据高度一致，描述了类似剂量的PHP.B/hUBE3Aopt载体的新生儿ICV给药（PMID: 34676830），并支持持续开发。正在进行和未来的工作专注于为IND启用研究确定最佳剂量和给药途径。
在美国和欧洲，估计有55,000名安格尔曼综合症患者。
TSHA-114用于脆性X综合症
我们正在开发TSHA-114以治疗脆性X综合症，这是一种最常见的单基因自闭症和认知障碍原因，影响全球约每6000人中就有1人。脆性X综合症通常在三岁左右被诊断，特征包括焦虑、攻击性、过度活跃、注意力缺陷以及睡眠和交流障碍。
脆性X综合症是由于FMR1基因5'非翻译区CGG三连重复的病理性扩展引起的。当三连重复的数量超过正常的5-55个重复，达到200个或更多时，导致基因启动子的高甲基化，从而抑制编码脆性X智力迟缓蛋白（FMRP）的转录和翻译。扩展的重复还诱导RNA：DNA杂交体的形成，进而引起表观遗传基因沉默。虽然大多数脆性X综合症患者不表达FMRP，但一些全突变个体会产生少量的该蛋白（低于正常水平的10%）。在未受影响的人中，FMRP的表达因人而异。目前针对脆性X综合症的药物治疗仅集中于缓解症状。
我们在脆弱X综合症（Fmr1 KO）动物模型中进行了概念板块研究，使用了TSHA-114。在野生型小鼠中，注射TSHA-114后12个月内未观察到行为、血清或病理标志物的显著不良反应。接受TSHA-114治疗的FMRKO小鼠在给药后观察到广泛的FMRP表达。接受TSHA-114治疗的FMRKO小鼠表现出强烈的听觉惊厥抑制以及恐惧条件反射行为的正常化。此外，昼夜节律活动的评估显示出超活动和睡眠的恢复。对个别小鼠的转基因表达和行为反应评估表明FMRP表达水平与潜在药物有效性之间存在相关性。
研究结果支持持续发展。正在进行和未来的工作专注于确定IND启用研究的最佳剂量和给药途径。
在美国和欧洲估计有大约75,000名脆性X综合征患者。
许可协议
与德克萨斯大学西南医学中心的研究、合作和许可协议
在2019年11月，我们与德克萨斯大学系统董事会代表德克萨斯大学西南医学中心（或称西南大学）签订了一项研究、合作和许可协议，即西南大学协议，并于2020年4月进行了修订。
关于UT Southwestern协议，我们获得了独家的、全球范围内的、免版税的许可，涵盖了UT Southwestern的某些专利权，以及非独家的、全球范围内的、免版税的许可，涵盖了UT Southwestern的某些专有技术，用于在特定指示下制造、委托制造、使用、销售、提供销售和进口许可产品。此外，我们还获得了UT Southwestern某些专利和专有技术在所有人类使用中的非独家、全球范围内、免版税许可，并有首购权以获得此类专利权中的独家许可，并有权协商获得其他此类专利权下的独家许可。我们有义务采取商业上合理的努力开发、获得监管批准并推广至少一种许可产品。
在2020年4月2日，我们对德州南方医学中心协议进行了修订，增加了另一个许可产品及某些适应症，并给予我们对某些患者给药专利的优先购买权。与此次修订并未转移任何额外的对价。2022年3月，我们与德州南方医学中心共同同意修订当前赞助研究协议下的付款计划和当前的绩效预期，并将付款推迟十五个月。到2023年12月，我们与德州南方医学中心共同同意终止特定的赞助研究协议。截至2024年9月30日，对于这些终止的项目，没有逾期付款。
就UT Southwestern协议而言，我们向UT Southwestern发行了217.9万股普通股。除了与专利维护相关的费用外，在UT Southwestern协议下我们不对UT Southwestern承担任何未来里程碑或版税义务。
UT Southwestern协议在每个国家和每个授权产品的基础上，在该国对于该授权产品的最后一个有效专利权要求到期时到期。在最初的研究期结束后，我们可以随时根据指定的书面通知终止该协议，根据迹象和每个授权产品的基础。任何一方可在协议违约或另一方破产未得到纠正的情况下终止协议。在2023年12月，我们将特定适应症的权利转让给UT Southwestern。
与Abeona的许可协议（CLN1疾病）
在2020年8月，我们与Abeona Therapeutics Inc.（以下简称Abeona）签订了一项许可协议，即Abeona CLN1协议。根据Abeona CLN1协议，我们获得了一个独占的、全球范围内的、需要支付 royalties 的许可，拥有在某些专利、专门知识和材料的基础上授予子许可证的权利，这些专利、专门知识和材料最初是由北卡罗来纳大学教堂山分校和Abeona开发的，用于研究、开发、制造、委托制造、使用和商业化用于基因疗法的许可产品，以预防、治疗或诊断人类的CLN1病（Batten病的一种形式）。
在Abeona的某些义务下，我们有责任尽商业合理努力在美国开发至少一种产品并将其商业化。
关于许可证的授予，我们在2020财年向Abeona支付了一次性预付许可证费300万美元。我们有义务向Abeona支付最高2600万美元的监管相关里程碑费用，以及每个被许可产品最高3000万美元的销售相关里程碑费用，并根据被许可产品的净销售额支付高单位数的版税。版税需按被许可产品和国家分别支付，直到以下情况中较晚的一个发生：在销售该被许可产品的国家中，最后一项覆盖该被许可产品的被许可专利的到期、撤销或完全拒绝，在销售该产品的国家中失去市场独占权，或者，如果在该国家没有被许可产品且没有市场独占权，则从该被许可产品在该国家首次商业销售起算十年。此外，与Abeona CLN1协议同时，我们与Abeona签订了一项采购和报销协议，依此我们从Abeona购买了指定的库存，并就之前发生的某些研发费用向Abeona报销，总对价为在2020财年支付的400万美元。
在2021年12月，我们针对CLN1疾病的TSHA-118的CTA申请获得加拿大卫生部的批准，因此触发了与Abeona CLN1协议相关的300万美元的监管里程碑付款。在截至2024年9月30日的九个月内，没有做出或触发任何额外的里程碑付款。
Abeona CLN1协议将在各个国家和特许产品的最后一次特许产品的版税期限到期时，按国家和特许产品的基础自动到期。在未加以纠正的协议重大违约或对方破产的情况下，任何一方均可终止协议。我们可以在事先指定的书面通知给Abeona的情况下方便地终止协议。
与Abeona（雷特综合症）的许可协议
在2020年10月，我们签订了一项许可协议，即亚比娜瑞特协议，根据该协议，我们获得了一项独家的、全球性的、有权在一些专利、专有技术和材料下授予再许可的、带有版税的许可，这些专利、专有技术和材料最初是由北卡罗来纳大学教堂山分校、爱丁堡大学和亚比娜开发用于研究、开发、制造、委托制造、使用和商业化治疗基因和相关转基因用于瑞特综合征的授权产品。
在Abeona的某些义务约束下，我们必须尽商业上的合理努力开发至少一种获许可的产品，并在美国至少商业化一种获许可的产品。
