From Serendipity to Rational Design Taking Molecular Glue Degraders to New Heights | December 2024
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Forward-looking statements contained herein include, but are not limited to, statements about our ability to grow our product pipeline, statements around the Company’s QuEENTm discovery engine and the Company’s view of its potential to identify degradable protein targets and rationally design MGDs with unprecedented selectivity, statements related to the Company’s strategic agreements, goals of such agreements, including the ability to accelerate and broaden scope of clinical development of MRt-6160 while retaining substantial value for the Company, as well as to expand platform reach to discover and develop MGDs against previously undruggable targets in cancer and neurological diseases, statements related to any milestone provided under the strategic agreements, royalty or other payments related thereto and the ability of such payments to extend our runway, statements around the productivity of the QuEEN discovery engine and the potential of the Company’s MGDs against a broad spectrum of targets, statements about the advancement and timeline of its preclinical and clinical programs, pipeline and the various products therein, statements around multiple anticipated preclinical and/or clinical readouts and their expected timing, including results from proof-of-concept patient studies, statements related to regulatory submissions, including timing thereof, and interactions with regulatory authorities, the applicability of candidates to various indications, the expected potential clinical benefit of any of our candidates, statements around advancement and application of our pipeline and application of our platform, statements concerning our expectations regarding our ability to identify, nominate and the timing of our nominations of additional targets, product candidates, and development candidates, statements around our ability to capitalize on and potential benefits resulting from our research and translational insights as well as our the ability to optimize collaborations with industry partners on our development programs, statements about the closing of the transaction with Novartis, obligations under our collaboration agreements, expectations around the receipt of any payments under such agreements and the future development and commercialization of various products, our use of capital, expenses and other financial results in the future, availability of funding for existing programs, ability