根据Abeona Rett协议，我们在2020财年向Abeona支付了300万美元的一次性预付许可费。我们有义务根据每个获许可产品，向Abeona支付最高2650万美元的与监管相关的里程碑资金和最高3000万美元的与销售相关的里程碑资金，以及按净销售额支付高单数字的特许权使用费。特许权使用费按每个获许可产品和每个国家的基础支付，直到以下情况发生为止：最后一项覆盖该获许可产品的专利在销售该获许可产品的国家过期、被撤销或被完全拒绝，或者在销售该产品的国家失去市场独占性，或者如果该国家不存在获许可产品且无市场独占性，则自该获许可产品在该国首次商业销售之日起十年。
2022年3月，我们针对TSHA-102治疗雷特综合症的CTA申请获得了加拿大卫生部的批准，这因此触发了与雷特协议相关的100万的监管里程碑付款。2023年5月，我们在第一/二期REVEAL试验中给第一名雷特综合症成年患者注射了TSHA-102，该试验评估了TSHA-102的安全性和初步疗效，因此触发了与雷特协议相关的350万里程碑支付，该款项于2023年8月支付。在截至2024年9月30日的九个月内没有额外的里程碑付款。
Abeona Rett协议将在每个国家和每个许可产品的最后一次版税期限到期时分别到期。任何一方均可在协议未经纠正的重大违约或对方破产时终止协议。我们可在事先书面通知Abeona的情况下出于方便而终止协议。
与爱力斯达签署期权协议
在2022年10月21日，即生效日期，我们与Astellas Gene Therapies, Inc.（原名Audentes Therapeutics, Inc.，即Astellas基因治疗）签订了一份选项协议，以下称为选项协议。
TSHA-120 巨轴神经病
根据选项协议，我们向Astellas授予了独家选项，获得独家、全球的营业收入和里程碑-人形机器人-轴承权利和许可(A)用于研究、开发、制造、让他人制造、使用、卖出、提供出售、已经售出、进口、出口以及以其他方式利用产品，该产品在生效日期时称为TSHA-120，即120 GAN 产品，以及与之相关的任何备份产品，用于治疗GAN或任何其他基因治疗产品，用于治疗GAN，受我们或我们的任何关联公司的控制，或我们或我们的任何关联公司控制着有关其利用的知识产权，或者是一个GAN产品，以及(B)在我们或我们的任何关联公司控制的与该利用相关的任何知识产权下，或是GAN选项。根据某些延展，GAN选项可以在生效日起，通过Astellas收到的(i)我们于2022年9月19日向美国食品药品监督管理局（“FDA”）发送的关于120 GAN 产品的会议请求所对应的Type b Phase 2会议的正式记录，(ii)与Type b Phase 2会议有关的FDA的所有书面反馈，及(iii)我们向FDA发送的关于Type b Phase 2会议的所有简报文件后的一段特定时间内行使。在收到FDA关于TSHA-120在2023年9月的注册路径Type C会议反馈后，Astellas选择不行使GAN选项，我们在2023年第三季度确认了与此到期相关的营业收入。
TSHA-102 Rett综合症
根据选项协议，我们还授予Astellas一个独占选项，以获取一个独占的、全球性的、包含许可权和里程碑人形机器人-轴承的权利（A）以开发任何Rett产品（如下文所定义），以及（B）在我们或我们任何关联公司控制的与该开发或Rett选项相关的任何知识产权下。 根据某些延长期，Rett选项可在生效日期起行使，直到Astellas收到（1）来自女性儿童试验的某些临床数据和（2）关于TSHA-102的某些指定数据，或称为Rett选项期，并与GAN选项共同构成每个选项，涉及（i）在生效日期时称为TSHA-102的产品及其任何后备产品，用于治疗Rett综合症，以及（ii）任何其他用于治疗Rett综合症的基因治疗产品，该产品由我们或我们任何关联公司控制，或在此类产品的开发中，由我们或我们任何关联公司控制的知识产权。
各方已达成一致，如果雅诗兰黛行使选项，各方将在指定时间内本着诚意就选项协议中规定的条款和条件协商许可协议，其中包括雅诗兰黛支付一笔待确定的预付款、某些待确定的里程碑付款，以及某些待确定的基于GAN产品和/或Rett产品的净销售额的版税（视情况而定）。
业绩组成要素
收入
截至2024年9月30日的九个月期间的营业收入来自于Astellas交易。我们在与Rett计划相关的研究和开发活动进行时确认营业收入。与Rett期权和GAN期权相关的实质性权利的营业收入必须在期权被行使或期权期满时确认。2023年9月，Astellas选择不行使GAN期权，因此我们在截止至2023年12月31日的年度内确认了与GAN期权相关的营业收入。
截至目前，我们尚未确认任何来自产品销售的营业收入，并且在可预见的未来，我们不期待从销售产品（如果获得批准）中产生任何营业收入。如果我们对产品候选者的开发工作取得成功并获得监管批准或与第三方签署许可协议，我们将来可能会从产品销售中获得营业收入。然而，我们无法保证何时能够产生这样的营业收入，甚至有可能根本无法产生。
运营费用
研发费用
研发费用主要包括我们产品候选者的临床和前临床开发以及发现工作，包括进行前临床研究、制造业-半导体开发工作、为临床试验做准备和进行临床试验以及与我们产品候选者的监管备案相关的活动。研发费用在发生时确认，支付在收到用于研发的货物或服务之前的款项会资本化，直到货物或服务被收到。通过资产收购获得科技许可所产生的费用，如果被许可的科技尚未达到科技可行性且没有其他未来使用，便会计入研发费用。研发费用包括或可能包括：
研发活动是我们业务模型的核心。处于临床开发后期的产品候选者的开发成本通常比处于临床开发早期的产品候选者更高，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加。我们在2022年至2023年间减少了研发和一般管理支出，但预计我们会增加并继续增加与Rett临床试验相关的研发费用，因为我们继续开发TSHA-102和制造工艺，并进行我们临床前项目的发现和研究活动。由于临床前和临床开发固有的不可预测性，我们不能确定当前或未来临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大相径庭。我们预计将根据正在进行的和未来的临床前研究和临床试验结果、监管发展以及我们对每个产品候选者商业潜力的持续评估，持续判断追求哪些产品候选者以及向每个产品候选者投入多少资金。我们未来还需要筹集大量额外资金。随着我们开始临床试验，临床开发成本预计将显著增加。我们的未来支出可能因诸如以下因素每个时期显著变化：
一般和行政费用
一般和管理费用主要包括执行和管理职能人员的工资及相关费用，包括基于股票的补偿、遣散费、差旅费和招聘费用。其他一般和管理费用包括法律、咨询、会计和审计以及税务相关服务的专业费用和保险费用。