to fund operations into 2028 through multiple anticipated proof-of-concept patient study readouts, inclusive of the upfront payment from Novartis, as well as our expectations of success for our programs, strength of collaboration relationships and the strength of our financial position, among others. By their nature, these statements are subject to numerous risks and uncertainties, including those risks and uncertainties set forth in our most recent Annual Report on Form 10-k for the year ended December 31, 2023, filed with the U.S. Securities and Exchange Commission on March 14, 2024, and any subsequent filings, that could cause actual results, performance or achievement to differ materially and adversely from those anticipated or implied in the statements. You should not rely upon forward-looking statements as predictions of future events. Although our management believes that the expectations reflected in our statements are reasonable, we cannot guarantee that the future results, performance, or events and circumstances described in the forward-looking statements will be achieved or occur. 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Monte Rosa Therapeutics - 公司概述 將分子粘合劑降解劑（MGDs）推向新高度 一系列經過合理設計的MGDs庫，具有潛力解決其他療法的許多侷限性，通過實現對治療相關蛋白質的精確降解，實現高度有效的、行業領先的發現引擎，將實驗和人工智能相結合，實現對新型MGDs的合理設計 強大的財務狀況提供現金耐用性，通過多個預期的概念驗證臨床結果，將現金耗盡日期延長至2028年 進行中的MRt-2359針對MYC驅動的癌症的1/2期臨床研究;中期數據證明了最佳藥效調節和早期臨床活性跡象;預計2025年第一季度公佈的附加第一階段數據 與Roche合作開發用於腫瘤學和神經病條件的MGDs - 擴展平台觸及到神經學 MRt-6160，高度選擇性的VAV1定向MGD，正在進行第一階段研究，預計2025年第一季度公佈數據;在自身免疫性疾病的廣泛潛在應用 - 與諾華*進行全球許可，分擔美國的盈虧份額 MRt-8102，高度選擇性的NEK7定向MGD，用於IL-1β/NLRP3驅動的炎症性疾病，預計2025年上半年提交IND申請 * 須符合習慣的成交條件，包括監管清算。
消除致病蛋白的三種方法 MGD可以直接且精確地靶向引起疾病的蛋白質 DNA mRNA 蛋白質 CRISPR基因編輯 RNAi/ASO MGD MGD
Monte Rosa的經過合理設計的MGDs在腫瘤學、免疫學、神經科學和其他治療領域具有潛在應用。我們的分子粘合劑降解劑（MGDs）編輯蛋白質組 三進制複合物 泛素化 新蛋白底物的蛋白酶體介導降解 泛素鏈 新蛋白底物 酶 新蛋白底物 MGD MGD 新蛋白底物（靶蛋白） 酶 5
分子粘合劑降解劑（MGDs）- 一種高度區別化的模式 大分子療法的優勢與口服小分子藥物DNA mRNA 蛋白質 CRISPR RNAi/ASO MGD 解決難以藥物化的空間 特性 可口服 生物可利用性 系統分佈 可擴展製造 可逆轉合 CRISPR RNAi/ASO MGD 細胞核內 MGD
我們理性設計的MGD的關鍵優勢 獨特的蛋白質-蛋白質-MGD相互作用解剖學見解，實現了前所未有的MGD選擇性 前所未有的選擇性 蛋白質降解（倍變化；log2） 疾病無關平台，初始關注高度認證的、難治的腫瘤學和免疫/炎症靶點 獨特的靶標空間 持久的、催化的蛋白質降解效應創造出不同的目標產品概況 催化機制 統計學顯著性（P值； -log10） 目標CRBN POI POI指向的MGD +複合物形成 POI降解 MGD可用於額外降解 目標1 目標3 目標2 目標4 目標N 鏈酶 POI = 特定蛋白質
投資組合和合作夥伴關係
Monte Rosa管道和即將到來的里程碑 腫瘤學 炎症免疫 不同GSPT1 非小細胞肺癌，SCLC和其他MYC驅動的惡性腫瘤 IL-1β/NLRP3驅動的炎症性疾病 VAV1 自免疫性疾病-全身和中樞神經系統 發現目標指示品 Q1 2025補充的第1階段數據 下一個預期的里程碑 所有權 發現目標 多個IND-啓動臨床引導優化IND提交 在2025年上半年Q1 2025乳腺癌CDK2第1階段數據 發現目標 腫瘤學和神經系統疾病 2024年未公開的開發候選NEK7 compound MRt-2359 MRt-6160 MRt-8102 LO - - 開發候選LO（第二代） CCNE1（Cyclin E1） CCNE1放大的腫瘤 開發候選產品LO * * Monte Rosa已與諾華簽訂此資產的全球獨家許可協議。該交易需遵循習慣的交割條件，包括監管批准。
通過戰略協議創造價值 範圍 全球許可協議，推進VAV1指向的分子膠黏劑降解物，包括MRt-6160（2024年10月宣佈） 旨在發現針對癌症和神經系統疾病的新型MGD的戰略合作（2023年10月宣佈） 金融 15000萬美元的預付款 有資格獲得自2022年第2期研究開始後的發展、監管和銷售里程碑高達21億美元 有資格分享美國料用戶和美國以外的分層版稅 5000萬美元的預付款 有資格獲得超過20億美元的臨床前、臨床、商業和銷售里程碑付款以及分層版稅 戰略目標 推動並擴大MRt-6160的臨床發展範圍，同時保留蒙特羅莎可觀的價值 擴展平台的影響力，發現並開發針對先前無法治療的癌症和神經系統疾病目標的MGD 備註：諾華協議需遵循習慣的交割條件，包括監管批准。 根據諾華協議的條款，諾華將獲得開發、製造和商業化MRt-6160和其他VAV1MGD的全球獨家權利，並將負責所有臨床發展和商業化工作，從第2期臨床研究開始。蒙特羅莎將負責完成MRt-6160的正在進行的第1期臨床研究。蒙特羅莎將共同資助任何第3期臨床發展，並分享在美國製造和商業化MRt-6160時產生的任何利潤和損失。 根據羅氏協議的條款，蒙特羅莎治療將領導針對多個選擇癌症和神經系統疾病靶點的發現和臨床前活動達到一定程度。羅氏獲得獨家追求化合物的進一步臨床前和臨床發展的權利。
GSPT1計劃（MRt-2359）
在許多癌症中頻繁激活，包括一些最常見的（例如肺癌、前列腺癌、乳腺癌）通過對癌症細胞和腫瘤微環境的影響推動癌症進展MYC信號可以使腫瘤細胞逃避免疫應答傳統方法很難治療；沒有獲批的針對MYC的治療方法MRt-2359旨在專門針對MYC驅動的腫瘤MYC是癌症生長和免疫逃避的關鍵調節因子 來源：Dhanesekaran R等。Nat Rev Clin Oncol 2022 MYC MYC減少MYC增加細胞凋亡 蛋白和核糖體合成 基因不穩定性 血管生成 細胞粘附 自噬 細胞增殖 代謝 免疫監視 分化 休眠MYC驅動的癌症 MYC影響許多癌症的「標誌」
通過GSPT1降解瞄準MYC驅動腫瘤及其對蛋白質翻譯的依賴性依賴於蛋白翻譯維持生長，MYC驅動的腫瘤依賴蛋白質翻譯 這種依賴性創造了對翻譯終止因子GSPT1的依賴GSPT1是MYC驅動腫瘤的治療易感性，導致GSPT1的優先活性 MGDs mRNA DNA 1 mTOR eIF4E 4EBP1 P P P P 4EBP1 eIF4E eIF4E複合體涉及蛋白質合成的基因，例如eIF4E，4EBP1和4EBP2 啓動 終止 AAAAA 蛋白質 2 MYC STOP GSPT1 eRF1 具有不斷增長的肽鏈的核糖體 3
MRt-2359是一種有效且高選擇性的針對GSPT1的MGD體外數據 CRBN結合，Ki 113 nm 三元複合體，EC50 < 7 nm 降解，DC50（在與疾病相關的細胞系中）1-20 nm MRt-2359誘導選擇性的GSPT1降解，並顯示良好的ADME/DMPk特性 MRt-2359是一種強效的針對GSPT1的MGD ADMEt特性 CYP DDIs > 30 µm hERG抑制片段鉗制EC50 > 30 µm 所有物種的口服生物利用度約爲50% 三元複合體建模GSPT1 CRBN MGD 不降解其他已知cereblon新底物 蛋白質折變化（log2）p值（-log10）
MRt-2359具有優化的降解深度以實現對MYC高癌細胞的優先活性 通過Western blot確定的已降解的GSPT1百分比（Dmax） 差異效果（MYC vs 非MYC驅動）較少降解變性活性高的MYC細胞MRt-2359 MRt-2136 MRt-2359顯示對MYC驅動的非小細胞肺癌細胞的優先活性 非最佳的GSPT1 MGD（MRt-2136）顯示有限的優先活性 圓圈大小對應口服給藥的生物利用度
MYC高腫瘤細胞中推動優先活性的三種機制MRt-2359 CRBN GSPT1 優先GSPT1降解導致高MYC表達的癌細胞中GSPT1更深層次降解 MRt-2359誘導的GSPT1減少優先損害高MYC表達的腫瘤細胞的蛋白質合成 eIF4E AAAA STOP eRF1 MYC下調 在反饋環路中，MRt-2359降低MYC表達和轉錄活性 MYC
MYC驅動腫瘤中的潛在機會巨大，目前尚無針對MYC高風險腫瘤的治療特異療法 神經內分泌腫瘤 L-/N-MYC擴增性腫瘤 血液 乳腺癌 ER陽性轉移性 小細胞肺癌（70-80% L/N-MYC高） 非小細胞肺癌 N-MYC高（5-10%） 小細胞/NE轉化 神經內分泌肺癌 前列腺癌 包括ARV7陽性 N-MYC高和/或L-MYC高 c-MYC高 c-MYC N-MYC L-MYC
MRt-2359在肺癌PDX模型中的活性進行了臨床前驗證 PDX模型收集 18例小細胞肺癌 腺癌非小細胞肺癌 NE-LC 生物標記陰性 生物標記陽性 在7個代表性模型中進行靶向質譜 PD調節 100 50 0 -50 -100 N-Myc（qPCR）最佳% TV變化 100 50 0 -50 -100 N-Myc（qPCR）最佳% TV變化 L-Myc（qPCR）神經內分泌 100 50 0 -50 -100 N-Myc（qPCR）最佳% TV變化 L-Myc（qPCR）神經內分泌 MRt-2359 10 mg/kg QD - 60%
MRt-2359導致去勢抵抗前列腺癌和ARV7驅動前列腺癌的腫瘤逆轉 MRt-2359在去勢抵抗VCAP模型中顯示出活性 MRt-2359在ARV7驅動的22RV1模型中顯示出活性
MRt-2359導致ER陽性乳腺癌臨床前模型的腫瘤逆轉 MRt-2359在ER陽性乳腺癌MCF7模型中顯示出活性 MRt-2359減少體內MYC和CCND1 MCF7乳腺CDX（ER+，HER2-）