我们预计，未来我们的管理和行政费用可能会增加，这将是由于支付会计、审计、法律、咨询服务、遵守纳斯达克上市规则和SEC要求的相关费用、董事和高管责任保险、投资者和公共关系活动，及其他与作为上市公司运营相关的费用，以支持计划中的未来Rett项目开发。
长期资产减值
长期资产减值是由于资产组的账面价值超过公允价值所导致的。在2022年11月，我们决定不继续在北卡罗来纳州建设我们的制造业-半导体设施。我们记录了与施工中的非现金减值费用及制造业-半导体设施的使用权租赁资产相关的减值费用。在2024年9月，我们记录了与制造业-半导体设施施工中有关的另一个减值费用。
其他收益（费用）
其他收入（费用）主要包括从我们的货币型基金获得的分红派息收入和现金及现金等价物的利息收入，Trinity贷款下借款的利息费用，以及我们未偿债权债务和Trinity贷款公允价值的非现金变动。
业务运营结果
2024年和2023年9月30日止三个月业绩报告
以下表格总结了我们截至2024年9月30日和2023年三个月的营运业绩（以千为单位）：
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|
截至9月30日三个月的情况 |
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|||||
|
|
2024 |
|
|
2023 |
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收入 |
|
$ |
1,788 |
|
|
$ |
4,746 |
|
运营费用： |
|
|
|
|
|
|
||
研发 |
|
|
14,946 |
|
|
|
11,791 |
|
一般和行政 |
|
|
7,902 |
|
|
|
8,589 |
|
长期资产减值 |
|
|
4,838 |
|
|
|
616 |
|
总营业费用 |
|
|
27,686 |
|
|
|
20,996 |
|
营业损失 |
|
|
(25,898 |
) |
|
|
(16,250 |
) |
其他收入（费用）： |
|
|
|
|
|
|
||
权证责任公允价值变动 |
|
|
75 |
|
|
|
(100,456 |
) |
长期贷款公平价值变动 |
|
|
(1,703 |
) |
|
|
— |
|
利息收入 |
|
|
2,107 |
|
|
|
1,109 |
|
利息支出 |
|
|
(24 |
) |
|
|
(1,471 |
) |
其他费用 |
|
|
(81 |
) |
|
|
(19 |
) |
其他总收益（费用），净额 |
|
|
374 |
|
|
|
(100,837 |
) |
净亏损 |
|
$ |
(25,524 |
) |
|
$ |
(117,087 |
) |
收入
与阿斯特拉斯交易相关的营业收入在截至2024年9月30日的三个月内为180万美元，而截至2023年9月30日的三个月内为470万美元。2024年9月30日止三个月内记录的营业收入是本期间内Rett研究和开发活动的结果。三个月内记录的营业收入
2023年9月30日结束，是瑞信在该期间进行的研发活动的结果，也是与GAN期权相关的实质权利到期。
研发费用
研发费用在截至2024年9月30日的三个月内为1490万，与截至2023年9月30日的三个月内的1180万相比，增加了310万。这310万的增长是由于截至2024年9月30日的三个月内GMP批量活动增加了80万，这代表了TSHA-102在雷特综合症中的商业制造过程的预期。此外，研发员工的薪酬因员工人数增加而上升，这部分被顾问和承包商费用的减少所抵消。
一般和行政费用
截至2024年9月30日的三个月，综合及管理费用为790万美元，而截至2023年9月30日的三个月为860万美元。减少的70万美元主要是由于2023年8月定向增发所引起的相关于负债分类2023年预资助warrants的发行成本，这些费用在2023年第三季度被计入损益。该减少部分被更高的薪酬费用及在咨询、专业和其他综合及管理费用方面的增加所部分抵消。
长期资产减值
截至2024年9月30日的三个月中，我们对与制造业-半导体设施及之前被分类为待售的资产相关的非现金减值费用录得480万美元。截止2023年9月30日的三个月中，我们对待售资产录得60万美元的非现金减值费用。
其他收益（费用）
权证责任公允价值变动
截至2024年9月30日的三个月内，与SSI认股权证相关的认股权负债公允价值变动为10万美元，为非现金收益。由于基础普通股公允价值的增加，截至2023年9月30日的三个月内，认股权负债公允价值变动为10050万美元，出现非现金损失，其中包括SSI认股权和2023年预购认股权。
长期贷款公平价值变动
我们选择了三一学期贷款的公允价值选项，对公允价值的变动，除了直接归因于特定工具信用风险的变动外，均作为其他收入（费用）的组成部分记录。至2024年9月30日止三个月，公允价值的变动费用为170万。
利息收入
截至2024年9月30日的三个月中，利息收入为210万港元，而截至2023年9月30日的三个月中，利息收入为110万港元。这一收入的增长主要归因于我们在2023年8月定向增发中募集的资金投资于货币型基金所获得的分红派息。
利息费用
截至2024年9月30日的三个月内，利息支出不到$10万，而截至2023年9月30日的三个月内，利息支出为$150万。大约$130万的减少主要归因于截至2023年9月30日根据贷款协议产生的利息支出。
业务运营结果
2024年9月30日和2023年九个月的运营结果
下表总结了截至2024年9月30日和2023年9月30日的九个月的运营结果（以千为单位）：
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|
九个月的情况 |
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|||||
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2024 |
|
|
2023 |
|
||
收入 |
|
$ |
6,311 |
|
|
$ |
11,847 |
|
运营费用： |
|
|
|
|
|
|
||
研发 |
|
|
50,676 |
|
|
|
44,096 |
|
一般和行政 |
|
|
22,324 |
|
|
|
23,328 |
|
长期资产减值 |
|
|
4,838 |
|
|
|
616 |
|
总营业费用 |
|
|
77,838 |
|
|
|
68,040 |
|
营业损失 |
|
|
(71,527 |
) |
|
|
(56,193 |
) |
其他收入（费用）： |
|
|
|
|
|
|
||
权证责任公允价值变动 |
|
|
(67 |
) |
|
|
(100,456 |
) |
长期贷款公平价值变动 |
|
|
(4,035 |