0.5毫克 5/9 第2階段：擴展隊列 第1階段：劑量遞增 1.5毫克 5/9 1毫克 5/9 MRt-2359-001 第1/2階段臨床研究設計 肺癌，高級神經內分泌腫瘤和N-/L-MYC擴增性實體腫瘤 2毫克 5/9 5/9 = 用藥5天，停藥9天 21/7 = 用藥21天，停藥7天 RP2D = 推薦第2階段劑量 0.5毫克 21/7 0.75毫克 21/7 * 有效性導向分層根據N-/L-MYC表達 ** 回顧性分層根據N-/L-MYC表達 非小細胞肺癌* 小細胞肺癌** HR+/Her2-乳腺癌（+富爾維） 前列腺癌（+恩扎） N-MYC/L-MYC擴增性腫瘌 RP2D 安全劑量水平 RP2D
MRt-2359 第I期中期數據-2023年10月 第I期中期分析目標 展示劑量相關P K 展示在PBMCs和組織活檢中安全劑量水平下GSPT1降解顯着（根據臨床前數據爲60%） 分享在生物標誌陽性患者中可能的初步療效信號
MRt-2359顯示劑量依賴的血漿暴露 MRt-2359在PBMCs中誘導最佳GSPT1降解* MRt-2359在所有劑量水平的PBMCs中顯示出深層GSPT1降解 通過定向質譜評估GSPT1表達 在所有劑量水平觀察到PBMCs中的PD改變；降解水平（~ 60%）與使用相同方法在臨床前研究中觀察到的最大降解水平一致 在所有劑量水平上降解水平相等，表明從0.5到2毫克的飽和PD響應與臨床前P K模型一致 沒有觀察到食物對降解的影響 * 如在23年10月17日公佈的那樣
MRt-2359在組織活檢中誘導了最佳GSPT1降解* MRt-2359降低了人類組織活檢中的GSPT1蛋白表達 通過對治療前篩選活檢和第19天活檢的GSPT1降解進行評估 對來自3個隊列中經分析的11名患者的配對活檢進行了GSPT1表達評估 通過定向質譜評估組織活檢中的PD改變，符合以相同方法（定向質譜）在有效劑量水平上臨床前觀察到的PD調節 目標降解 * 基於臨床前研究中的最佳PD調節，如23年10月17日所展示
超過2名患者中治療相關不良事件（AEs）總結 未觀察到臨床上顯著低鈣血癥或低血壓/細胞因子釋放綜合徵 AE首選術語 0.5毫克（N=9）## 1毫克（N=7）## 2毫克（N=5） ## 總計（N=21） 任何級別 3級別以上 任何級別 3級別以上 任何級別 3級別以上 任何級別 3級別以上 血小板減少### 0 0 0 0 4（80%） 3（60%）*** 4（19%） 3（14%） 中性粒細胞減少* 0 0 0 0 2（40%） 1（20%） 2（10%） 1（5%） 白細胞減少 0 0 0 0 2（40%） 2（40%） 2（10%） 2（10%） 噁心 3（33%） 0 2（29%） 0 1（20%） 0 6（33%） 0 嘔吐 1（11%） 0 2（29%） 0 1（20%） 0 4（19%） 0 腹瀉** 1（11%） 0 3（43%） 0 1（20%） 0 5（24%） 0 低鉀血癥 0 0 1（14%） 0 1（20%） 0 2（10%） 0 疲勞 0 0 2（29%） 0 0 0 2（10%） 0 食慾減退 0 0 2（29%） 0 0 0 2（10%） 0 皮疹 2（22%） 0 0 0 0 0 2（10%） 0 # 數據截至日期：2023年9月7日 ## MRt-2359口服，每日5天用藥，9天停藥 ### 彙總的數據爲「血小板減少」和「血小板計數減少」 * 數據合併爲「中性粒細胞減少」和「中性粒細胞計數減少」 ** 數據合併爲「腹瀉」和「糞便軟」 *** 劑量限制毒性：2名患者中2級血小板減少 注意：如23年10月17日公開的那樣
高級神經內分泌膀胱癌部分療效確認*基線爲8周4周高級 (HG) 神經內分泌膀胱癌基線腫瘤活檢顯示高 N-MYC表達 4種治療方案包括化療和帕博利單抗患者首次使用2毫克首個5/9劑量方案，然後降至1毫克和0.5毫克且繼續治療 (>3個月) 4周後CT掃描顯示部分療效 (-34% 根據 RECIST 1.1)，持續改善至第8周 (-59% 根據 RECIST 1.1) *如於10/17/23日展示
非小細胞肺癌合併小細胞/神經內分泌轉化*基線3周非小細胞肺癌 (腺癌) 基線腫瘤活檢顯示小細胞/神經內分泌轉化，N-和L-MYC表達低 多條前期治療線包括化療，帕博利單抗和阿特祖莫患者首次使用0.5毫克 C1D22 CT顯示肝轉移消失 (-41% 根據 RECIST 1.1) 患者由於與MRt-2359無關的腸梗阻頻繁發生劑量中斷 *如於10/17/23日展示
MRt-2359-001 – 初步療效數據*截至2023年9月7日，3個隊列中治療的15名可評估患者中，6名患者腫瘤被識別爲生物標誌物陽性 這6名生物標誌物陽性患者中，有2名經歷了部分療效 (1例確認，1例未確認)，1例患者具有SD 部分療效 (-59%) －高級 NE 膀胱癌 uPR (-41%) －非小細胞肺癌並小細胞/神經內分泌轉化 SD (0%) －小細胞肺癌 (繼續治療超過4個月) 此外，一名 NSCLC患者生物標誌物狀態不明，繼續治療超過7個月，病情穩定 生物標誌物陰性患者無臨床活性 100 50 0 -50 -100 0.5毫克 0.5毫克 2毫克 1毫克 1毫克 2-0.5毫克 高級 NE 前列腺 小細胞肺癌 小細胞肺癌 非小細胞肺癌/小細胞肺癌 高級 NE 肺高級 NE 膀胱 治療變化百分比截止日期 N-MYC + + + - - - + + + + + + NE L-MYC + - - + + - *如於10/17/23日展示 部分療效 未確認部分療效 穩定病情
臨床活動劑量下有利的安全性文件*安全性文件支持進一步開發 MYC高腫瘤細胞中GSPT1更傾向於和更快地降解，使得在0.5和1毫克的臨床活動劑量下具有有利的不良事件 (AE) 文件 - 無 ≥3級AEs 第1-2級AE主要與胃腸道相關且可控 初步GSPT1靶向藥物的其他報道的限制未見 明顯低鈣血癥或低血壓/細胞因子釋放綜合徵觀察到的異常 2毫克鑑定爲限制劑量毒性 (DLT) 的第4級血小板減少 無低鈣血癥的有利安全性文件使得探索21/7的時間表成爲可能，從0.5毫克開始 RP2D預計於2024年第2季度 *如於10/17/23日展示
VAV1方案（MRt-6160）
VAV1是t和b細胞受體活性的關鍵調節因子 治療假說: VAV1是關鍵的支架蛋白和信號分子，位於t細胞和b細胞受體的下游-通過多個CRISPR篩選和VAV1敲除（KO）小鼠確認 預測VAV1降解將影響t和b細胞功能，有潛力治療廣泛的自身免疫性疾病 臨床機會: 自身免疫/炎症性疾病，包括炎症性腸病（410萬患者），類風溼性關節炎（620萬患者），多發性硬化（130萬患者）和重症肌無力（~30萬患者） 患者診斷的患病率，主要市場（美國，歐盟和日本）: 決策資源集團（DRG） 細胞因子受體TYK2 JAk TCR t細胞 b細胞 BTk BCR IL-2 IL-17 特異蛋白質IgG IL-6萬億.細胞活性 b細胞活性 轉錄激活 VAV1信號增加細胞因子產生，增殖和分化 轉錄激活 VAV1指導的MGD具有調節t和b細胞功能的潛力 VAV1 VAV1 TCR = t細胞受體. BCR = b細胞受體. IL-2，IL-17和IL-6是促進免疫反應的細胞信號分子（細胞因子） sIgG是最常見的循環抗體。
自身免疫/炎症性疾病中的臨床驗證通路 VAV1是與臨床驗證通路相關的上游靶點 t細胞激活 b細胞激活/漿細胞分化（抗體產生） 促炎因子產生 Th17反應 VAV1信號與幾種t和b細胞免疫學結果相關 VAV1
MRt-6160是一種有效且高選擇性的VAV1指導的MGD 體外數據 CRBN結合，IC50爲670納米 三元複合物，EC50爲11納米 降解，DC50 / Dmax（Jurkat）爲7納米 / 97％ MRt-6160誘導高度選擇性的VAV1降解，並具有有利的ADME/DMPk特性 MRt-6160是一種有效的VAV1指導的MGD ADMEt特性 CYP DDIs IC50 > 30 µm hERG抑制貼片鉗EC50 > 30 µm 所有物種的口服生物利用度 > 50％ p值（-log10）蛋白質摺疊變化（log2） 不降解其他已知的腦珠蛋白新底物
MRt-6160是一種有效的、高選擇性的VAV1 MGD，具有良好的藥物樣特徵。 MGD活性概況CRBN結合(HTRF, IC50) 0.67 µm VAV1三元複合物(HTRF, EC50) 11 nm VAV1降解(Jurkat, DC50 /Dmax) 7 nm / 97% 選擇性(TMt蛋白質組學) 大VAV1選擇性範圍 理化特性LogD 1.5 MW <400 熱力溶解度 7 µm ADMEt概況口服生物利用度(所有物種) > 50 % 代謝物概況(體外) 沒有獨特的人類代謝物或GSH加合物(CYP DDI(9個亞型)IC50 >30μm 安全藥理迷你Ames陰性 hERG抑制(貼片夾實驗) 沒有抑制(EC50 > 30 µM) 計數屏幕(98個靶點的面板) 沒有抑制MRt-6160在三元複合物CRBN和VAV1中的Cryo-Em結構 MRt-6160 VAV1 CRBN VAV1三元複合物(Cryo-EM)
28天GLP毒理學概況強效VAV1降解和康復觀察到在犬GLP毒理學研究中低劑量組和高劑量組中 28天GLP毒理學研究建立極有利的安全邊際 0.5 mg/kg/day 30 mg/kg/day *來自雌性犬PBMCs的數據，雄性犬獲得相似數據 試驗前(中) 第15天(末期) 第28天(康復期) 第42天 28天GLP大鼠和犬試驗在兩個物種中的最高劑量設定NOAEL 大鼠：NOAEL約爲人類預期有效暴露的1000倍 犬：NOAEL約爲人類預期有效暴露的600倍 在健康的冠毛猴中沒有發現不良免疫毒性或對外周免疫組分的影響 對骨髓、外周造血細胞計數、腸道沒有影響 無法識別的靶點在體外安全分析中，沒有基因毒性、光毒性或hERG活性 35 NOAEL = 未觀察到的不良作用水平
MRt-6160在BioMAP®概況中阻斷T細胞介導的B細胞活性Upadacitinib, 1000 nm Deucravacitinib, 400 nm Ibrutinib, 1100 nm MRt-6160, 1000 nm Azathioprine, 100 μm Bt共培養實驗：T細胞介導的B細胞活性 T細胞非相關JAKi TYK2i BTKi VAV1 MGD Azathioprine 相對蛋白表達水平減少的t/b效應功能：IL-17A, IL-17F, IL-6, IL-2, TNF, sIgG BioMAP®多元平台(Eurofins)。鯊齒圖顯示藥物處理與DMSO對照中指定蛋白的相對錶達水平 3C/4H，毛細血管內皮細胞；LPS/SAg，毛細血管內皮細胞 + PBMC；Bt，PBMC + b細胞；BF4萬億，支氣管上皮細胞 + 皮膚成纖維細胞；BE3C，支氣管上皮細胞；CASM3C，冠狀動脈平滑肌細胞；HDF5CGF，皮膚成纖維細胞；KF3Ct，角質細胞 + 皮膚成纖維細胞；MyoF，肺成纖維細胞；IMphg，巨噬細胞 + 毛細血管上皮細胞 36
治療在模型誘導的時候即從第0天開始，MRt-6160比標準護理更好地改善了T細胞轉移誘導的結腸炎。非致病性CD45RB低或致病性CD45RB高細胞被轉移至SCID小鼠以誘導結腸炎。小鼠從第0天至第42天接受車輛、MRt-6160（口服每日一次）、或抗TNF（腹膜內每隔3天一次）治療，並每3天評估一次疾病（左側），或小鼠從第17天至第45天接受車輛、MRt-6160，或S1PR拮抗劑（etrasimod；口服每日一次），或JAKi（upadacitinib；口服每日兩次）治療，並每隔3天評估一次疾病（右側）。治療在疾病誘導後的第17天開始進行。
MRt-6160減少潰瘍性結腸炎T細胞轉移模型中結腸的炎症介導損傷和細胞因子產生。通過流式細胞術（上排）和細胞因子微球分析（下排）分析了腹膜淋巴結CD4+T細胞和結腸組織，分別爲CD45RB低非致病對照、車輛、抗TNF、25 mg/kg MRt-6160、1 mg/kg MRt-6160降低結腸的炎症介導損傷和腫脹。MRt-6160降低了腹膜淋巴結和結腸中的細胞因子產生。病後45天進行的結腸組織伊紅染色病理切片。IL-17A、TNF、IL-6、TNF淋巴結、結腸。