) |
|
|
— |
|
利息收入 |
|
|
5,240 |
|
|
|
1,651 |
|
利息支出 |
|
|
(80 |
) |
|
|
(4,285 |
) |
其他费用 |
|
|
(44 |
) |
|
|
(24 |
) |
其他总收益（费用），净额 |
|
|
1,014 |
|
|
|
(103,114 |
) |
净亏损 |
|
$ |
(70,513 |
) |
|
$ |
(159,307 |
) |
收入
截至2024年9月30日，与艾伦公司交易相关的营业收入为630万美元，而截至2023年9月30日的九个月为1180万美元。2024年9月30日结束的九个月记录的营业收入是在该期间进行的研究和开发活动的成果。而截至2023年9月30日的九个月记录的营业收入是该期间进行的研究和开发活动以及与GAN Option相关的重要权益到期的结果。
研发费用
截至2024年9月30日的九个月，研发支出为5070万美元，而截至2023年9月30日的九个月为4410万美元。660万美元的增加主要是由于截至2024年9月30日的九个月内GMP批次活动的增加，这代表了TSHA-102在雷特综合症中的商业制造流程。这一增长在一定程度上被截至2023年9月30日九个月期间应支付给Abeona的里程碑费用所抵消，该费用是在TSHA-102 I/II期REVEAL临床试验中给第一位成人患者给药后产生的，以及截至2024年9月30日的九个月内其他研发费用的降低。
一般和行政费用
截至2024年9月30日的九个月，管理费用为2230万美元，相比于截至2023年9月30日的九个月的2330万美元，减少了100万美元。减少的主要原因是2023年8月定向增发导致的在截至2023年9月30日的九个月期间分配给负债分类的2023年预资助warrants的260万美元发行费用。该减少部分被咨询和专业费用的增加所抵消。
长期资产减值
我们记录了一笔480万美元的与我们制造业-半导体设施和之前分类为待售的资产相关的非现金减值费用，这些资产目前正在进行销售或转让租赁，截至2024年9月30日的九个月内。我们记录了一笔60万美元的与待售资产相关的非现金减值费用，截至2023年9月30日的九个月内。
其他收益（费用）
权证责任公允价值变动
截至2024年9月30日，SSI认股权证的公允价值变动是一笔总计10万美元的非现金支出。截至九个月结束时，认股权证的公允价值变动为10050万美元。
由于SSI权证和预融资权证所涉及的普通股公允价值的增加，2023年9月30日到期。
长期贷款公平价值变动
我们选择了三一期贷款的公允价值选项，并且公允价值的变动（除了直接归因于特定工具信用风险的变动）被记录为其他收入（费用）的组成部分。公允价值变动为2024年9月30日结束的九个月内为400万美元。
利息收入
截至2024年9月30日的九个月内，利息收入为520万美元，比截至2023年9月30日的九个月内的170万美元有所增加。收入的增长主要归因于我们在2023年8月的定向增发和2024年6月的公开发行中获得的货币型基金的分红派息收益。
利息费用
截至2024年9月30日的九个月，利息支出为10万美元，而截至2023年9月30日的九个月，利息支出为430万美元。大约减少420万美元的主要原因是2023年9月30日的九个月内根据贷款协议产生的利息支出。
流动性和资本资源
概览
自我们成立以来，我们没有通过产品销售产生任何营业收入，并且发生了显著的运营亏损。截至2024年9月30日，我们的现金及现金等价物为15770万美金。我们主要通过股权融资为我们的运营提供资金，在股权融资中获得总计67100万美金的总收益，包括来自首次公开募股前的可转换优先股私募，首次公开募股及后续公开和私募证券发行中的普通股销售、我们的定期贷款以及Astellas交易。
在三位一体关闭日期，我们签署了三位一体定期贷款协议，参与方包括我们、三位一体贷款方和三位一体。三位一体定期贷款协议规定在三位一体关闭日期提供4,000万美元的定期贷款总本金，统称为三位一体定期贷款。我们在三位一体关闭日期全额提款了三位一体定期贷款。三位一体定期贷款的适用利率为(a)华尔街日报基准利率加4.50%或(b)每年12.75%中的较高者。三位一体定期贷款自三位一体关闭日期起至三位一体关闭日期之日起36个月内仅支付利息，这一期限可在满足三位一体定期贷款协议中规定的某些里程碑后延长至三位一体关闭日期后的48个月，之后我们需通过2028年11月13日或到期日按月支付相等的本金分期付款。三位一体定期贷款可全额提前还款(i)在三位一体关闭日期至2024年11月13日之间，需支付3.00%的提前还款溢价，(ii)在2024年11月13日至2025年11月13日之间，需支付2.00%的提前还款溢价，以及(iii)在2025年11月13日至到期日但不包括到期日之间，需支付1.00%的提前还款溢价。在三位一体关闭日期，我们向三位一体支付了一笔相当于三位一体定期贷款原始本金1.00%的承诺费。在全额偿还三位一体定期贷款后，我们将支付给三位一体一笔相当于三位一体定期贷款原始本金5.00%的期末付款。
根据三位一体定期贷款协议的条款，我们的义务由对所有资产的完美安防-半导体权益担保，除了某些通常排除的财产。三位一体定期贷款协议没有财务契约，也没有与之相关的warrants。三位一体定期贷款协议包含各种限制我们在未获得三位一体及三位一体放款人同意下进行特定类型交易的契约，这些交易包括，但不限于，承担或假设某些债务；合并、整合或收购其他实体的全部或几乎全部股本或财产；改变我们的业务性质；改变我们的组织结构或类型；许可、转让或处置某些资产；在我们的资产上授予某些类型的留置权；进行某些投资；和支付现金分红派息。三位一体定期贷款协议还包含惯例的陈述和保证，并包括惯例的违约事件，包括付款违约、违反契约、控制权变更和重大不利影响。如果发生违约事件，可能会对已到期的贷款余额适用额外5.00%的违约利率，而三位一体放款人可能会立即宣布所有未偿付的义务到期并要求支付，并根据三位一体定期贷款协议及适用法律行使其所有权利和救济。三位一体定期贷款的收益用于全额偿还我们在硅谷银行的定期贷款协议下的义务。与硅谷银行的定期贷款协议在签署三位一体定期贷款协议的同时终止。
2021年10月5日，我们向证券交易委员会提交了一份关于普通股、优先股、债券、权证和单位或上述任何组合的无固定价格发行登记声明表格S-3。
$350 million。同时，我们与SVB Leerink LLC和Wells Fargo Securities LLC签订了《销售协议》，或《销售协议》，根据该协议，我们可自行选择的时间，通过销售代理发行和卖出总共高达$150 million的普通股。2022年3月，我们修改了销售协议，其中包括高盛证券有限责任公司作为额外的销售代理。2022年4月，根据销售协议，我们出售了2,000,000股普通股，并获得净收入$116 million。截至2024年9月30日，没有其他普通股根据销售协议发行和出售。