MRt-6160減少人類與疾病相關的促炎症和疾病相關基因的表達。MRt-6160減弱了一組促炎症疾病基因表達特徵。將IBD小鼠模型中車輛對照和對照之間的差異表達映射到人類潰瘍性結腸炎與健康對照的差異表達。MRt-6160減弱了與人類潰瘍性結腸炎相關的促炎症基因的表達。將IBD小鼠模型中MRt-6160對比車輛的差異表達映射到人類潰瘍性結腸炎與健康對照的差異表達。通路激活（Log2FC）疾病對比健康，MRt-6160對比疾病。通過NanoString nCounter Mouse Autoimmune Profiling Panel評估了小鼠結腸終止時的RNA。人類潰瘍性結腸炎基因與小鼠IBD基因相關。MRt-6160治療的小鼠中下調疾病相關基因。
MRt-6160抑制疾病進展，關節炎炎症和自身抗體在類風溼性關節炎模型中表現MRt-6160抑制抗膠原II自身抗體MRt-6160抑制疾病進展誘導膠原性關節炎T/b-細胞（自身抗體）驅動模型小鼠連續21天接種牛膠原II兩次，然後在疾病發作時分組接受治療給藥：空白，MRt-6160，或抗TNF（腹腔注射BIW）連續22天，從疾病發作開始
MRt-6160在類風溼性關節炎模型中減少促炎細胞因子的產生誘導膠原性關節炎T/b-細胞（自身抗體）驅動模型給藥：空白，MRt-6160；口服每日一次。抗TNF；腹腔注射BIW。小鼠從疾病發作日（第0天）開始接受治療，連續21天血清細胞因子分析於第21天
PD分析MRt-6160抑制多發性硬化症小鼠模型的疾病進展MRt-6160介導的活性與VAV1水平相關t-細胞介導的實驗性自身免疫腦炎（EAE）模型C57BL/6小鼠於第-12天免疫MOG35-55肽，然後注射百日咳毒素（第-12天和第-10天）。小鼠每日評估疾病。第0天，小鼠接受口服或MRt-6160（每日一次）治療（左）。第5天，衛星小鼠的脊髓經過免疫印跡進行Vav1水平評估（右）。MRt-6160 MRt-6160在t-細胞介導的多發性硬化自身免疫疾病模型中引發劑量依賴性活性
Phase 1生物標記策略以證明MRt-6160藥效效應VAV1蛋白降解t和b細胞的流式細胞術：全血靶向質譜：外周血單個核細胞潛力：MAD中成熟b細胞分型關鍵下游PDCD69蛋白的t和b細胞流式細胞術：全血IL-2、IL-6、IL-17hsC-反應蛋白的免疫分析提供早期關於安全性、PK/PD以及影響關鍵免疫調節信號通路的見解Phase 1單劑/多劑在健康志願者中進行Phase 1單劑/多劑研究正在進行中，預計臨床數據將於2025年第一季度出爐
Humira，Enbrel Taltz，Cosentyx Actemra，KevzaraVyvgart Ocrevus，Rituxan Rinvoq，Xeljanz，Olumiant Sotyktu VAV1：具有廣泛潛在應用的獨特機制可解決多種自身免疫疾病以安全的口服療法 注意：圖表改編自Hosack等人，Nat Rev Immunol 2023年。Drug class sales from Evaluate Pharma。2030年銷售額可能包括預期未來批准的銷售。牛皮癬 潰瘍性結腸炎 克羅恩病 銀屑病性關節炎 類風溼性關節炎 多發性硬化 狼瘡示例藥物TNF FcRN 2030年藥物類別銷售（僅I&I適應症） VAV1重疊證據顯示VAV1機制重疊t-細胞介導T/b-細胞介導IL17A IL6 重症肌無力CD20 JAk TYK2批准適用於指徵的研究性100億美元130億美元30億美元110億美元130億美元150億美元3B
NEK7項目（MRt-8102）
由炎症驅動的疾病（選擇性示例）NEK7是NLRP3炎性小體，IL-1和IL-18的關鍵調節因子 連接痛痛風大腦帕金森心臟包心炎肥胖動脈粥樣硬化細胞因子分泌焦燥細胞因子 IL-10億 Pro-IL-18 IL-10億 IL-18 代謝性非活化NLRP3 NEK7 活化NLRP3 輪狀寡聚體化 + 活化NLRP3複合物 NEK7 NLRP3 治療假設：NLRP3炎性小體的激活在很大程度上取決於NEK7 NEK7以一種獨立於激酶的方式授權NLRP3組裝 NEK7缺乏的巨噬細胞在IL-1β和IL-18的分泌中嚴重受損 因此，NEK7降解有潛力成爲治療多種炎症性疾病的重要方法臨床機會：由IL-1和NLRP3炎性小體驅動的疾病包括痛風，包心炎和其他心血管疾病，帕金森病和阿爾茨海默病等神經系統疾病，以及肥胖
NEK7 MGD具有潛力通過抑制焦燥細胞殺死來解決炎症 NLRP3/NEK7驅動的炎症 抑制IL-1驅動的炎症 用NEK7 MGD解決炎症 焦燥細胞殺死 細胞因子釋放 完整細胞 釋放DAMPS，核酸，報警素，炎性細胞因子 焦燥細胞殺死 IL-1α NLRP3 NEK7 Pro-IL-18 IL-18 IL-10億 Pro-IL-10億 焦燥細胞殺死 NLRP3 NEK7 Canakinumab（中和IL-1b） Rilonacept（中和IL-1a和IL-1b） Pro-IL-18 Pro-IL-10億 IL-1α信號通路可以獨立於caspase-1 IL-1α 完整炎症 減少炎症 中止炎症 NEK7 MRt-8102
MRt-8102是一種有效的、選擇性的NEK7定向MGD，具有良好的藥物特性 MGD活性配置 CRBN結合（HTRF, IC50） 0.2 µm NEK7降解（CAL51, DC50 /Dmax） 10 nm / 89% 選擇性（TMt蛋白質組學） 在不同細胞系中擁有優秀的選擇性配置 物理化學特性 LogD 1.47 MW <450 熱力學溶解度 166 µm ADMEt配置 口服生物利用度 是 代謝配置（體外） 沒有獨特的人體代謝物或GSH加合物（mics） 安全藥理學 Mini-Ames陰性 hERG（貼片夾） 無抑制（EC50> 30 µM） 計數屏幕（44種蛋白質面板） 無抑制 NEK7三元複合物 （晶體結構） MRt-8102 NEK7 CRBN
MRt-8102在初級人類巨噬細胞中強力抑制炎症小體激活 MRt-8102誘導高度選擇性NEK7降解 MRt-8102是一種有效的、持久的、高度選擇性的NEK7定向MCD 體外數據 CRBN結合，IC50 200納米 降解，DC50 / Dmax（CAL51）10納米 / 89% ADMEt剖面 hERG 不抑制 口服生物利用度 是 其他已知CRBN neosubstrates沒有降解 MRt-8102曝光導致持續的PD效應 狗猴10毫克/千克 單劑量 MRt-8102曝光延長PD效果
人類和獼猴全血中IL-1β降低 MRt-8102導致人類和獼猴細胞體外NLRP3小體的強效抑制 LPS +尼哥畢林減少人類全血中ASC斑形成 未刺激的LPS+Nig LPS+Nig MRt-8102（0.1μM） 篩選策略：單個細胞_CD45+_CD660億._CD14+ 激活禁用 激活激活後NLRP3複合體ASC斑 人類 猴
MRt-8102在體內數天內誘導NEK7降解 體內NEK7降解導致體外刺激試驗中NLRP3小體的抑制 NEK7降解後體外炎症小體激活的抑制單劑和多劑非人靈長類動物研究後的體外炎症小體激活抑制 未報告任何臨床觀察 結合LPS +尼哥畢林體外刺激後血漿中的IL-1β 與同一研究的Caspase-1活性的類似結果 隨後使用1mg/kg MRt-8102進行跟進研究，4小時後的靜脈注射顯示相似結果
MRt-8102顯示顯著的血腦屏障穿透性 MRt-8102每日30毫克/千克的劑量持續7天 JESS Simple Western在第8天分析（最後一次劑量後24小時） 各個腦區域24小時治療PBMCs Brain中顯著NEK7降解 單劑量MRt-8102口服過血腦屏障實驗 n=2 猴子（一隻雄性和一隻雌性） 單劑量口服
NLRP3/NEK7參與廣泛範圍的炎症性疾病 開創性手段解決難治性醫學問題 心包炎 心肌梗死 心肌炎 心力衰竭 痛風性關節炎 骨關節炎 免疫心臟病學 帕金森病 阿爾茨海默病 神經免疫學 肥胖 風溼病 代謝病
CDK2項目
CDK2是癌症細胞週期進展的關鍵驅動器 CDK2：一個關鍵的細胞週期調節器 患者診斷的發病率，主要市場（美國、歐盟和日本）：決策資源集團（DRG） 治療假設：CDK2是具有細胞週期依賴性激酶通路改變的癌症的關鍵驅動器 MGDs將對其他CDKs和一般激酶具有更大的選擇性，並且與抑制劑相比具有更持續的通路抑制 臨床機會：ER陽性乳腺癌在接受CDK4/6抑制劑治療前後（約47.4萬患者） 卵巢癌（約6.4萬患者），子宮內膜癌（約12.4萬患者）和其他具有CCNE1擴增的腫瘤
MRt-9643是一種強效、高選擇性的CDK2 MGD，具有良好的藥物樣品特性 MGD活性配置 CRBN結合（HTRF，IC50）0.3 µm CDK2三元複合物（HTRF，EC50）6 nm CDK2降解（HEk，DC50 / Dmax）56 nm / 64% 選擇性（MCF7中的TMt蛋白質組學）大CDK2選擇性窗口 物理化學性質 LogD 3.2 分子量 511.45 動力溶解度 79 µm ADMEt配置 口服生物利用度（所有物種）nd 代謝物譜（體外）沒有獨特的人類代謝物和0.52%的GSH加合物（mics） CYP DDI（5種同工酶）IC50 15 - > 50 μm 安全藥理學 Mini-Ames陰性 hERG抑制（貼片鉗）4.4 μm 對照篩查（含98目標面板）未完成 CDK2三元複合物（冷凍電鏡）CDK2-MGD-CRBN-DDB1冷凍電鏡結構（未顯示DDB1）新型降解類CDK2 CRBN
MRt-9643是一種強效和高選擇性CDK2定向的MGD體外數據 CRBN結合，IC50 289 nm 三元複合物，EC50 6 nm 降解，DC50 / Dmax（HEk 293）56 nm / 64 % MRt-9643誘導高度選擇性的CDK2降解，並具有有利的ADME/DMPk配置 MRt-9643是一種有效的CDK2定向MGD ADMEt配置 CYP DDIs IC50 15 - > 50 µm hERG抑制貼片鉗EC50 4.4 µm 口服生物利用度所有物種nd p值（-log10）蛋白摺疊變化（log2）沒有其他已知腦結蛋白新底物的降解TMt蛋白組學（24小時/1 μM），MCF7細胞CDKs CDK2
MRt-9643抑制依賴於CDK2的癌細胞增殖CDK2降解將CDK2依賴的細胞停滯在G1期細胞週期分析（DAPI和EdU）MDA-Mb-157（24小時）CDK2降解抑制增殖Wb降解（24小時）MDA-Mb-157 CyQuant增殖分析（7天）MDA-Mb-157 CDK2降解導致E2F通路蛋白質減少TMt蛋白質組學（24小時/1μM）MDA-Mb-157蛋白質摺疊變化（log2）CDK2 E2F靶基因
MRt-9643與臨床CDK2抑制劑相比顯示出卓越選擇性處於臨床階段的CDK2抑制劑在生物化學基因組學分析中表現出靶外活性CDK2抑制劑而非CDK2 MGD在CDK2獨立RB1 KO細胞系中顯示活性7天CyQuant分析；MDA-Mb-157細胞系Carna移動位移分析；1μm CDK2i或CDK2 MGD，涵蓋323個人類激酶
MRt-9643與CDK4/6抑制劑聯合誘導體內強TGI MRt-9643與CDK4/6抑制劑和富維司汀聯合顯著抑制腫瘤生長MRt-9643作爲單藥和與CDK4/6抑制劑聯合在ER+乳腺癌中展現活性在MCF7 CDX模型中進行療效評估（MRt-9643劑量爲30 mpk BID）
CCNE1計劃
CCNE1（Cyclin E1）是固體腫瘤中被破壞的Cyclin E1的靶點治療假設：CCNE1（Cyclin E1）是一個被廣泛認可的人類致癌基因，推動多種癌症特徵，且被認爲無法靶向選擇性降解細胞週期蛋白E1可以定位到具有破壞性細胞週期蛋白E1（擴增或過表達）的腫瘤臨床機會：用於Cyclin E1擴增癌症的一類Cyclin E1降解劑卵巢（約19%），子宮內膜（約10%）和胃（約10%）癌乳腺癌等Cyclin E推動多種癌症特徵細胞死亡和分化細胞週期進程/增殖S G2到M G1耐藥性MCMs CDT1 Cyclin E CDK2 Cyclin E G0 – S進程MCM5 Cyclin E中心體複製Cyclin E