2022年10月21日，我们与Astellas签署了选项协议，授予Astellas获得与TSHA-120和TSHA-102相关的独占、全球性、附带特许权和里程碑权益的独占选择权。作为对Astellas根据选项协议授予的权利的部分对价，Astellas在2022年11月向我们支付了一次性款项2000万美元，或称预付款。
此外，在2022年10月21日，我们与Astellas签署了证券购买协议，称为Astellas证券购买协议，以及与选项协议共同构成的Astellas交易，根据该协议，我们同意以定向增发的方式向Astellas出售7266342股我们普通股，称为Astellas定向增发股份，预计募集资金约为3000万美金。Astellas定向增发于2022年10月24日完成。根据Astellas证券购买协议，鉴于Astellas定向增发，Astellas有权指定一名个人以非投票观察员身份参加所有董事会会议。我们还授予Astellas关于Astellas定向增发股份的某些注册权利。
在2022年10月，我们完成了一项承销发行，共计14,000,000股我们普通股。这些普通股的售价为每股1.88美元，扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，净收益为2600万。在2022年11月，承销商行使了购买765,226股我们普通股的附加选项，扣除承销折扣和佣金后，我们获得了140万的净收益。在2023年4月，我们与SSI Strategy Holdings LLC的两个附属公司签订了一份证券购买协议，或称SSI证券购买协议，协议中提到的被称为SSI投资者，依据该协议，我们同意向SSI投资者以定向增发方式出售705,218股我们的普通股，或称SSI股份，以及warrants，或称SSI warrants，以购买总计525,000股我们的普通股，或称warrant股份。SSI为我们提供一些咨询服务。每个SSI warrant的行使价格为每个warrant股份0.7090美元，这是我们普通股在2023年4月4日纳斯达克全球市场的收盘价。SSI Private Placement发行的SSI warrants规定，持有SSI warrants的投资者在我们临床项目与临床和监管里程碑的某些成就实现之前，不得行使其任何部分SSI warrants。SSI Private Placement于2023年4月5日完成。SSI Private Placement的总收益为50万。
2023年8月14日，我们与特定机构投资者及其他认可投资者签订了一份证券购买协议，即2023年8月证券购买协议，根据协议，我们同意在一项定向增发交易中向购买人出售和发行：（i）122,412,376股普通股；和（ii）对于某些购买人，预先融资认股权证，即预先融资认股权证，以购买44,250,978股普通股，而不是普通股。 2023年8月私人配售交易，即2023年8月私人配售，在2023年8月16日结束：8月16日发生了2023年8月私人配售的结束，又称私募融资的结束时， 我们在私募融资的结束时总共筹集的总收益为15000万美元，扣除我方应支付的配售代理佣金和发售费用后，净收益为14030万美元。
2024年6月26日，我们与Jefferies LLC和高盛的代表，作为在其内列明的几个承销商的代表（统称为承销商），签署了一份承销协议，即2024年6月承销协议，以发行及卖出14,361,113股普通股和预先投资权证购买18,972,221股普通股，即2024年6月预先投资权证，根据有效的S-3表格及相关的招股说明书和招股补充说明书，即2024年6月发行。公开发行价格为每股普通股$2.25，每份2024年6月预先投资权证$2.249，这是在2024年6月发行中卖出每股普通股的公开价格，减去每份2024年6月预先投资权证的$0.001行权价格。承销商根据2024年6月承销协议以每股$2.115和每份预先投资权证$2.114的价格从我们处购买了股票和2024年6月预先投资权证。2024年6月发行的首次收盘发生在2024年6月27日，我们净收益为$70,000,000，在扣除承销折扣、佣金和发行费用后。此外，我们向承销商授予购买权，在30天内购买多达5,000,000股我们的普通股。2024年7月9日，承销商行使了购买另外3,235,000股普通股的选择权，我们获得额外净收益为$6,700,000，在扣除承销折扣、佣金和发行费用后。我们从2024年6月发行中获得的总净收益为$76,700,000，扣除我们应支付的承销折扣、佣金和其他发行费用后。
资金需求
截止目前，我们尚未从经批准的药品销售中产生任何营业收入，并且我们预计在接下来的几年中不会产生可观的营业收入。如果我们未能及时完成我们的产品候选者的开发，或未能获得其监管批准，我们未来产生收入的能力将受到影响。我们不知道何时或是否会从我们的产品候选者中产生任何收入，并且我们预计在获得监管批准并商业化我们的产品候选者之前不会产生显著的营业收入。由于我们决定停止开发我们的GAN临床项目，我们在2023年减少了支出，并且这种减少在2024年仍在持续。由于我们继续开发我们的产品候选者和制造过程，以及开展我们的预临床项目的发现和研究活动，我们已经增加并预计将继续增加我们的研发费用，特别是在Rett临床试验方面。如果我们获得任何产品候选者的批准，我们预计将产生与销售、市场营销、制造和分发相关的重大商业化费用。我们预计在持续运营方面需要大量额外资金。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条款筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研发项目或未来的商业化努力。
截至2024年9月30日，我们的主要现金需求包括在不可取消的设备、实验室空间和办公空间租赁下的总租金支付3010万美元。这些租赁在我们未经审计的简明合并基本报表的“第1部分 – 财务信息，第1项 基本报表”中的附注5中有进一步详细说明。我们最重要的采购承诺包括对我们的CRO和其他临床试验供应商约1150万美元的可取消采购义务。
我们相信我们现有的现金及现金等价物将足以支持我们的营业费用和资本需求直至2026年第四季度。我们将需要额外的资金来资助我们产品候选品的研发、资助我们的制造业-半导体活动、资助我们项目的商业前活动，以及用于营运资金和一般公司用途。对我们履行未来义务能力的评估是根本具有判断性、主观性并易受变更的。
由于与生物产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法预估我们的运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：
识别潜在的产品候选者并进行临床前研究和临床试验是一个耗时、成本高且不确定的过程，通常需要许多年才能完成，而我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的数据或结果。此外，如果我们的产品候选者获得批准，可能也无法实现商业成功。
我们的商业收入，如果有的话，将来自我们预计不会在近期或完全可获得的产品候选物销售。因此，我们将需要继续依赖额外融资来实现我们的业务目标。可能无法获得足够的额外融资，或获得的融资条款不可接受，甚至可能根本无法获得。在通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的范围时，这些股权证券或债务的条款可能限制我们的运营能力。三一期贷款协议包含负面契约条款，包括但不限于限制债务、留置权、投资、合并、处置、偿付其他债务和分红派息等事项。任何未来的额外债务融资和股权融资（如果有的话），可能涉及包括限制和限制我们采取特定行动的契约，例如增加额外债务、进行资本支出、参与利润分享或其他安排或宣布分红。如果通过与第三方进行合作、战略联盟或营销、分销或授权协议筹集额外资金，我们可能需要放弃我们的技术、未来收入、研究项目或产品候选物的有价值权利，或按可能不利于我们的条款授予许可。
现金流
以下表格显示了截至2024年9月30日和2023年9月30日九个月内我们的现金流总结（以千为单位）：
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截至9月30日九个月期间 |
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2024 |
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2023 |
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用于经营活动的净现金 |
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$ |
(62,917 |
) |
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$ |
(56,901 |
) |
投资活动中使用的净现金 |
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(376 |
) |
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(7,342 |
) |
融资活动提供的净现金 |
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77,041 |
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140,641 |
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经营性现金流净额 |
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$ |
13,748 |
|
|
$ |
76,398 |
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经营活动
截至2024年9月30日的九个月期间，我们在运营活动中使用的净现金为6290万美元，主要由净亏损7050万美元组成，这主要归因于我们在研发费用上的支出。7050万美元的净亏损部分被非现金项目的调整所抵消，主要是990万美元的股票薪酬费用、与北卡罗来纳州制造设施相关的480万美元的减值费用和280万美元的其他非现金项目的净额。此外，990万美元的资金使用在运营资产和负债中主要由于递延收入减少了630万美元。
截至2023年9月30日的九个月中，我们在经营活动中使用的净现金为5690万美元，主要由15930万美元的净损失构成，这主要归因于我们权证负债公允价值变动所记录的损失。15930万美元的净损失被11560万美元的非现金项目调整所抵消，主要由于权证负债公允价值变化的10050万美元和股票奖励费用的590万美元。额外用于经营活动的现金1320万美元主要由于递延收入的减少。
投资活动
在2024年9月30日结束的九个月中，投资活动使用了40万元现金，主要用于购买实验室设备。在2023年9月30日结束的九个月中，投资活动使用了730万元现金，主要用于我们的制造业-半导体设施项目的投资支出和支付与TSHA-102 Rett综合征计划相关的350万元里程碑许可费。
筹资活动
截至2024年9月30日的九个月期间，融资活动提供了7700万美元的现金，主要归因于2024年6月的募股完成。在截至2023年9月30日的九个月期间，融资活动提供了约14060万美元的现金，主要归因于2023年8月的定向增发收益，部分被架 shelf 注册费用和其他融资交易的支付所抵消。
不设为资产负债表账目之离线安排
在所呈现的期间内，我们没有、现在也没有平衡表之外的安排，如SEC的规则和法规所定义。
关键会计政策和重大判断和估计
根据美国通用会计准则编制基本报表需要管理层做出影响资产和负债报告金额以及在报告日期披露或有资产和负债的估计和假设。
未经审计的简明综合财务报表和报告期间费用的额度。我们重要会计政策的描述包含在我们的年度报告中。请结合我们的审计财务报表和年度报告中的附注阅读未经审计的简明综合财务报表。
我们的关键会计政策需要重大判断和估计，在我们的年度报告中“管理层关于财务状况和经营成果的讨论与分析——关键会计政策及重大判断和估计”一节中有更详细的描述，以及在我们的年度报告中包含的审计合并基本报表的附注2中。与我们年度报告中披露的内容相比，关键会计政策没有需要重大判断和估计的重大变化。
最近的会计声明
请参阅我们未经审计的汇编简表基本报表中位于本季度10-Q表格的“第一部分-财务信息，项目1.基本报表”中的附注2，了解适用于我们汇编简表基本报表的最近会计准则的描述。
新兴成长公司和小型报告公司的地位
2012年4月，《创业公司启动法案》（Jumpstart Our Business Startups Act of 2012，简称JOBS法案）被实施。JOBS法案第107条规定，“新兴增长公司”可以利用《1933年证券法》第7(a)(2)(B)条款中规定的延长过渡期，以符合新的或修订的会计标准。因此，新兴增长公司可以推迟采用某些会计标准，直到这些标准本应适用于私营公司为止。我们选择了延长过渡期，以符合新的或修订的会计标准，这将推迟这些会计标准的采用，直到它们适用于私营公司。
此外，作为一家新兴成长公司，我们可以利用特定的减少披露和其他要求，这些要求通常适用于公开公司。这些条款包括：