CCNE1通過一種新穎的結合方式結合CRBN MGD在CCNE1表面誘導出一個隱匿口袋CCNE1定向MGD在靶點界面上接觸一個隱匿口袋MRt-1932 CCNE1 CRBN Apo狀態MGD接觸+CRBN：MGD被輪廓的口袋淺腔口袋傾向性低高63
CCNE1降解導致下游-腦機通路抑制MRt-50969誘導強力G1/S細胞週期停滯MRt-50969是一種強效和高度選擇性的CCNE1指向的MGD西方印跡，OVISE，24小時TMt蛋白質組學，MDA-Mb-157 Rb K/O 1μm，24小時P值（-log10）蛋白摺疊變化（log2）CCNE1 MRt-50969對CCNE1具有高度選擇性FACS，EdU 孵育，48小時體外數據CRBN結合，IC50 0.15 mm 三聚體複合物，EC50 3 nm 降解，DC50/Dmax 3 nm / 94％ 64
CCNE1 MGD敏感性與CCNE1基因依賴性，拷貝數和表達高度相關 5天CyQuant分析，50種癌細胞系列; 來自DepMap/Broad Institute基因依賴性拷貝數mRNA表達的基因組數據
GI50 = 生長抑制50％，藥物在體外抑制癌細胞生長所需的濃度達到50％ MRt-50969在CCNE1依賴性細胞株中表現出優越的差異活性，與臨床階段CDK2抑制劑相比 OVCAR3 vs A2780 MDA-157 vs T47D 5天CyQuant分析，條形圖表示中位GI50
MRt-50969抑制CCNE1放大的乳腺癌模型中的腫瘤生長 MRt-50969在活體中抑制CCNE1放大的乳腺癌模型中的腫瘤生長 MRt-50969在活體中降解CCNE1 HCC1569 CDX，28天療效研究第28/8小時和24小時PD，西方印跡，HCC1569 CDX
MKN1 CDX模型21天療效研究MRt-50969在活體中抑制CCNE1放大的胃癌模型的腫瘤生長第21/8小時和24小時PD，西方印跡，MKN1 CDX MRt-50969在活體中抑制CCNE1放大的胃癌模型中的腫瘤生長MRt-50969在活體中降解CCNE1
QuEEN™ Discovery Engine
突破分子膠束降解劑的過去侷限性傳統思維Monte Rosa Therapeutics方法 『目標空間有限』 QuEENTm已大幅擴展了可降解的靶標範圍，涵蓋了廣泛的不可藥物化蛋白質類別 『MGDs是偶然發現的』 QuEENTm實現了對MGDs的靶向和系統性發現 『MGDs不具有選擇性』 即使在同一蛋白質類別、家族和同種同工酶內也可以實現高度選擇性，減輕非靶標安全性問題 『藥物化學規則不適用於MGDs』 由人工智能驅動和基於結構的設計實現對MGDs的合理藥物化優化
合理設計的MGD創建多樣化的E3連接酶新表面，實現招募新目標我們的幾何深度學習算法使用表面預測目標。我們基於表面的算法設計MGD以招募目標。我們的平台生成可操作的大規模數據以進行測試和訓練（「數據壕溝」）我們的關鍵見解：表面對於MGD發現至關重要表面，而不是結構，介導蛋白相互作用和靶向蛋白降解E3連接酶新底物足跡MGD足跡E3連接酶新表面
AF，Rosetta，PDb GlueShot：爲新目標創新設計MGD E3連接酶結構蛋白結構AF，Rosetta，PDb表面指紋fAIceit™虛擬庫FLASH™和GlueAID™MGD +連接酶的表面COSMOS™指紋匹配Headlong™和fAIceit™諾貝爾獎MGD誘導具有類似藥物屬性的PPIs新底物足跡MGD +連接酶足跡幾何和化學表面特徵化
QuEEN™獨特能力AI/ML使用專有AI算法進行體外發現接近篩選專業的生化，細胞和蛋白組學測定以評估高通量中的接近性和降解基於結構的設計用於快速優化MGD化學的蛋白結構專有數據庫蛋白組學整合的蛋白組學引擎和數據庫，以識別新目標並探索細胞複合物形成和蛋白降解MGD庫新開發5萬種化合物庫，用於新降解子和目標空間的探索突破，實現快速發現有效，選擇性和口服MGD
通過表面模仿引導的目標ID體外篩選在三元複合物中活性篩選專有人工智能/機器學習引擎實現重編程連接酶，新底物和選擇性MGD的發現專有人工智能/機器學習引擎酶匹配蛋白相互作用傾向和表面互補MGD發現生成具有類似藥物屬性的MGD
QuEENTM：工作原理目標和連接酶ID基於表面的發現過程可操作的大規模數據蛋白質組學虛擬屏幕結構生物學高通量屏幕預測設計測試和訓練AI驅動化學表面感知MGD生成和優化
QuEEN™工具箱用於快速發現口服醫學器械設計預測目標和連接酶ID fAIceit™超快指紋搜索表面匹配E3連接酶重編程fAIceit模擬目標ID結構生物學X射線和冰凍電鏡Headlong™虛擬屏幕蛋白質組學質譜Ht庫篩選設計AI動力化學測試和訓練可行數據量化Rhapsody™三元複合體FLASH™虛擬庫GlueAID™ ADMEt和合成HitMan™多樣化庫
基於硅實驗算法使用專注於醫學器械設計的數據，識別目標和設計醫學器械FLASH™虛擬庫蛋白質組學質譜Ht庫篩選百萬蛋白質測量fAIceit模擬目標ID結構生物學X射線和冰凍電鏡Headlong™虛擬屏幕37 6.5大於12500萬醫學器械活性測量總結構2500億蛋白質表面匹配370億虛擬醫學器械65100萬化合物篩選實驗室實驗可擴展數據湖，具有專爲無縫數據移動和統一治理而構建的數據服務首選雲和原生雲
團隊
世界一流領導團隊在分子膠體發現、藥物開發和精準醫學方面擁有深厚專業知識Filip Janku 萬博士，博士首席醫務官Markus Warmuth 萬博士首席執行官John Castle 博士首席數據與信息官Sharon Townson 博士首席科學官Phil Nickson 博士、法學博士首席商務與法務官Jennifer Champoux 首席運營官Magnus Walter 哲學博士，高級副總裁、藥物發現Andrew Funderburk 高級副總裁、投資者關係和戰略財務
謝謝你