我们可能会利用这些条款直到我们不再符合新兴成长公司的资格。我们将在以下日期中最早的日期停止符合新兴成长公司的资格：(i) 2025年12月31日，(ii) 财政年度的最后一天，我们的年总收入超过12.35亿美金，(iii) 根据SEC规则我们被视为“大型快速报告公司”的日期，这意味着在前一个6月30日之前，由非关联方持有的我们普通股的市场价值超过70000万美金，或 (iv) 在之前的三年内发行超过10亿美金的不可转换债务的日期。我们可以选择利用其中一些但不是所有的减少报告负担。我们在本季度报告10-Q和我们与SEC的其他申请中利用了某些减少报告要求。因此，本文所含的信息可能与您从您持有股权的其他上市公司获得的信息不同。
我们也是一个“较小的报告公司”，这意味着非关联方持有的我们股票的市场价值低于70000万，而我们最近完成的财政年度的年营业收入低于10000万。如果我们的非关联方持有的股票市场价值低于25000万，或者最近完成的财政年度我们的年营业收入低于10000万，同时非关联方持有的我们股票的市场价值低于70000万，我们可能会继续作为较小的报告公司。如果在我们不再是新兴成长公司的时候，我们还是较小的报告公司，我们可以继续依赖于较小的报告公司所提供的某些披露要求的豁免。具体而言，作为较小的报告公司，我们可以选择在我们提交的10-k表格年报中仅呈现最近两个财政年度的审计基本报表，并且，与新兴成长公司类似，较小的报告公司在关于高管薪酬的披露义务上有所减少。
项目3.市场风险的定量和定性披露市场风险披露。
根据交易所法第120亿.2条，我们是一家小型报告公司，无需提供本项要求的信息。
第4条. 控制措施 和程序。
披露控件和程序的评估
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，对我们在此《10-Q季报》涵盖期间的披露控制和程序的有效性进行了评估（定义见《交易所法》第13a-15(e)和15d-15(e)条）。基于这种评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2024年9月30日，我们的披露控制和程序有效，以提供合理保证，确保我们在此《10-Q季报》中所需披露的信息（a）在SEC规则和条例规定的时间内进行了报告，以及（b）与我们的管理层沟通，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于任何所需披露的决策。
关于财务报告内控的变化
在本季度报告形式10-Q所涵盖的期间内，根据《交易所法》第13a-15(d)条或15d-15(d)条的规定，经管理层评估，我们的内部控制未发现任何变化，这些变化可能对我们的内部控制造成实质性影响或有可能对我们的内部控制造成实质性影响。
内部控制有效性的固有局限性
在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到任何控制和程序，无论设计和运行得多么好，都只能提供合理的，而非绝对的，达到预期控制目标的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映出资源限制的事实，并且管理层需要在评估可能的控制和程序的收益与其成本之间应用判断。我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，认为我们的披露控制和程序以及内部财务报告控制旨在提供合理的保证，以实现其目标，并在合理的保证水平上是有效的。然而，我们的管理层并不期望我们的披露控制和程序或内部财务报告控制能防止所有错误和所有欺诈。
其他信息
第1项. 法律诉讼。 进行中。
在2024年1月和2024年4月，公司被指定为德拉瓦州衡平法院两起假定股东派代表诉讼的名义被告。这些诉讼已合并，并已指定首席原告。2024年10月，首席原告提交了修正投诉，针对公司2023年8月的定向增发，主张（i）针对公司的某些现任和前任董事及高管的信托责任违反和不当得利；以及（ii）针对参与公司2023年8月定向增发的某些参与者，主张协助和帮助信托责任违反和不当得利。投诉寻求对公司有利的未指定赔偿金，以及判决前和判决后的利息，并要求原告支付诉讼费用和支出，包括律师和专家的费用。由于目前公司无法合理估计可能的损失或收益，也无法判断不利结果是否可能或遥远，因此未对此类诉讼记录负债。
我们可能会不时参与额外的法律或监管程序。无论结果如何，诉讼可能会对我们产生不利影响，因为军工股和和解费用、管理资源的转移以及其他因素。
项目1A. 风险因素k因素。
我们的业务受到风险和事件的影响，如果发生，可能会对我们的财务状况、经营业绩和证券交易价格产生不利影响。除了在本季度10-Q表格中提供的其他信息外，您还应仔细考虑我们2023年12月31日结束的财年年度报告第I部分第1A条“风险因素”中描述的因素。2024年3月19日提交给证券交易委员会的年度报告。除下文所述外，该报告中描述的风险因素并未发生重大变化。
与我们产品候选人的开发相关的风险
我们不时公布或发表的临床试验的临时“前期”结果可能会随着更多患者数据的到手发生变化，并且需要经过审核和验证程序，最终数据可能会发生重大变化。
我们可能会不时发布临床试验的中期初步或初步结果。我们可能完成的临床试验的中期结果面临一种风险，即随着患者招募的持续和更多患者数据的可用，某些临床结果可能发生实质性变化。初步或顶线结果也仍然受到审计和验证程序的影响，这可能导致最终数据与我们之前发布的初步数据显著不同。因此，在最终数据可用之前，中期和初步数据应谨慎对待。例如，在2024年6月，我们宣布来自两名儿童患者的初始临床数据以及在TSHA-102的1/2期REVEAL试验中治疗的前两名成年患者的中期临床数据。然而，这些观察可能不会持续或在后续给予药物的患者或任何年龄或疾病严重程度中重复，包括在青少年/成人或儿童试验中接受更高剂量TSHA-102的患者。初步临床观察也可能无法转化为REVEAL试验的主要终点的成功。初步或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们的普通股交易价格显著波动。
与法律和监管合规事项相关的风险
我们不时面临法律程序和索赔，这些索赔可能寻求赔偿材料损失，或以其他方式对我们的业务产生重大不利影响。我们在为自己辩护或与解决这些程序相关的费用，以及对我们的重大最终判决或裁定，可能会对我们的财务状况产生重大不利影响。
我们会不时面临法律诉讼和索赔，这可能会寻求重大赔偿或对我们的业务产生重大不利影响。例如，在2024年1月和2024年4月，我们在特拉华州衡平法院被列为针对我们某些现任和前任董事的股东衍生诉讼中的名义被告。这些诉讼寻求不确定的金额赔偿、利润返还以及合理的费用和支出，包括律师费用，和其他救济。有关更多信息，请参见我们的年度报告中的“项目3-法律程序”和“第二部分，项目8，附注13-承诺和或有事项”，以及本季度报告中的“第一部分，项目2，附注13-承诺和或有事项” 。由于法律程序固有的不确定性，我们无法准确预测任何此类程序的最终结果。此次或任何未来的诉讼，无论其优劣，可能都会损害我们的声誉，并导致巨大的成本和管理的注意力及资源的转移，这可能会不利影响我们的业务。尽管我们有董事和高管责任保险，但它对责任有显著的保留，并且受到限制，可能不会覆盖我们在与这些诉讼或其他诉讼相关的过程中可能产生的或受到的费用或责任的显著部分或全部。我们为为自己辩护或与解决此类程序相关而产生的成本，以及一个
不对我们发出的有关司法科判决或裁定进行了适当覆盖的情况，可能会严重影响我们的财务状况。此外，可能会提起额外的诉讼，结果可能会对我们不利，导致我们承担大量成本或损失，这些成本或损失不受我们的董事和管理人员责任保险的覆盖，可能会对我们的财务状况和业务产生重大不利影响。
项目2. 未注册的股权销售 及所得资金的用途。
（a）最近出售的未注册股票
无。
(b) 使用款项
无。
(c) 发行人购买股本证券
无。
第三项：违约条款n高级证券。
不适用。
第4条.矿山安全收益披露。
不适用。
第五项。其他 信息。
项目6. E展览品。
在展览指数中列出的展品要么已提交本报告，要么已在此报告中注明引用。
展览 数字 |
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描述 |
3.1 |
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修正和重新批准的公司章程（参照提交给证券交易委员会的表格8-k的附件3.1，文件编号001-39536，于2020年9月29日提交）。 |
3.2 |
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修正和重新制定的公司章程（参照提交给证券交易委员会的表格8-k的附件3.4，文件编号001-39536，于2020年9月29日提交）。 |
3.3 |
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关于修正和重新批准公司章程的修正证书（参照提交给证券交易委员会的表格8-k的附件3.1，文件编号001-39536，于2023年11月15日提交）。 |
31.1* |
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根据《证券交易法》第13a-14(a)和15d-14(a)条的规定，信安金融首席财务官的认证书，该规定根据2002年《萨班斯-奥克斯利法》第302条的规定采纳。 |
31.2* |
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根据《证券交易法》第13a-14(a)条和第15d-14(a)条规定文件，信安金融主要财务负责人的认证，根据《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过。 |
32.1# |
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根据2002年萨班斯 - 豪利法案第906条，主要执行官的认证（根据18 U.S.C. Section 1350进行），豪利奥克斯利应用第32.1(a)项（第906条）的采纳。 |
32.2# |
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101.INS |
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XBRL实例文档——实例文档不出现在交互数据文件中，因为其XBRL标记嵌入在行内XBRL文档中。 |
101.SCH |
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行内XBRL分类扩展模式文档 |
101.CAL |
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Inline XBRL税务分类扩展计算链接库文档 |
101.DEF |
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行内XBRL分类扩展定义链接库文档 |
101.LAB |
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行内XBRL分类扩展标签链接库文档 |
101.PRE |
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行内XBRL分类扩展演示链接库文档 |
104 |
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封面页面互动数据文件（作为内联XBRL格式并包含在附件101中）。 |
*随此提交。
# 这些认证仅用于附带本季度报告，根据18 U.S.C. 第1350条提供，并未根据1934年证券交易法第18条的目的进行提交，且不应被纳入任何注册人的申请中，无论该申请是在此日期之前还是之后提出，尽管该申请中可能包含一般性的纳入语言。
签名特色
根据1934年的证券交易法的要求，注册人已经指定代表签署本报告。
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Taysha Gene Therapies，Inc。 |
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日期：2024年11月13日 |
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由： |
/s/ 尚·诺兰 |
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肖恩·诺兰 |
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首席执行官 (首席执行官) |
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日期：2024年11月13日 |
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由： |
/s/ 卡姆兰·阿拉姆 |
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Kamran Alam |
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首席财务官 （信安金融及会计主管） |